독세핀

Doxepin
독세핀
Doxepin2DACS.svg
Doxepin-3RZE-2011-ball-and-stick.png
임상 데이터
상호Sinequan, Kitaxon, Adapin, Triadapin, Aponal, 기타[1]
기타 이름NSC-108160[2]
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa682390
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: C
루트
행정부.		구강별 국소주사, 정맥주사, 근육내[3] 주사
약물 클래스삼환식 항우울제(TCA)
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티13 ~ 45 % (평균 29 [4][5]%)
단백질 결합76 %[6]
대사간(CYP2D6, CYP2C19)[7][4]
대사물노르독세핀, 글루쿠로니드 결합체[7]
반감기 제거독세핀 : 8~24시간 (평균 17시간)[6]
노르독세핀: 28~31시간[6][8]
배설물소변: 50%[7][4]까지
대변: 마이너[4]
식별자
  • (E/Z)-3-(디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-N,N-디메틸프로판-1-아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
화학 및 물리 데이터
공식C19H21NO
몰 질량279.383 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CN(C)CC/C=C1C2=C(C=CC=C2)OCC3=C/1C=CC=C3
  • InChI=1S/C19H21NO/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3 checkY
  • 키: ODQWQRRAPPTVAG-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

독세핀은 심각한 우울증, 불안장애, 만성 두드러기, [9][10]수면장애 등을 치료하기 위해 사용되는 약이다.두드러기들은 항히스타민제에 [9]대한 덜 선호되는 대안이다.그것은 수면장애에 [11]대해 경미하거나 중간 정도의 이점이 있다.아토피성 피부염이나 만성 [12]지의류에 의한 가려움증의 크림으로 사용되고 있습니다.

일반적인 부작용으로는 졸음, 입마름, 변비, 메스꺼움, 흐릿한 [9]시야 등이 있다.심각한 부작용으로는 25세 미만의 사람들의 자살 위험 증가, 조증, 소변 유지 [9]등이 포함될 수 있다.복용량이 급격히 [9]감소하면 금단증후군이 발생할 수 있다.임신 중이나 모유 수유 중 [13][14]사용은 일반적으로 권장되지 않습니다.독세핀은 삼환식 항우울제이다.[9]비록 우울증을 치료하는 방법이 활발한 연구 분야로 남아있지만, 히스타민, 아세틸콜린, [9]세로토닌을 차단하는 것과 함께 노르에피네프린의 수치를 증가시키는 것을 포함할 수 있다.

독세핀은 [9]1969년 미국에서 의료용으로 승인되었다.제네릭 [13]의약품으로 구입할 수 있습니다.2017년에는 미국에서 240번째로 많이 처방된 의약품으로 200만 건 이상의 [15][16]처방을 받았다.

의료 용도

독세핀은 주요 우울증, 불안장애, 만성 두드러기를 치료하고 잠든 후에도 수면장애(불면증의 [9][6][10]일종)를 단기적으로 돕는 알약으로 사용된다.크림으로는 아토피성 피부염이나 만성 [12]이끼로 인한 가려움증 단기 치료에 사용됩니다.

불면증

독세핀은 [10]불면증 치료에 사용된다.2016년, 미국 의과대학은 불면증을 먼저 치료하고, 그 다음 인지 행동 치료와 행동 변화, 그리고 약물로 치료하라고 조언했다. 독세핀은 약한 [17][18]증거에 근거해 수면 유지에 단기적인 도움을 주기 위해 추천된 것들 중 하나였다.약물에 의한 치료에 초점을 맞춘 2017년 미국수면학회 권고사항도 [17]비슷했다.2015년 불면증 치료법에 대한 의료연구품질심의에서도 유사한 [19]결과가 나왔다.

2022년에 발표된 불면증 치료 약물에 대한 주요 체계적 검토와 네트워크 메타 분석 결과 독세핀은 4주 동안 0.30(95% -0.05 - 0.64)[20]의 불면증 치료 위약에 대해 효과 크기(표준 평균 차이(SMD))를 보였다.증거의 확실성은 매우 낮은 것으로 평가되었고, 장기 치료(3개월)[20]에 사용할 수 있는 데이터는 없었다.비교를 위해 평가된 다른 진정제 항히스타민인 트리미프라민과 독실아민은 각각 [20]0.55주(95% CI -0.11~1.21)와 0.47(95% CI 0.06~0.89)에서 효과 크기(SMD)를 보였다.벤조디아제핀과 Z-의약품은 일반적으로 독세핀보다 효과 크기(예: SMD 0.45~0.83)가 컸으며, 수보렉산트와 같은 오렉신 수용체 길항제 효과 크기는 더 유사했다(예: SMD 0.23~[20]0.44).

수면에 사용되는 독세핀의 용량은 보통 3~6mg이지만, 최대 25~50mg의 고용량도 사용될 수 있다.[21][22]

기타 용도

2010년 리뷰에서는 국소 독세핀이 [23]가려움증 치료에 유용한 것으로 나타났다.

2010년 만성 두드러기 치료법 리뷰에서는 독세핀이 더 나은 약물로 대체되었지만 2차 [24]치료법으로는 여전히 유용했다.

금지 사항

알려진 금지사항은 다음과 같습니다.[25]

임신 및 수유

비록 이용 가능한 증거가 태아의 [6]발육에 부정적인 영향을 미칠 가능성은 낮지만, 임신과 수유 중인 여성들에게 사용을 금지할 것을 권고한다.그러나 인간의 연구에서 증거가 부족하다는 것은 태아가 현재 위험을 [6]배제하는 것이 불가능하고 태반을 가로지르는 것으로 알려져 있다는 것을 의미한다.독세핀은 모유에서[3] 분비되며 산모의 독세핀 사용과 관련된 신생아 호흡저하 사례가 [27]보고되었다.

부작용

다음 항목도 참조하십시오.독세핀 부작용 목록

독세핀의 부작용 프로파일은 훨씬 더 적은 용량(viz, 3mg 및 6mg)으로 사용이 허가된 일부 국가에서는 아래 목록과 다를 수 있다.

성인 및 노인의 장기 임상시험(28-85일)에서 저선량 독세핀이 불면증에 미치는 부작용은 다음과 같다.[10]

저선량 독세핀 불면증 부작용[10]
부작용 플라시보
(N=278)		 독세핀 3mg
(N=표준)		 독세핀 6mg
(N=표준)
졸음/수면 4% 6% 9%
상기도 감염 또는 비인후염 2% 4% 2%
위장염 0% 2% 0%
메스꺼움 1% 2% 2%
고혈압 0% 3% 1% 미만
참고: 독세핀 치료 그룹에서 2% 이상의 비율로 발생한 반응과 플라시보보다 높은 비율로 발생한 반응을 포함한다.

과다 복용

주요 기사:삼환식 항우울제 과다 복용

다른 TCA와 마찬가지로 독세핀은 과다 [29]복용 시 매우 독성이 강합니다.가벼운 증상으로는 졸음, 어지러움, 시야 흐림, 구강건조 등이 있다.더 심각한 부작용으로는 호흡기 우울증, 저혈압, 혼수상태, 경련, 심장 부정맥, 빈맥 등이 있다.비뇨기 유지, 위장 운동성 감소, 고열증, 고혈압, 동공 확장, 그리고 고활성 반사 작용은 독세핀 [6]과다 복용의 다른 가능한 증상들이다.과다복용 관리는 대부분 보조적이고 증상이 나타나며 [6]독세핀의 흡수를 줄이기 위해 위세척을 할 수 있다.호흡 흡인 예방을 위한 지원 조치도 [6]권장됩니다.항부정맥제는 독세핀 [6]과다복용으로 인한 심장 부정맥을 치료하기 위한 적절한 조치일 수 있다.피소스티그민의 느린 정맥 투여는 항콜린 작용 [6]효과와 같은 과다 복용으로 인한 독성 효과의 일부를 되돌릴 수 있다.혈액투석은 [6]독세핀과 단백질 결합이 높기 때문에 권장되지 않습니다.심전도 [6]이상 가능성이 있으므로 독세핀 과다복용 후 며칠간 심전도 모니터링이 권장됩니다.

상호 작용

독세핀은 고혈압 위기 또는 세로토닌 증후군이 [25]발생할 수 있으므로 페넬진과 같은 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)를 사용한 후 14일 이내에 사용해서는 안 된다.플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 둘록세틴, 부프로피온 및 퀴니딘과 같은 강력한 CYP2D6 억제제를 복용하는 경우 CYP2D6 촉매활성이 [25][30]완전하지 않을 경우 축적될 가능성이 있기 때문에 사용을 권장한다.카르바마제핀, 페니트인 및 바르비투르산염과 같은 간 효소 유도제는 독세핀과 같은 TCA를 받는 환자에게서 이러한 [25]개인에게 문제가 있는 빠른 독세핀의 대사 가능성이 있기 때문에 금지하도록 권고된다.교감 자극제는 독세핀과 [25]같은 TCA에 의해 그 효과가 강화될 수 있다.독세핀은 또한 벤츠트로핀, 아트로핀 및 히오신(스코폴라민)[25]과 같은 항콜린제의 부작용을 증강시킬 수 있다.톨라자미드는 독세핀과 함께 사용될 때 II형 당뇨병 [25]환자의 심각한 저혈당혈증 증상과 관련이 있다.시메티딘은 독세핀의 [25]흡수에 영향을 미칠 수 있다.알코올은 독세핀의 [25]일부 CNS 억제 효과를 강화시킬 수 있습니다.강압제는 독세핀에 [25]의해 효과가 완화될 수 있다.벤조디아제핀과 같은 CNS 억제제를 함께 사용하면 첨가성 CNS [6]저하의 원인이 될 수 있습니다.갑상선 호르몬과의 동시 치료 또한 [6]부작용의 가능성을 증가시킬 수 있다.

약리학

독세핀은 삼환식 항우울제이다.[9]이는 세로토닌-노레피네프린 재흡수 억제제(SNRI, 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수 억제제)로 작용하며, 추가적인 항아드레날린, 항히스타민, 항혈청 및 항콜린 활성으로 [31][32]작용한다.

약역학

다음 항목도 참조하십시오.항우울제 및 삼환식 항우울제의 약리학 § 결합 프로파일
독세핀[32]
위치 Ki(nM) 종. 참조
SERT 68–95
210()IC50		 인간 [33][31]
[7]
NET 30–58
13 (IC50 )		 인간 [33][31]
[7]
DAT 10,000 이상
4,600 (IC50 )		 인간 [33]
[7]
5-HT1A 276 인간 [34]
5-HT2A 11–27 인간 [31][34]
5-HT2B ND ND ND
5-HT2C 200
8.8		 인간
쥐.		 [31]
[35]
5-HT3 ND 인간 [36]
5-HT6 136 쥐. [37]
5-HT7 ND ND ND
α1 24 인간 [31]
α1B 12 인간 [31]
α2A 1,100–1,270 인간 [31][34]
α2B 28 인간 [31]
α2C 96 인간 [31]
D2. 360 인간 [34]
H1 0.09–1.23 인간 [38][34][31]
H2 174 인간 [38]
H3 39,800 인간 [38][31]
H4 15,100 인간 [38][39]
mACh 23–80 인간 [34][40]
M1 18–38 인간 [31][41]
M2 160–230 인간 [31][41]
M3 25–52 인간 [31][41]
M4 20–82 인간 [31][41]
M5 5.6–75 인간 [31][41]
hERG 6,500()IC50 인간 [42]
특별히 지정하지 않는 한 값은 K입니다i.값이 작을수록 약물이 사이트에 강하게 결합됩니다.

독세핀은 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수 억제제 또는 세로토닌-노레피네프린 재흡수 억제제(SNRI)이며, 추가적인 항아드레날린, 항히스타민, 항혈청 및 항콜린 활성이다.[31][32]히스타민1 H 및 H2 수용체, 세로토닌 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체, α-아드레날린1 수용체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체(M-M5)[32]의1 길항제이며, 다른 삼환식 항우울제와 마찬가지로 독세핀은 SSRI 약물의 효과적인 대안으로 처방되는 경우가 많다.독세핀은 또한 전압 개폐 나트륨 채널의 잠재적 차단제이며, 이 작용은 과다 복용[43] 시 치사성과 진통제로서의 효과(신경통 [44]치료 및 국소 마취제 [45]포함)에 모두 관여하는 것으로 생각된다.독세핀의 수용체 길항작용에 대한 효능은 다음과 같다.[45][46]

모노아민 재흡입 억제 값에 기초하여 독세핀은 노르에피네프린 재흡입 저지에 비교적 선택적이며 세로토닌 수송체에 대한 영향은 훨씬 약하다.특정2A 세로토닌 결합 부위 중 하나에서 일어나는 유의한 효과가 있지만, 5-HT 세로토닌 수용체 아형이다.도파민 [33][31]재흡입에는 무시해도 될 정도의 영향이 있다.

독세핀의 주요 대사물인 노르독세핀(desmethyldoxepin)은 [7]약리학적으로 유사하게 활성화되지만 독세핀에 비해 노르에피네프린 재흡수 [47][48]억제제로서 훨씬 선택적이다.일반적으로 노르독세핀과 같은 3차 아민 TCA의 탈메틸화 변종은 노르에피네프린 재흡입의 훨씬 더 강력한 억제제이며, 세로토닌 재흡입의 덜 강력한 억제제이며, 항아드레날린, 항히스타민 및 항콜린제 [47][48][49]활성에서 덜 강력합니다.

독세핀의 항우울제 투여량은 25~[50][51]300mg/일로 정의되지만, 일반적으로 하루에 75mg 이상이다.피부과적 사용 및 불면증에 대한 진정제/최고혈압제를 포함한 항히스타민제는 3-25mg으로 간주되지만,[53] [52][51]25-50mg 사이의 높은 용량과 경우에 따라서는 최대 150mg까지 불면증 치료에 사용되기도 한다.25mg 미만의 저용량에서 독세핀은 순수한 항히스타민제이며 진정 효과가 [50]더 크다.75mg 이상의 항우울제 용량에서 독세핀은 항아드레날린제, 항혈청제 및 항콜린제 효과와 함께 더 자극적이며 이러한 활동은 부작용에 [52][50][51]기여한다.

독세핀은 (E) 및 (Z) 입체 이성질체의 혼합물로 약 85:[4]15의 비율을 가진다.독세핀이 개발되었을 때, 합성 후 혼합물을 분리하거나 균형을 맞추려는 노력이 전혀 이루어지지 않아 비대칭 [4]비율이 발생하였으며, (Z)-독세핀은 (E)-[4]독세핀보다 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡입 억제제로서 더 활성화되었다.세로토닌보다 노르에피네프린의 재흡수를 억제하기 위한 독세핀의 선택성은 혼합물에 ([4]E)-독세핀이 85% 존재하기 때문에 발생할 수 있다.아미트리프틸린 및 이미프라민과 같은 다른 대부분의 3차 아민 TCA는 E-Z 이성질체 또는 그러한 혼합물 비대칭을 나타내지 않으며 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡입의 [4][33]비교적 균형 잡힌 억제제이다.

최면술사로서


H에서의1 TCA 및 TecA
및 mACH[54][40] 수용체
약물 H1 mACh 비율
아미트리푸틸린 1.1 18 1:16
아목사핀 25 1,000 1:40
클로미프라민 31 37 1:1.2
데시프라민 110 196 1:1.8
도술레핀[52] 4.0 38 1:9.5
독세핀 0.24 83 1:346
이미프라민 11 91 1:8.3
로페프라민[34] 360 67 1:0.2
마프로틸린 2.0 560 1:280
민세린 0.40 820 1:2050
미르타자핀 0.14 670 1:4786
노트리프타일라인 10 149 1:15
프로트리프틸라인 25 25 1:1
트리미프라민 0.27 58 1:215
값은 K(nM)입니다i.

독세핀은 매우 강력한 항히스타민제이며,[46][50][55][7] 이것이 가장 강력한 활성이다.실제로 독세핀은 가장 강력한1 H 수용체 길항제 중 하나 또는 가장 강력한 H 수용체 길항제 중 하나로 알려져 있으며, 한 연구에서는 시험관i 내 K가 0.17nM으로 [34]밝혀졌다.그 TCAs(비록 4륜의 항우울제(TeCA)mirtazapine의 가장 완변하고 선택적 강력한 H1receptor 길항근이다 약간 더 강력한),[52][56][57]과 다른 sedating 항히스타민제 예를 들면 보이고 있는 염산염의 형태로(기성용=16nM)과 doxylamine(기성용=42nM)를 보여 주지 못하고 크게 낮은 유사성 이 수용체에 compari.son.[7]H 수용체에1 대한 독세핀의 친화력은 다른 [7]부위에 대한 친화력보다 훨씬 높으며, 항우울제 [58][55]효과를 위해서는 10~100배 높은 용량이 필요하다.따라서 독세핀은 매우 문란한 결합 [55]프로파일 때문에 종종 "더러운 약물"로 묘사되지만, 매우 낮은 용량(10mg 미만, 일반적으로 3~6mg)[50][7][51]에서 H 수용체의1 고도로 선택적 길항제 역할을 한다.이러한 용량에서는 다른 대부분의 진정제 항히스타민 수용체 및 세로토닌 수용체와 달리 특히 구강건조증이나 인지/기억장애와 같은 임상적으로 관련된 항콜린제 효과가 없으며 마찬가지로 아드레날린제 수용체 [50][7][51]및 세로토닌제 수용체에도 영향을 미치지 않는다.

독세핀의 H수용체 길항작용은1 최면효과와 저용량 [7][55]불면증 치료에 효과적이다.이러한 선량에서 독세핀과 그 안전성의 부작용 발생률은 임상시험의 플라시보와 유사했다. 가장 빈번한 부작용은 두통과 졸음/진정이었으며, 둘 다 발병률이 [50][7]5% 미만이었다.주간 진정, 식욕 증가, 체중 증가 등 때때로 항히스타민제와 관련된 다른 부작용들은 모두 [55]관찰되지 않았다.치료 불면증에 대한 H 수용체 길항제 및 TCAs의 임상1 증거는 혼합 효과를 나타내며, 작은 표본 크기 및 낮은 일반화성 [51][59]등의 약점으로 인해 그 품질에 한계가 있다.그러나 독세핀은 독특하고 주목할 만한 예외로 불면증 치료에 대해 잘 연구되어 왔으며 뛰어난 내성과 [51][59]안전성과 함께 일관된 이점을 보여준다.디펜히드라민 및 독실아민을 제외하고 독세핀은 미국에서 [59][60]불면증 치료에 대해 특별히 승인된 유일한1 H 수용체 길항제이다.

불면증 치료에서 매우 낮은 용량인 독세핀의 효과 크기는 작은 것부터 중간 [51]크기까지 다양하다.여기에는 수면 유지, 수면 지속 시간 및 수면 [51]효율의 주관적이고 객관적인 측정이 포함됩니다.반대로, 초저용량 독세핀은 수면 시작에 상대적으로 약한 영향을 보이며 이 [51]측정의 위약과 유의하게 분리되지 않는다.이는 수면 시작 [51]잠복기를 개선하는 데 추가로 효과적인 벤조디아제핀과 비벤조디아제핀(Z-drug) 최면제와 대조적이다.그러나, 이는 또한 수면 [51]시작까지의 잠복기를 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀진 높은 용량(하루 50~300mg)과 대조적이다.임상 연구에서 1 - 6mg 사이의 독세핀 선량에 대해 수면 측정에 대한 양의 선량-반응 관계가 관찰된 반면, 부작용의 발생률은 젊은이와 [51]노인 모두에서 이 선량 범위에서 일정하게 유지되었다.그러나 치료 [51]기간이 길어질수록 부작용 발생률이 증가하는 것으로 나타났다.독세핀을 1일 1mg까지 투여하면 평가된 수면 측정의 대부분이 크게 개선되는 것으로 확인되었지만, 3 및 6mg/일 용량과는 달리 수면 [51]중 기상 시간을 개선할 수 없었다.이는 높은 선량에 따라 더 큰 효과 크기와 함께 불면증에 대한 독세핀 3mg과 6mg 선량의 승인을 위한 근거가 될 수 있으며, 1mg [51]선량이 아니었다.

매우 낮은 용량에서 독세핀은 중단이나 금단 효과를 보이지 않으며 불면증을 [7]회복시키지 못한다.최대 12주의 [59]임상 연구에서 명백한 내성이 없는 지속적 효과가 입증되었다.이는 디펜히드라민, 독실아민과 같은 처방전 없이 살 수 있는 항히스타민제 및 기타 모든 1세대 항히스타민제와는 대조적인 것으로 보이며, 이는 (3일 또는 4일째의 연속 투여에 의한) 내성과 의존성의 급속한 발달과 [59]최면 효과의 상실과 관련이 있다.이러한 이유로 독세핀과 달리, 그것들은 불면증의 만성 관리에 권장되지 않으며 단기간 [59]치료에만 권장된다.이 점에서 독세핀과 1세대 항히스타민제가 다른 이유는 완전히 명확하지 않지만, 후자의 H 수용체에1 대한 선택성의 결여와 관련이 있거나 최적의 용량 사용과 [55]관련이 있을 수 있다고 제안되었다.초저용량 독세핀과는 달리, 대부분의 1세대 항히스타민제는 또한 구강 건조, 변비, 소변 유지, [59]혼란과 같은 관련 부작용과 함께 두드러진 항콜린제 활성을 가지고 있다.이것은 특히 노인에게 해당되며,[59] 항콜린제 효과가 동반되는 항히스타민제는 65세 이상의 성인에게는 권장되지 않습니다.항콜린제 활성은 특히 H 수용체 [31]차단의1 수면 촉진 효과를 방해할 수 있다.

H1, 5-HT2A, 5-HT2C 및 α-아드레날린1 수용체의 길항작용은 수면촉진 효과가 있으며 독세핀 [61][62][63]수용체를 포함한 TCA의 진정작용을 담당하는 것으로 생각된다.독세핀은 25mg 미만의 용량에서 H 수용체에1 선택적이지만 세로토닌 및 아드레날린 수용체의 차단은 더 높은 [61]용량에서 독세핀의 최면 효과에 관여할 수 있다.그러나 매우 낮은 독세핀 용량과 달리,[51] 반동 불면증과 주간 진정제는 적당한 용량(1일 25-50mg)의 약물인 플라시보보다 훨씬 더 자주 발생한다.또한, 한 연구에서는 그러한 독세핀 용량으로 처음에는 수면 측정이 개선되었지만, 만성 치료(4주까지)[51]로 대부분의 편익이 손실되었다는 것을 발견했다.그러나 제한된 데이터로 인해, 독세핀의 중간 복용량의 잠재적 내성 및 금단 효과에 대한 더 많은 연구가 필요하다.[51]이러한 양의 독세핀에서 항콜린 작용인 구강건조증이 흔했고(71%), 두통(25%), 식욕증가(21%), 어지럼증(21%)과 같은 다른 부작용도 자주 관찰되었지만, 이러한 부작용은 [51]해당 연구에서 플라시보(placebo)보다 현저하게 자주 관찰되지는 않았다.어떤 경우든, 함께 섭취하면, 매우 낮은 용량보다 높은 용량의 독세핀은 만성 치료로 [55]인한 최면 효과의 명백한 손실뿐만 아니라 부작용의 증가율과 관련이 있다.

독세핀은 3주 동안 매일 25mg의 용량으로 만성 불면증이 있는 성인의 경우 코티솔 수치를 16% 감소시키고 건강한 [7]지원자의 경우 멜라토닌 생성을 26% 증가시키는 것으로 밝혀졌다.만성 불면증으로 추정되는 야간에 멜라토닌 결핍 형태의 신경내분비 조절 장애를 가진 개인에서 초저선량 독세핀은 치료 후 [45]멜라토닌 수치를 거의 정상 수치로 회복시키는 것으로 밝혀졌다.이러한 연구결과는 시상하부-하수체-부신축과 일주기 수면-기상주기의 정상화가 수면과 [7][45]불면증에 대한 독세핀의 유익한 영향에 관여할 수 있음을 시사한다.

CYP2D6억제

독세핀은 [64]우울증으로 하루에 75~250mg으로 치료되는 인간 환자를 대상으로 한 연구에서 생체 내 CYP2D6의 억제제로 확인되었다.독세핀은 스파르테인 및 그 대사물에 대한 대사 비율을 유의하게 변화시켰지만, 환자를 다른 대사제 표현형(예: 광범위에서 중간 또는 불량)[64]으로 전환하지 않았다.그럼에도 불구하고 독세핀에 의한 CYP2D6 억제는 임상적으로 [64]중요할 수 있다.

약동학

독세핀의 약동학(25mg)[6][25]
파라미터 독세핀 노르독세핀
Tmax (시간) 평균: 2.9
범위: 2 ~4		 평균:
범위: 2 ~ 10
Cmax (ng/mL) 평균:
범위: 8.8 ~45.8		 평균: 9.7
범위: 4.8~14.5
VD (L/kg) 20 ND
Protein binding 76% ND
t1/2 (시간) 평균: 17
범위: 8 ~24		 평균: 31
범위:
대사
효소		 메이저: CYP2D6, CYP2C19
마이너: CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4
대사
경로		 N-탈메틸화, N-산화, 히드록실화, 글루쿠론화

흡수.

독세핀은 위장관에서 잘 흡수되지만, 55~87%는 [7]간에서 1차 통과 대사를 거치고, 평균 경구 생체 이용률은 약 29%[5]이다.Doxepin의 최고 혈장 농도는 6mg의 매우 낮은 용량에 이어 식품이 없는 경우 3시간 동안 0.854ng/mL(3.06nmol/L), [7]식품이 있는 경우 6시간 동안 0.951ng/mL(3.40nmol/L)이다.항우울제를 투여한 독세핀의 혈장 농도는 50~250ng/mL(180~900nmol/L)[65]로 훨씬 높다.식품과 [7]함께 복용하면 만곡부 이하 수치가 크게 증가한다.

분배

독세핀은 체내에 널리 분포되어 있으며 혈장 단백질, 특히 알부민과 α-산1 [7][66]당단백질에 약 80% 결합되어 있다.

대사

독세핀은 산화 및 N-탈메틸화를 [7]통해 간에서 광범위하게 대사된다.그것의 신진대사는 매우 입체선택적이다.[67]시험관내 연구에 따르면 독세핀의 대사에 관여하는 주요 효소는 시토크롬 P450 효소 CYP2D6 및 CYP2C19이며, CYP1A2, CYP2C9 및 CYP3A4도 비교적 적은 [7][67]범위에 관여한다.독세핀의 주요 활성대사물인 노르독세핀은 주로 CYP2C19(50% 이상 기여)에 의해 형성되며, CYP1A2와 CYP2C9는 덜 관여하고 CYP2D6과 CYP3A4는 [68]관여하지 않는다.독세핀과 노르독세핀은 모두 주로 CYP2D6에 [69]의해 히드록실화되며, 독세핀과 노르독세핀 모두 글루쿠로니드 결합체로 [45][7]변환된다.독세핀의 제거 반감기는 약 15-18시간인 반면 노르독세핀의 제거 반감기는 약 28-31시간이다.[7][8]백인 개인의 최대 10%가 독세핀의 신진대사가 현저히 감소하여 [46][45]정상보다 약물의 혈장 농도가 최대 8배까지 증가할 수 있다.

노르독세핀은 독세핀과 [4]마찬가지로 (E) 및 (Z) 입체 이성질체의 혼합물이다.의약용 독세핀은 약 85:15 비율의 (E) 및 (Z) 스테레오 이성질체의 혼합물로 공급되며, 독세핀의 혈장 농도는 치료 시 이 비율과 거의 동일하지만, (E) 및 (Z) 스테레오 이성질체의 혈장 농도는 시크롬에 의한 (Cyxpin450) 스테레오 선택성 대사로 인해 노르독세핀의 혈장 수준과 거의 동일하다.1:[4]1로 일치합니다.

소거

독세핀은 주로 소변에서 제거되며, 주로 글루쿠로니드 결합체의 형태로 제거되며, 용량 중 3% 미만이 독세핀 또는 [7]노르독세핀으로 변경되지 않고 배설된다.

약제유전학

독세핀은 주로 CYP2D6, CYP2C9 및 CYP2C19에 의해 대사되기 때문에 이들 효소를 코드하는 유전자 내의 유전자 변이가 독세핀의 대사에 영향을 미쳐 체내 약물의 농도 변화를 초래할 수 있다.독세핀의 농도가 증가하면 항콜린제 및 신경계 부작용을 포함한 부작용의 위험이 증가하고 농도가 감소하면 약의 효과가 감소할 수 있습니다.

개인은 어떤 유전자 변이를 가지고 있는지에 따라 다양한 유형의 시토크롬 P450 대사제로 분류될 수 있다.이러한 대사제 유형에는 불량, 중간, 광범위 및 초산성 대사제가 포함됩니다.대부분의 사람들은 광범위한 신진대사이며 독세핀의 "정상적인" 신진대사를 가지고 있습니다.신진대사가 불충분하고 중간인 경우 광범위한 신진대사에 비해 약물의 신진대사가 감소합니다. 이러한 유형의 신진대사가 있는 환자는 부작용을 경험할 확률이 높아질 수 있습니다.초산성 대사물은 광범위한 대사 물질보다 독세핀을 훨씬 더 빨리 분해한다; 이 대사 물질 유형을 가진 환자들은 약리학적 실패를 경험할 가능성이 더 높다.

한 연구는 CYP2D6, CYP2C9 및 CYP2C19 [67]효소의 유전적 다형성을 가진 건강한 지원자들에게 독세핀의 단일 75mg 경구 투여량을 평가했다.CYP2D6 광범위, 중간 및 불량 대사물에서는 (E)-독세핀의 평균 클리어런스 속도가 각각 406, 247, 127 L/h(광범위와 [67]불량 간의 약 3배 차이)였다.또한, (E)-독세핀의 생물학적 가용성은 불량 CYP2D6 대사제에 비해 광범위하게 약 2배 낮았으며, 이는 (E)-[67]독세핀의 1차 통과 대사에서 CYP2D6의 중요한 역할을 나타냈다.CYP2C9 느린 대사제의 (E)-독세핀 클리어런스도 238 L/[67]hour로 유의미하게 감소하였다.CYP2C19는 (Z)-독세핀의 대사에 관여하였으며, CYP2C19 광범위한 대사물에서는 클리어런스율이 191 L/hour, 불량 대사물에서는 73 L/h(약 2.5배 차이)[67]이었다.노르독세핀의 곡면 미만(0~48시간) 수치는 CYP2D6의 유전자형에 따라 달라졌으며, 중앙값은 1.28, 1.35, 5.28nM•L/hour였다(각각 CYP2D6의 광범위한 대사제, 중간 대사제, [67]저대사제 간 광범위한 차이~4배).종합하면 독세핀 대사는 입체선택성이 높은 것으로 보이며, CYP2D6 유전자형은 (E)-독세핀의 [67]약동학에 큰 영향을 미친다.또한 CYP2D6의 불량대사물 및 강력한 CYP2D6 억제제(CYP2D6의 광범위한 대사물을 불량대사물로 전환할 수 있음)를 복용하는 환자는 약물의 [67]클리어런스가 느리기 때문에 독세핀의 부작용 위험이 높아질 수 있다.

또 다른 연구는 단일 75mg 경구 [69]투여 후 CYP2D6 초급속, 광범위 및 불량 대사제의 독세핀 및 노르독세핀 대사를 평가했다.그들은 다른 [69]그룹들 사이에서 독세핀과 노르독세핀에 대한 총 피폭량에서 최대 10배 이상의 차이를 발견했다.연구진은 평균 용량 100%를 기준으로 독세핀의 투여량을 초급속 대사제의 경우 250%, 광범위한 대사제의 경우 150%, 중간 대사제의 경우 50%, 그리고 저급 [69]대사제의 경우 30%로 조절할 수 있다고 제안했다.

화학

독세핀은 삼환식 화합물, 특히 디벤조세핀으로 화학구조에서 [45]측쇄와 함께 융합된 3개의 고리를 가지고 있다.디벤조옥세핀 고리 시스템을 가진 TCA 중 유일하게 [70]시판되었다.독세핀은 옆사슬 탈메틸화 대사물 노르독세핀이 2차 아민인 제3차 아민 [47][48]TCA이다.다른 3차 아민 TCA는 아미트리프틸린, 이미프라민, 클로미프라민,[71][72] 도슐레핀(도티핀) 및 트리미프라민을 포함한다.독세핀은 (E) 및 (Z) 입체 이성질체(후자는 시독세핀 또는 시스독세핀으로 알려져 있음)의 혼합물로 약 85:[2][73]15의 비율로 상업적으로 사용된다.독세핀의 화학명은 (E/Z)-3-(디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-N,N-디메틸프로판-1-아민이며[45][74], 유리염기형은 분자량이 279.376g/[74]mol인 CHNO의1921 화학식을 가진다.그 약은 상업적으로 거의 염산염으로만 사용되어 왔다; 유리 염기는 [2][75]거의 사용되지 않았다.프리베이스의 CAS 레지스트리 번호는 1668-19-5, 염산염은 1229-29-4입니다.[2][75]

역사

독세핀은 1963년 독일에서 발견됐고 1969년 [45]항우울제로 미국에서 도입됐다.그 후 2010년 [51][75]미국에서 불면증 치료를 위해 매우 낮은 용량으로 승인되었다.

사회와 문화

일반명

독세핀은 영어와 독일어로 된 약의 총칭이고 염산독세핀은 , , ,[2][75][76][1] , 그리고 입니다.스페인어와 이탈리아어로 총칭하고 프랑스어로 독세피나, 프랑스어로 독세핀, 라틴어로 독세피눔이다.[1]

독세핀의 시스 또는 (Z) 입체 이성질체는 시독세핀으로 알려져 있으며, 이것은 시독세핀 염산염이 [2]시독세핀인 반면에 시독세핀 염산염은 시독세핀이다.

브랜드명

Boehringer에서는 Kitaxon과 Aponal이라는 브랜드명으로, [77]화이자에서는 Sinequan으로 소개되었다.

독세핀은 다음과 같은 많은 브랜드 이름으로 전 세계에 판매되고 있습니다.Adnor, Anteni, Antoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Doxin, Doxesom, Doxiderm, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Kerning, Mareen, Nocktaderm, Oxiderm, Qualpin, Proderm, Doxin, Doxin, Doxin, Doxin, Doxin, Doxin, Doxin또한 Doxure라는 [1]브랜드명으로 레보멘톨과 조합한 약으로 판매되고 있습니다.

승인

독세핀의 경구제제는 우울증 및 수면유지 불면증 치료를 위해 승인되었으며, 국소제제는 일부 가려운 피부 [78]상태에 대한 단기 관리를 FDA에서 승인하였다.호주와 영국에서는 [27][79]습진의 주요 우울증과 가려움증 치료에만 허가된 징후가 있다.

조사.

항히스타민제

Cidoxepin은 Elorac, Inc.에서 만성 두드러기( 두드러기)[80] 치료를 위해 개발 중입니다.2017년 현재 이 적응증에 [80]대한 임상시험은 2단계에 있다.알레르기성 비염, 아토피, 접촉성 피부염 등의 치료법도 연구 중이었으나 개발이 [80]중단됐다.

두통.

독세핀은 [81]윈스턴 제약에 의해 두통 치료를 위한 비강 내 제제로 개발되고 있었다.2015년 8월 현재, 이 [81]징후에 대한 임상시험은 2단계에 있다.옥세토론은 항미크레인제입니다.

신경성 통증

2017년 현재 국소적인 독세핀이 국소적인 신경병적 [82]통증 치료에 유용하다는 좋은 증거는 없었다.

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