BK 채널

BK channel
KCNMA1
BK-cartoon wp.jpg
BK 채널의 도메인 구조
식별자
기호.KCNMA1
Alt.슬로우
NCBI유전자3778
HGNC6284
옴600150
참조NM_002247
유니프로트문제 12791
기타 데이터
궤적성서 10절 문제 22
KCNMB1
식별자
기호.KCNMB1
NCBI유전자3779
HGNC6285
옴603951
참조NM_004137
유니프로트문제 16558
기타 데이터
궤적제5장 문제 34
KCNMB2
식별자
기호.KCNMB2
NCBI유전자10242
HGNC6286
옴605214
참조NM_181361
유니프로트Q9Y691
기타 데이터
궤적제3장 문제 26.32
BK Channel Diagram
BK 채널 구조
KCNMB3
식별자
기호.KCNMB3
Alt.KCNMB2, KCNMBL
NCBI유전자27094
HGNC6287
옴605222
참조NM_171828
유니프로트Q9NPA1
기타 데이터
궤적제3장 Q26.3-q27
KCNMB3L
식별자
기호.KCNMB3L
Alt.KCNMB2L, KCNMBLP
NCBI유전자27093
HGNC6288
참조NG_002679
기타 데이터
궤적22장 문제 11.1
KCNMB4
식별자
기호.KCNMB4
NCBI유전자27345
HGNC6289
옴605223
참조NM_014505
유니프로트Q86W47
기타 데이터
궤적12장 문제 15
칼슘활성화 BK칼륨채널α서브유닛
식별자
기호.BK_channel_a
팜PF03493
인터프로IPR003929

BK 채널(큰 칼륨)[1]은 전도성이 큰 칼슘 활성 칼륨 채널로 Maxi-K, slo1, 또는 Kca1.1로도 알려져 있습니다. BK 채널은 다량의 칼륨 이온(K+)을 세포막을 통해 전도하는 전압 게이트 칼륨 채널이므로 큰 칼륨이라고 합니다.이러한 채널은 전기적 방법 또는 [2][3]셀 내의 Ca 농도를 증가시켜2+ 활성화(개방)할 수 있습니다.BK 채널은 일주기 행동 리듬과 신경 흥분성과 [4]같은 생리 과정을 조절하는 데 도움이 됩니다.BK 채널은 유비쿼터스 채널이기 때문에 본체의 많은 과정에도 관여합니다.그들은 많은 X선 구조를 기준으로 하는 세포질 C 말단 도메인과 함께 막 통과 도메인, 전압 감지 도메인, 칼륨 채널 도메인 및 세포질 C 말단 도메인으로 구성된 4중합체 구조를 가지고 있다.그들의 기능은 탈분극 또는 칼슘 수치 상승에 반응하여 칼륨이 바깥쪽으로 흐르게 함으로써 막 전위를 다시 분극시키는 것이다.

구조.

구조적으로 BK채널은 전압 및 배위자 게이트 칼륨채널과 상동하며, 막스판 영역으로서 전압센서 및 기공을 가지며 세포내 칼슘 [5]및 마그네슘 결합을 위한 세포성 도메인을 가진다.채널을 형성하는 알파 서브유닛의 각 단량체는 KCNMA1 유전자(Slo1)의 산물이다.Slo1 서브유닛은 세 가지 주요 구조 도메인을 가지고 있으며, 각각은 뚜렷한 기능을 가지고 있다. 즉, 전압 감지 도메인(VSD)은 막을 가로지르는 막 전위를 감지하고, 세포질 도메인(Ca² ions 이온)은 칼륨 투과를 조절하기 위해 열리고 닫히는 포어게이트 도메인(PGD)이다.활성화 게이트는 PGD에 있으며, PGD는 S6의 세포학적 측면 또는 선택성 필터에 위치합니다(선택성은 특정 [5]이온을 전도하는 채널의 선호도입니다).Voltage sensing domain과 pore-gatedomain은 총칭하여 막 스패닝 domain으로 불리며 각각 Transmembrane segment S1~S4와 S5~S6으로 형성된다.S4 나선 내부에는 1차 [6]전압 센서 역할을 하는 일련의 양전하 잔류물이 포함되어 있습니다.

BK 채널은 전압 게이트 K⁺ 채널과 매우 유사하지만, BK 채널에서는 1개의 양전하 잔류물(Arg213)만이 [5]멤브레인 전체의 전압 감지에 관여합니다.또한 BK 채널에 고유한 추가 S0 세그먼트는 β 서브유닛 [7][8]변조에 필요합니다.전압 [9]감도입니다.

Cytosol 도메인은 RCK1과 RCK2라는 두 개의 RCK 도메인으로 구성됩니다.이들 도메인에는 2개의 고친화성 Ca²' 결합 부위가 포함되어 있습니다.하나는 RCK1 도메인 내이고 다른 하나는 RCK2 도메인에 위치한 일련의 아스파르트산(Asp) 잔기로 이루어진 Ca²' 볼이라고 불리는 영역 내입니다.Mg² binding 결합 부위는 VSD와 세포질 도메인 사이에 위치하며, 이는 S0-S1 루프 내의 Asp 잔류물, S2의 세포질 말단의 아스파라긴 잔류물, [5]RCK1의 글루타민 잔류물로 구성된다.Mg²γ결합부위를 형성할 때 하나의 Slo1 서브유닛의 RCK1에서 2개의 잔류물이 나오고 다른 2개의 잔류물은 인접한 서브유닛의 VSD에서 나온다.이들 잔류물이 Mg² ion 이온을 조정하기 위해서는 인접한 서브유닛의 VSD 및 세포질 도메인이 [5]근접해야 한다.변조 베타 서브유닛(KCNMB1, KCNMB2, KCNMB3, 또는 KCNMB4로 인코딩됨)은 4중 문자 채널과 관련지을 수 있습니다.4종류의 β 서브유닛(β1-4)이 있으며, 각 서브유닛은 BK 채널의 게이트 특성을 수정하는 서로 다른 발현 패턴을 가진다.β1 서브유닛은 주로 평활근세포 발현을 담당하며, β2 서브유닛과 β3 서브유닛은 모두 뉴런으로 발현되며, [5]β4는 뇌에서 발현된다.VSD는 다음 3가지 주요 상호작용을 통해 PGD와 관련지어집니다.

  1. S4-S5 링커를 통한 VSD와 PGD 간의 물리적 연결.
  2. S4-S5 링커와 S6의 세포측과의 상호작용.
  3. 인접 서브유닛의 S4와 S5 사이의 상호작용.

규정

BK 채널은 보조 서브유닛(β, β, β), 슬럽스(slo 결합단백질), 인산화, 막전압, 화학적 리간드(Ca² mg, Mg²),), PKC, BKα 서브유닛은 4종류의 보조 서브유닛(β2subits)과 1:1로 결합되고 조절된다.

혈장막 내 BK 채널로의 트래픽 및 발현은 세포 내 C 말단 RCK 도메인 내에 위치한 별개의 스플라이싱 모티브에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다.특히 이러한 모티브를 제외한 스플라이스 변이체는 BK 채널의 세포 표면 발현을 방지하고 그러한 메커니즘이 생리학 [10]및 병태생리학에 영향을 미친다는 것을 시사한다.

혈관계의 BK채널은 산화스트레스(ROS)[10]에 의해 당뇨병에서 변조되는 앤지오텐신II(Ang II), 고포도당 또는 아라키돈산(AA)과 같은 체내에서 자연적으로 생성되는 약물에 의해 변조된다.

전압 감도가 약하면 BK 채널이 광범위한 막 전위 범위에서 작동할 수 있습니다.이를 통해 채널이 생리 기능을 [11]적절하게 수행할 수 있습니다.

단백질인산화효소C(PKC)에 의한 S695의 인산화에 의한 BK채널 활성의 억제는 채널α-서브유닛의 C 말단에서 S1151의 인산화에 의존한다.억제가 성공하기 위해서는 사분자 구조에서 이러한 인산화 중 하나만 일어나면 된다.단백질 포스파타아제 1은 S695의 인산화 작용을 한다.PKC는 채널 오픈 시간을 단축하고 채널의 폐쇄 상태를 연장함으로써 채널 오픈 가능성을 낮춥니다.PKC는 BK [11]채널의 싱글채널 컨덕턴스, 전압의존성 또는 칼슘 감도에는 영향을 주지 않습니다.

활성화 메커니즘

BK 채널은 칼슘과 마그네슘 이온의 결합을 통해 상승적으로 활성화되지만 전압 [10]의존성을 통해 활성화될 수도 있습니다.Ca²-의존성 활성화는 세포내 Ca²-가 RCK2 도메인(Ca²-bowl)의 C-말단에 위치한 두 개의 고친화성 결합 부위(하나는 RCK2 도메인(Ca²-bowl)에 결합하고 다른 하나는 RCK1 [5]도메인에 위치한 부위)에 결합할 때 발생한다.RCK1 도메인 내의 결합 부위는 Ca²' 볼보다 칼슘에 대한 친화력은 다소 낮지만 Ca²' 감도의 [12]큰 부분을 차지한다.전압 및 칼슘은 두 개의 병렬 메커니즘을 사용하여 BK 채널을 활성화하며, 전압 센서와 Ca²' 바인딩 부위는 두 메커니즘 간의 약한 상호 작용을 제외하고 독립적으로 활성화 게이트에 결합됩니다.RCK1 부위는 활성화 [11]및 비활성화 속도론에 영향을 미치는 반면, Ca²' 보울은 낮은 Ca² 농도에서의 활성화 속도론을 가속화합니다.1개의 메커니즘 모델은 MWC 모델로 알려진 Monod, Wyman 및 Changeux에 의해 원래 제안되었습니다.BK 채널의 MWC 모델에서는 채널 오픈에서의 액티베이션게이트의 컨포메이션 변경은 Ca²' 바인딩 사이트에 컨포메이션 변경을 수반하며, Ca²'[12] 바인딩의 어피니티가 증가한다고 설명하고 있습니다.

BK 채널의 마그네슘 의존성 활성화는 Ca² 의존성 활성화와는 독립적인 저선호도 금속 결합 부위를 통해 활성화된다.Mg² sensor 센서는 활성화 전압을 더 음의 범위로 전환하여 BK 채널을 활성화합니다.Mg²†는 전압 센서 도메인이 활성화된 상태로 유지되는 경우에만 채널을 활성화합니다.CTD(cytosolic tail domain)는 서로 다른 배위자에 대해 여러 개의 결합 부위가 있는 화학 센서입니다.CTD는 세포 내 Mg²†와 결합하면 BK 채널을 활성화하여 전압 센서 도메인(VSD)[11]과의 상호작용을 허용합니다.마그네슘은 주로 산소를 포함한 잔류물의 측쇄, 단백질의 주쇄 카르보닐기 또는 물 분자의 [12]6개의 산소 원자에 의해 배위됩니다.S0-S1 루프의 C단자 D99 및 S2-S3 루프의 N172는 Mg² 결합에 필수적인 전압센서 영역에 사이드체인 옥시겐을 포함한다.Ca²' 의존성 활성화 모델과 마찬가지로 Mg²' 의존성 활성화도 알로스테릭 MCW 게이트 모델로 설명할 수 있습니다.칼슘은 전압 센서와 거의 독립적으로 채널을 활성화하지만 마그네슘은 전압 [12]센서와의 정전 상호 작용에 의해 채널별로 활성화됩니다.이것은 누딩 모델이라고도 합니다.마그네슘은 정전 상호작용을 통해 전압 센서를 밀어 채널을 활성화하고 서로 다른 [5]구조 영역에 있는 사이드 체인 간의 상호작용을 포함합니다.전압, Ca²θ 및 Mg²θ 결합에 의해 공급되는 에너지는 BK 채널의 활성화 게이트로 전파되어 [5]모공을 통한 이온 전도를 시작합니다.

뉴런, 장기, 신체 전체에 미치는 영향

셀 레벨

BK채널은 뉴런의 발화와 신경전달물질의 [13]방출을 조절하는데 도움을 준다.세포 수준에서 이러한 시냅스 전달 및 방전의 변조는 다른 칼륨-칼슘 [10]채널과 함께 BK 채널 발현에 기인합니다.이러한 채널의 개방은 칼륨 평형 전위를 향한 추진력을 유발하며, 따라서 활동 [10]전위의 재분극 속도를 높이는 역할을 한다.이것은 효과적으로 더 빠른 [10]자극을 가능하게 할 것이다.또한 세포의 일반적인 재분극과 활동전위의 과분극([14]AHP)을 형성하는 역할도 있다.BK 채널이 AHP의 빠른 단계에서 갖는 역할은 [14]해마에서 광범위하게 연구되어 왔다.그것은 또한 [15]신경전달물질의 방출을 억제하는 역할을 할 수 있다.소뇌의 Purkinje 세포에는 많은 BK 채널이 있어 운동 조정과 [14]기능에서 그들의 역할을 강조한다.또한 BK채널은 성상세포 및 [15]마이크로글리아뿐만 아니라 덴드라이트의 활성을 조절하는 역할을 한다.그들은 중추신경계뿐만 아니라 평활근 수축, 내분비세포의 분비, 세포의 [13]증식에도 역할을 한다.초기 뇌 발달 중 다양한 δ 서브유닛은 신경 흥분성에 관여하며 비흥성 세포에서는 칼슘의 [10]원동력으로 작용한다.따라서 이러한 서브유닛은 BK 채널 [10]활성제로서 치료 대상이 될 수 있다.BK 채널을 억제하는 것이 칼륨의 유출을 방지하고 따라서 ATP의 사용을 감소시켜 저산소 [10]환경에서 신경 생존을 가능하게 한다는 추가적인 증거가 있다.BK 채널은 메티오닌 [10]산화를 통한 세포로의 칼슘 유입을 제한하는 것과 같은 측면에서 신경 보호제 역할도 할 수 있다.

기관 수준

BK 채널도 [14]듣는 역할을 한다.이는 생쥐에서 BK γ-subunit이 녹아웃되고 달팽이관 털세포의 점진적 손실과 이에 따른 청력 손실이 [14]관찰되었을 때 발견되었다.BK 채널은 청각뿐만 아니라 생체 리듬에도 관여합니다.Slobs 결합 단백질은 뉴런의 일주기 리듬의 기능으로서 BK 채널을 [10]변조할 수 있습니다.BK 채널은 수면의 [14]병태생리학에 영향을 미치는 것이 특징인 초강상핵(SCN)에서 발현된다.BK 채널 개방기는 또한 심혈관 시스템에 [10]보호 효과를 줄 수 있습니다.낮은 농도의 칼슘 BK 채널은 혈관 [10]톤에 더 큰 영향을 미칩니다.또한 심혈관계의 BK채널 시그널링 시스템은 관상동맥 [10]혈류 기능에 영향을 준다.뇌에서 β 서브유닛의 기능 중 하나는 BK채널의 억제를 포함하고, 채널 특성의 저하와 [10]측두엽의 발작 방지에 도움이 되는 능력을 가능하게 한다.

신체 기능 수준

mRNA에서 발현량이 낮아지는 BK채널의 돌연변이는 정신장애(기능저하), 정신분열증 또는 [10]자폐증을 가진 사람들에게서 더 흔하다.또한 BK 채널 돌연변이로 인한 재분극 증가는 운동장애, 간질 또는 발작성 운동장애의 알코올 [10]개시 의존성을 초래할 수 있다. 뇌전증BK 채널은 성인의 많은 세포 과정에서 중요할 뿐만 아니라 발달 중인 [10]태아에게 적절한 영양 공급을 하는데도 매우 중요합니다.따라서 에스트로겐은 자궁 [10]내 BK 채널의 밀도를 증가시킬 수 있습니다.그러나 BK 채널의 발현 증가는 종양 세포에서 발견되었고, 이것은 미래의 암 치료에 영향을 미칠 수 있다고 약리학 [10]섹션에서 더 많이 논의되었다.BK 채널은 몸 전체에 유비쿼터스하기 때문에 논의한 바와 같이 몸 전체와 세포 수준에서 크고 광범위한 영향을 미칩니다.

약리학

잠재적인 문제

BK 채널에 결함이 있는 경우 몇 가지 문제가 발생합니다.BK채널의 오작동 결과는 여러 가지 면에서 사람의 기능에 영향을 미칠 수 있으며, 어떤 것들은 다른 사람들보다 더 생명을 위협한다.BK채널은 외인성 오염물질과 내인성 가스전달물질 [16][17]일산화탄소, 산화질소 및 [18]황화수소에 의해 활성화될 수 있다.BK채널과 관련된 단백질의 돌연변이나 BK채널을 코드하는 유전자는 많은 질병과 관련되어 있다.BK 채널의 오작동은 간질, 암, 당뇨병, 천식 및 [13]고혈압과 같은 많은 질환에서 확산될 수 있습니다. 뇌전증특히, β1 결손은 혈압과 신장 [13]내 하이드로살린 유지를 증가시킬 수 있다.기능 상실과 기능 돌연변이의 이득 모두 뇌전증 및 만성 [15]통증과 같은 장애에 관여하는 것으로 밝혀졌다.또한 기능성 돌연변이와 증폭을 통한 BK 채널 활성화 증가는 뇌전증 및 [13]암과 관련이 있다.게다가 BK채널은 암뿐만 아니라 종양에도 역할을 한다.특정 암 gBK에서는 Glioma BK 채널이라고 불리는 변종 이온 채널이 [14]발견될 수 있습니다.BK채널은 복제 중 세포분열에 어떤 식으로든 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 조절되지 않을 경우 암과 [14]종양이 발생할 수 있다.또한 연구된 측면에는 암세포의 이동과 BK 채널이 이러한 이동을 촉진할 수 있는 역할이 포함되지만, 아직 많은 부분이 [14]알려져 있지 않다.BK채널 이해가 중요한 또 다른 이유는 장기이식수술에서의 BK채널의 역할이다.이는 휴지막 [10]전위의 재분극에 영향을 미치는 BK 채널의 활성화 때문이다.따라서 효과적인 이식에 있어 안전성을 위해서는 이해가 중요하다.

현재 전개 상황

BK 채널은 뇌졸중과 과다 활동 [20]방광을 포함한[19] 여러 가지 의학적 질환의 치료의 약리학적 표적으로 사용될 수 있습니다.BK [21]채널을 겨냥한 합성 분자를 개발하려는 시도가 있었지만, 그들의 노력은 지금까지 거의 효과가 없는 것으로 판명되었다.예를 들어, Bristol-Myers Squibb가 개발한 분자 BMS-204352는 위약에 [22]비해 뇌졸중 환자의 임상 결과를 개선하지 못했다.그러나 연약 X [23][24]증후군의 모델인 Fmr1 녹아웃 생쥐에서 관찰된 결손을 치료함에 있어 작용제인 BKCa 채널인 BMS-204352에서 일부 성공이 있었다.BK 채널은 허혈의 차단제 역할도 하며 [10]뇌졸중 치료제로 사용되는지를 조사하는 데 초점을 맞추고 있습니다.

장래의 방향

BK 채널과 관련된 치료 전략에는 많은 응용이 있다.BK 채널이 막히면 신경전달물질 방출이 증가하여 인지증강, 기억력 향상, 우울증 [13]완화에 있어 향후 치료 가능성을 효과적으로 나타낸다는 연구결과가 있다.알코올에 대한 행동 반응도 BK [10]채널에 의해 조절되므로 이 관계를 더 잘 이해하면 알코올 중독 환자의 치료에 도움이 될 수 있습니다.BK 채널에 대한 산화적 스트레스는 노화와 [10]질병 모두에 미치는 심혈관 이완을 통해 혈압을 낮추는 부정적인 장애를 초래할 수 있습니다.따라서 시그널링 시스템은 이러한 유해한 영향을 방지하기 위해 γ 서브유닛을 타겟팅하여 고혈압 및 아테롬성[10] 동맥경화증 치료에 관여할 수 있다.또한 BK 채널이 암과 종양에서 할 수 있는 역할은 제한적입니다.따라서, 종양과 [14]암에 영향을 미칠 수 있는 BK 채널의 특정 측면에 대한 현재 지식은 많지 않다.이것은 암과 종양을 가진 사람들을 위한 치료법의 엄청난 발전으로 이어질 수 있기 때문에 더 많은 연구가 중요하다.BK채널은 신경세포의 과신성 때문에 간질이 발생하는 것으로 알려져 과신성 [4]조절에 큰 영향을 준다.따라서, 이해는 뇌전증의 치료에 영향을 미칠 수 있다.전반적으로, BK 채널은 질병의 자비로운 치료에 사용될 수 있는 미래의 약리학적 약리의 표적이 된다.

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레퍼런스

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