아토목세틴

Atomoxetine
아토목세틴
임상자료
상호스트라테라 외
기타이름(R-N-메틸-3-페닐-3-(o-tolyloxy)프로판-1-아민
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인 플러스a603013
라이센스 데이터
임신
카테고리
경로
행정부.		입으로
ATC코드
법적지위
법적지위
약동학적 자료
생체이용률63 ~ 94%[6][7][8]
단백질결합98%[6][7][8]
신진대사간, CYP2D6[6][7][8] 경유
제거 반감기4.5~25시간[6][7][8][9][10]
배설신장(80%) 및 대변(17%)[6][7][8]
식별자
  • (3R)-N-메틸-3-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로판-1-아민
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드럭뱅크
켐스파이더
유니아이
케그
ChEBI
쳄블
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA 인포카드100.120.306 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C17H21NO
어금니 질량255.361g·mol−1
3D 모델(JSMO)
  • CC1=C(C=CC=C1)O[C@H](CCNC)C2=CC=CC=C2
  • InChI=1S/C17H21NO/c1-14-8-6-7-11-16(14)19-17(12-13-18-2)15-9-4-3-5-10-15/h3-11,17-18H,12-13H2,1-2H3/t17-m1/s1
  • 키:VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (주로)

아토목세틴(Atomoxetine)은 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)[11] 치료에 사용되는 약물로, 스트라테라(Stratera) 등의 브랜드명으로 판매되고 있습니다.이것은 단독으로 사용될 수도 있고 [12][13]심리 자극제와 함께 사용될 수도 있습니다.그것은 또한 경각심, 주의력, [14][15][16]기억력을 향상시키는 인지력 증진제로 사용됩니다.아토목세틴의 사용은 최소 [11]6세 이상에게만 권장됩니다.경구로 [11]복용합니다.아토목세틴은 노르에피네프린 재흡수 억제제이며,[11][9] 뇌의 노르에피네프린과 도파민 수치를 증가시킴으로써 작용하는 것으로 여겨집니다.FG 아토목세틴의 일반적인 부작용으로는 복통, 식욕부진, 메스꺼움, 피로감,[11] 어지러움 등이 있습니다.심각한 부작용으로는 혈관부종, 간질환, 뇌졸중, 정신병, 심장질환, 자살, [11][17]공격성 등이 있을 수 있습니다.임신 중 안전성에 대한 자료가 부족하며, 2019년 현재 임신 중 안전성과 모유 수유 중 사용 여부는 [18][19]확실하지 않습니다.

2002년 [11]미국에서 의료용으로 승인되었습니다.2020년에는 100만 건 이상의 [20][21]처방을 받아 미국에서 287번째로 많이 처방된 약물이었습니다.

의료용

아토목세틴은 주의력결핍/과다행동장애(ADHD)[4] 치료에 사용됩니다.

주의력결핍과잉행동장애

아토목세틴은 어린이, 청소년 및 [4]성인에게 사용할 수 있도록 승인되었습니다.하지만, 그것의 효능은 6세 [7]미만의 어린이들을 대상으로 연구된 바가 없습니다.ADHD의 표준 흥분제 치료법과의 주요한 차이점 중 하나는 그것이 알려진 남용 [7]가능성이 거의 없다는 것입니다.비록 OROS 메틸페니데이트가 아토목세틴에 [22][23]비해 우수한 이점을 가지고 있지만, ADHD 증상을 감소시키는 데 있어서 즉시 방출되는 메틸페니데이트와 동등한 효과를 가지고 있습니다.

암페타민보다 효능이 떨어지지만,[24] 각성제와 [12]병용할 수도 있다는 증거가 있습니다.의사들은 자극제로 인해 어떤 사람이 성가신 부작용을 가질 때, 자극제가 효과적이지 않을 [25][26]때, 효과를 증가시키기 위해 자극제와 조합될 때, 자극제의 비용이 엄청날 때, 또는 정신 자극제의 남용 가능성에 대한 우려가 있을 때 아토목세틴을 포함한 자극제를 처방할 수 있습니다.약물 복용 장애의 병력이 있습니다.

구안파신이나 클로니딘과 같은 α 아드레노셉터 작용제와 달리2, 아토목세틴은 큰 중단 효과가 [7]나타나지 않고 갑자기 사용을 중단할 수 있습니다.

아토목세틴의 초기 치료 효과는 일반적으로 [6][27][28]1~4주가 소요됩니다.완전한 치료 효과가 [29][27]나타나려면 2~4주가 더 필요할 수 있습니다.점진적으로 증가하는 반응은 최대 1년 또는 [28][30]그 이상 발생할 수 있습니다.70kg 이상의 소아 청소년과 성인의 일일 최대 권장 총 용량은 100mg입니다.[4]

인지탈퇴증후군

일부 연구들은 아토목세틴이 인지적 [31][32]이탈 증후군의 치료에 효과적이라고 제안합니다.

금기사항

금지 사항은 [7]다음과 같습니다.

역효과

일반적인 부작용으로는 복통, 식욕부진, 메스꺼움, 피로감, [11]어지러움 등이 있습니다.심각한 부작용으로는 혈관부종, 간질환, 뇌졸중, 정신병, 심장질환, 자살, [11][17]공격성 등이 있을 수 있습니다.2020년 메타 분석에서는 아토목세틴이 거식증, 체중 감소, 고혈압과 관련이 있는 것으로 나타나 ADHD [33][34]치료를 위한 "잠재적으로 가장 덜 선호되는 약물"로 평가했습니다.2019년 현재 임신과 모유 수유의 안전성은 [18]명확하지 않습니다. 2018년 리뷰는 "데이터가 부족하기 때문에 치료 의사는 임신 [19]중 ADHD를 가진 여성에게 아토목세틴 치료를 중단하는 것을 고려해야 합니다."라고 말했습니다.

미국 식품의약국은 자살 행동/아이디어에 [8]대해 블랙박스 경고를 발표했습니다.호주에서도 [7][35]비슷한 경고가 나왔습니다.자극제와 달리 아토목세틴은 남용 책임이 없거나 갑작스러운 [7][36]중단에 금단 효과를 일으킬 가능성이 없습니다.

부작용 발생률

매우 일반적인(>10% 이상 발생) 부작용은 [7][8][37][38]다음과 같습니다.

  • 설사(43%)
  • 메스꺼움 (26%)
  • 제로스토미아 (마른 입) (20%)
  • 식욕부진(16%)
  • 불면증(15%)
  • 피로도(10%)
  • 두통.
  • 기침
  • 구토(소아 및 청소년의 경우)

일반적인(발생률 1~10%) 부작용은 다음과 같습니다.

  • 변비 (8%)
  • 어지럼증 (8%)
  • 발기부전 (8%)
  • 졸음(졸음) (8%)
  • 복통 (7%)
  • 소변 망설임 (6%)
  • 빈맥(고심박수)(5~10%)
  • 고혈압(고혈압)(5~10%)
  • 과민성(5%)
  • 비정상적인 꿈 (4%)
  • 소화불량증 (4%)
  • 사정장애(4%)
  • 다한증(발한이 비정상적으로 증가)(4%)
  • 구토(4%)
  • 핫 플래시(3%)
  • 마취(얼룩거림, 간지럼 등의 감각)(3%)
  • 월경장애(3%)
  • 체중감소(2%)
  • 우울증.
  • 부비동두통
  • 피부염
  • 기분변동

흔하지 않은(0.1–1% 발생) 부작용은 다음과 같습니다.

희귀한(0.01–0.1% 발생) 부작용은 다음과 같습니다.

과다 복용

아토목세틴은 비교적 독성이 없는 과량이 독성이 없습니다.1500 mg 이상의 아토목세틴을 포함한 단일 약물 과다복용은 [7]사망을 초래하지 않았습니다.약물 과다복용의 가장 흔한 증상은 [7]다음과 같습니다.

  • 위장관증상
  • 불면증
  • 어지럼증
  • 떨림
  • 이상행동
  • 과잉행동
  • 동요
  • 구강건조증
  • 빈맥
  • 고혈압
  • 근막증

덜 일반적인 증상:[7]

  • 발작
  • QTc 간격 연장

권장되는 아토목세틴 과다복용 치료법에는 약물의 추가 흡수를 [7]방지하기 위해 활성탄 사용이 포함됩니다.

상호작용

아토목세틴은 CYP2D6의 기질로서, 부프로피온, 플루옥세틴 또는 파록세틴과 같은 CYP2D6 억제제와의 동시 처리는 플라즈마 아토목세틴을 100% 이상 증가시킬 뿐만 아니라 N-데스메틸아토목세틴 수준을 증가시키고 플라즈마 4-하이드록시아토목세틴 수준을 유사한 [40][41][42]정도로 감소시키는 것으로 나타남.

아토목세틴은 부정맥을 [41][43]유발할 가능성이 있는 6.3μM의 IC로50 hERG 칼륨 전류를 직접적으로 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.치료 용량과 과다 복용 시 아토목세틴과 함께 QT 연장이 보고되었습니다. 아토목세틴은 QT 간격을 연장시킬 수 있는 다른 약물과 함께 사용하지 말 것, CYP2D6 억제제와 함께 사용하지 말 것, 그리고 불량한 [41]대사제에 사용할 것을 주의할 것을 권고합니다.

다른 주목할 만한 약물 상호작용은 다음과 같습니다.[7]

약리학

약력학

아토목세틴(및 대사물질)[45][46]
위치 ATX 4-OH-ATX N-DM-ATX
SERT 77 43 ND
NET 5 3 92
DAT 1,451 ND ND
5-HT1A >1,000 ND ND
5-HT1B >1,000 ND ND
5-HT1D >1,000 ND ND
5-HT2 2,000 1,000 1,700
5-HT6 >1,000 ND ND
5-HT7 >1,000 ND ND
α1 11,400 20,000 19,600
α2A 29,800 >30,000 >10,000
β1 18,000 56,100 32,100
M1 >100,000 >100,000 >100,000
M2 >100,000 >100,000 >100,000
라1 >10,000 >10,000 >10,000
라2 >10,000 >10,000 >10,000
ㅇ1 12,100 >100,000 >100,000
MOR ND 422 ND
DOR ND 300 ND
KOR ND 95 ND
σ1 >1,000 ND ND
가바A 200 >30,000 >10,000
NMDA 3,470a ND ND
Kir3.1/3.2 10,900b ND ND
Kir3.2 12,400b ND ND
Kir3.1/3.4 6,500b ND ND
hERG 6,300 20,000 5,710
값은 K(nM)입니다i.값이 작을수록 해당 부위에 약물이 더 강하게 결합하는 것을 의미합니다.특별한 규정이 없는 한 모든 값은 인간 수용체에 대한 값입니다.a쥐의 피질b엑소포커스 난모세포.추가 소스:[47][48][9][44]

아토목세틴은 시냅스 전 노르에피네프린 수송체(NET)를 억제하여 뇌 전체의 노르에피네프린 재흡수를 막고, 도파민 수송체(DAT)의 발현이 적은 [9]전전두엽 피질과 같은 특정 뇌 영역의 도파민 재흡수를 억제합니다.쥐의 경우, 아토목세틴은 선조체나 핵 침적의 도파민 수치 변화 없이 전전두피질 카테콜아민 농도를 증가시켰으며, 반면, 도파민 재흡수 억제제인 메틸페니데이트는 전전두피질, 선조체 및 축적체 도파민 수치를 동일한 [47]정도로 증가시키는 것으로 확인되었습니다.쥐 이외에도, 아토목세틴은 [49]쥐에서 유사한 지역 특이적 카테콜아민 수준의 변화를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.

아토목세틴의 임상 용량에서의 세로토닌 전달체(SERT) 억제제로서의 지위는 불확실합니다.붉은털원숭이를 대상으로 한 PET 영상 연구에 따르면 아토목세틴은 신경 NET과 SERT의 90% 이상과 85% 이상을 [50]차지했습니다.그러나 쥐와 쥐의 미세투석 연구 모두 급성 또는 만성 아토목세틴 [47][49]치료 후 전전두엽 피질에서 세포외 세로토닌의 증가를 발견하지 못했습니다.아토목세틴의 선택성을 뒷받침하는 한 인간 연구에서 혈소판 세로토닌 흡수(SERT 억제의 마커) 및 티라민(NET [51]억제의 마커)의 억제에 대한 효과를 발견하지 못했습니다.

아토목세틴은 치료 [52][53]농도에서 쥐의 피질 뉴런에서 NMDA 수용체 길항제로 작용하는 것으로 밝혀졌습니다.그것은 사용 의존적 개방 채널 블록을 야기하고 그것의 결합 부위는 Mg 결합2+ [52][53]부위와 겹칩니다.마취된 쥐에서 전전두엽 피질 발화율을 증가시키는 아토목세틴의 능력은 D 또는 α-아드레날린성1 수용체 길항제에 의해1 차단될 수 없었지만, NMDA 또는 α-아드레날린성2 수용체 길항제에 의해 강화될 수 있었고, 이는 글루타민 작용 [54]메커니즘을 시사합니다.Sprague Dawley rats에서 아토목세틴은 전사 [55]수준을 변경하지 않고 NR2B 단백질 함량을 감소시킵니다.비정상적인 글루타메이트와 NMDA 수용체 기능이 [56][57]ADHD의 병인에 관련되어 있습니다.

아토목세틴은 또한 Xenopus 난모세포에서 GIRK 전류를 농도 의존적, 전압 비의존적,[58] 시간 비의존적 방식으로 가역적으로 억제합니다.K3ir.1/3.2 이온 채널은 M, α2, D2 및 A1 자극의 하류에서2 개방되며 다른 G-커플드i 수용체.[58]치료적 농도의 아토목세틴은 특히 CYP2D6 [58]불량 대사제에서 GIRK와 상호작용할 수 있는 범위 내에 있습니다.이것이 ADHD에서 아토목세틴의 치료 효과에 기여하는지는 알려지지 않았습니다.

CYP2D6 광범위 대사제에서 아토목세틴의 주요 활성 대사산물인 4-하이드록시아토목세틴은 아편계 수용체에 대해 아편계 친화성을 가지고 있으며, μ-오피오이드 수용체에서 길항제 및 γ-오피오이드 [48]수용체에서 부분 작용제로 작용하는 것으로 확인되었습니다.카파-오피오이드 수용체에서의 이러한 작용이 CNS 관련 부작용으로 이어지는지는 알려지지 않았습니다.

약동학

경구 투여된 아토목세틴은 신속하고 완전하게 [9]흡수됩니다.간에 의한 퍼스트 패스 대사는 CYP2D6 활성에 의존하며, 광범위한 대사제의 경우 63%의 절대 생체이용률을, 불량한 [9]대사제의 경우 94%의 절대 생체이용률을 갖습니다.최대 플라즈마 농도는 1~[9]2시간 내에 도달합니다.음식물과 함께 섭취하면 최대 혈장 농도가 10-40% 감소하고 t를max 3시간 [9]지연시킵니다.위 pH에 영향을 미치는 약물은 경구 [4]생체이용률에 영향을 미치지 않습니다.

아토목세틴은 0.85 L/kg의 분포 부피를 가지며 적혈구로 [9]제한적으로 분할됩니다.α-산1 당단백질(77%) 및 IgG(15%)[9][44]와 함께 주로 알부민을 포함한 혈장 단백질(98.7%)과 높은 결합을 합니다.대사 물질인 N-데스메틸아토목세틴은 혈장 단백질에 99.1% 결합되어 있는 반면, 4-하이드록시아토목세틴은 66.6%만 [9]결합되어 있습니다.

아토목세틴의 반감기는 평균 4.[9][10]5시간에서 19시간으로 개인마다 매우 다양합니다.아토목세틴이 CYP2D6에 의해 대사됨에 따라 CYP2D6 불량 [10]대사제에서 노출이 10배 증가할 수 있습니다.CYP2D6 광범위 대사물질 중 atomoxetine의 반감기는 평균 5.34시간, 활성 대사물질 N-desmethylatomoxetine의 반감기는 8.[9][59]9시간이었습니다.대조적으로, CYP2D6 불량 대사제 중 아토목세틴의 반감기는 평균 20.0시간, N-데스메틸아토목세틴의 반감기는 평균 33.[9][59]3시간이었습니다.

아토목세틴, N-데스메틸아토목세틴 및 4-하이드록시아토목세틴은 CYP1A2 및 CYP2C9의 억제를 최소화 또는 전혀 억제하지 않지만, 3.6 내지 17μmol/[citation needed]L의 농도에서 인간 간 마이크로솜에서 CYP2D6를 억제합니다.정상 상태에서 4-하이드록시아토목세틴 및 N-데스메틸아토목세틴의 혈장 농도는 CYP2D6 광범위 대사제에서 아토목세틴의 1.0% 및 5%이며, CYP2D6 불량 [4]대사제에서 아토목세틴의 5% 및 45%입니다.

아토목세틴은 광범위한 CYP2D6 대사제와 불량한 CYP2D6 대사제 모두에서 3% 미만으로 소변에서 변하지 않고 배출되며,[9] 총 투여량의 96%와 80%가 각각 소변으로 배출됩니다.4-하이드록시아토목세틴과 그 글루쿠로니드로 소변에서 배설되는 분획은 광범위한 대사제에서 주어진 용량의 86%를 차지하지만, 빈약한 [9]대사제에서는 40%에 불과합니다.CYP2D6 불량 대사제는 더 많은 양의 소량 대사물, 즉 N-데스메틸아토목세틴 및 2-하이드록시메틸아토목세틴 및 그들의 [9]결합체를 배설합니다.

인간에서 [9]아토목세틴의 주요 대사산물.

약유전체학

저활성 CYP2D6*10 대립 유전자에 대한 중국 성인의 동형성은 광범위한 [9]대사제에 비해 두 배 더 높은 면적 아래 영역(AUC)과 1.5배 더 높은 최대 혈장 농도를 나타내는 것으로 확인되었습니다.

CYP2D6*10에 대해 동형접합성인 일본 남성은 광범위한 [9]대사제에 비해 2배 더 높은 AUC를 경험하는 것으로 유사하게 밝혀졌습니다.

화학

아토목세틴, 또는 (-)-메틸[(3R)-3-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은 흰색의 과립형 분말로서 물에 매우 용해성이 높습니다.

  • Strattera 60-mg capsule back

    스트라테라 60mg 캡슐 백

  • Strattera 60-mg capsule front with Lilly logo

    릴리 로고가 새겨진 스트라테라 60mg 캡슐 전면

합성

일라이 릴리 앤[60][61] 컴퍼니가 특허 받은 아토목세틴의 오리지널 합성

생물학적 유체에서의 검출

아토목세틴은 혈장, 혈청 또는 전혈에서 정량하여 약물 치료를 받는 사람들에게서 광범위한 대사 물질과 불량한 대사 물질을 구별하고, 잠재적인 중독 피해자들에게서 진단을 확인하거나 치명적인 과다 [62]투여의 경우 법의학적 조사에 도움을 줄 수 있습니다.

역사

아토목세틴은 원래 특허 출원 회사이자 현재 미국 특허 소유자인 일라이 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에 의해 스트라테라(Stratera)라는 브랜드명으로 염산염(아토목세틴 HCl)으로 미국에서 제조, 판매 및 판매되고 있습니다.아토목세틴은 당초 항우울제로 개발될 예정이었으나 우울증 치료에 효과가 미흡한 것으로 나타났습니다.그러나 그것은 ADHD에 효과가 있는 것으로 밝혀졌고 2002년에 FDA에 의해 ADHD 치료를 위해 승인되었습니다.특허는 2017년 [63]5월 만료되었습니다.2010년 8월 12일, 릴리는 미국 시장에 [64]제네릭이 조기에 진출할 가능성을 높이며, 스트라테라에 대한 특허에 이의를 제기한 소송에서 패소했습니다.2010년 9월 1일, 선 파마슈티컬스는 [65]미국에서 제네릭 제조를 시작할 것이라고 발표했습니다.그러나 선제약 회장은 2011년 7월 29일 컨퍼런스 콜에서 "릴리가 항소 소송에서 이겼기 때문에 [일반 스트라테라]가 [66]연기되었다고 생각합니다."라고 말했습니다.

2017년 FDA는 4개의 [67]제약회사에 의한 아토목세틴의 일반적인 생산을 승인했습니다.

사회와 문화

그 약은 원래 토목세틴으로 알려져 있었습니다.타목시펜과 [68]이름이 혼동될 수 있기 때문에 약물 오류를 피하기 위해 이름을 바꿨습니다.

브랜드명

인도에서 아토목세틴은 Axetra, Axpta, Attera, Tomoxetin, Attentin 등의 브랜드명으로 판매되고 있습니다.호주, 캐나다, 이탈리아, 포르투갈, 루마니아, 스페인, 스위스, 미국에서는 스트라테라라는 브랜드로 아토목세틴이 판매되고 있습니다.체코에서는 마일란 등의 브랜드명으로 판매되고 있습니다.이란에서 아토목세틴은 스트라목스 등의 브랜드명으로 판매되고 있습니다.2017년,[67] 미국에서 일반 버전이 승인되었습니다.

조사.

아토목세틴이 주요 우울증을 가진 사람들, 특히 [69]ADHD가 동반된 경우에 도움이 되는 보조제가 될 수 있다는 제안이 있었습니다.

아토목세틴은 ADHD와 양극성 장애를 가진 사람들에게 사용될 수도 있지만, 그러한 사용법은 잘 [70]연구되지 않았습니다.ADHD와 [71]자폐증을 가진 사람들에게서도 일부 이점이 발견되었습니다.다른 노르에피네프린 재흡수 억제제와 마찬가지로 ADHD나 필로폰 [73]의존증을 가진[72] 사람들과 같은 특정 환자군에 주로 관심이 집중되었지만 불안과 우울증 증상을 줄이는 것으로 보입니다.

인지탈퇴증후군

한 연구는 아토목세틴이 인지 이탈 [74][74]증후군 치료에 사용될 수도 있다고 제안합니다.

참고문헌

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