이바카프토르

Ivacaftor
이바카프토르
Ivacaftor.svg
임상 데이터
상호칼리데코
기타 이름VX-770
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa612012
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • CA: ℞만
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의 [3]
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
단백질 결합99%
대사CYP3A
반감기 제거12시간 (1회 용량)
배설물88 % faeces
식별자
  • N-(2,4-Di-tert-부틸-5-히드록시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.226.211 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C24H28N2O3
몰 질량392.499 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • O= C\2c1c(cc1)N/C= C/2C(= O) Nc3cc(O)c(cc3C(C)(C)C(C)C)C(C)C
  • InChI=1S/C24H28N2O3/c1-23(2,3)16-11-17(24,5)6)20(27)12-19(16)26-22(29)15-13-25-18-18-8-7-9-14(15)-17,27H,17H
  • 키: PURKAOJPTORLMP-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

Ivacaftor는 낭포성 섬유증 환자의 4~5%를 차지하는 낭포성 섬유증 [5][6]트랜스막 컨덕턴스 레귤레이터(CFTR) 유전자(주로 G551D 돌연변이)에 특정 돌연변이가 있는 사람의 낭포성 섬유증 치료에 사용되는 약물이다.또한 낭포성 섬유증 [7][8][9]환자를 치료하기 위해 사용되는 루마카프토르/ivacaftor, 테자카프토르/ivacaftor 및 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 조합 약품에도 포함됩니다.

이바카프토르는 정점제약이 낭포성 섬유증 재단과 함께 개발한 약으로 질병 [10]증상보다는 근본적인 원인을 치료하는 최초의 약물이다.그것은 2012년 [11][12][13]1월에 미국 식품의약국에 의해 승인되었다.이 약은 연간 30만 달러 이상의 비용이 드는 가장 비싼 약 중 하나이며, 이로 인해 고비용에 대한 비판이 일고 있다.복합 약물 루마카프트/ivacaftor는 2015년 [14]7월에 FDA에 의해 승인되었다.

낭포성 섬유증은 CFTR 단백질의 몇 가지 결함 중 하나에 의해 발생하는데, CFTR 단백질은 세포 내 유체 흐름을 조절하고 땀, 소화액, 점액 성분에 영향을 미친다.이러한 결함 중 하나는 위치 551의 아미노산 글리신(G)이 아스파르트산(D)으로 치환된 G551D 돌연변이이다.G551D는 세포 표면의 CFTR 단백질이 기능하지 않는 것이 특징이다.G551D의 경우, 단백질은 올바른 영역인 상피 세포 표면으로 운반되지만, 일단 단백질이 염화물을 채널을 통해 운반할 수 없다.CFTR 전위차인 Ivacaftor는 채널에 직접 결합함으로써 이온 채널을 통한 염화물 수송을 개선하여 채널이 [15][16][17]열릴 확률을 높이는 비전통적인 게이트 모드를 유도합니다.

의료 용도

Ivacaftor는 낭포성 섬유증 트랜스막 컨덕턴스 레귤레이터(CFTR) 단백질에 몇 가지 특정 돌연변이 중 하나를 가진 사람의 낭포성 섬유증 치료에 사용된다.E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D, A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G5512, S69

이바카프터는 CFTR에서 F508del 돌연변이를 가진 낭포성 섬유증 환자를 치료하기 위해 사용되는 단일 알약인 루마카프토르/[20][21][7][22]이바카프토르의 조합 제품에도 포함되어 있습니다.

이바카프토르는 Symdeko 및 Symkevi로 [8][23][24][25]판매되는 이바카프토르와 조합된 제품에도 포함되어 있습니다.

Symdeko는 CFTR에서 [8][23][26]F508del 돌연변이를 2개 가지고 있는 6세 이상의 사람들을 치료하도록 지시되었다.

심케비는 12세 이상 낭포성 섬유증(CF)을 가진 사람, 즉 F508del 돌연변이에 동종 접합자 또는 F508del 돌연변이에 대하여 다음 돌연변이 중 하나를 가진 사람의 치료를 위해 ivacaftor 150mg 정제와의 병용요법으로 나타난다.(CFTR) 유전자 : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 32895G

이바카프터는 F508del 돌연변이 또는 기타 [27]돌연변이를 가진 낭포성 섬유증 환자를 치료하기 위해 Elexacaftor와 Trikafta라고 불리는 테자카프터와 조합하여 사용할 수 있습니다.

부작용

위약 대조군 III상 공동 연구에서 ivacaftor를 받은 환자들이 겪는 가장 일반적인 부작용은 복통(15.6% 대 위약 12.5%), 설사(12.8% 대 위약 9.6% 대 위약 1.0%), 현기증(9.2% 대 위약 1.0%), 발진(12.8% 대 위약 6.7%)이었다.상기도 감염, 코막힘, 인두 홍반, 구강 인두통, 비염, 부비동 충혈, 비인두염(63.3% 대 위약 50.0%), 두통(23.9% 대 위약 16.3%), 가래 박테리아(7.3% 대 위약 3.8%) 등이다.링거 그룹의 한 환자는 [28][4]복통이라는 심각한 부작용을 보고했다.

약리학

약역학

Ivacaftor는 CFTR의 "전위자"로, 결함이 있는 채널이 열려 염화물 이온이 채널 구멍을 통과할 가능성을 [20]높입니다.

약동학

분배

이바카프트르는 혈장 단백질, 주로 알파 1-산 당단백질과 알부민에 약 99% 결합되어 있다.이바카프터는 인간의 적혈구와 [28][4]결합하지 않는다.

생체 변환

이바카프트르는 인간에서 광범위하게 대사된다.시험관내 및 생체내 데이터에 따르면 ivacaftor는 주로 CYP3A에 의해 대사된다.M1과 M6는 인간의 이바카프토르의 두 가지 주요 대사물이다.M1은 이바카프터의 약 6분의 1의 효력을 가지며 약리학적으로 활성으로 간주된다.M6는 ivacaftor의 50분의 1 미만의 효력을 가지며 약리학적으로 [28][4]활성으로 간주되지 않는다.

소거

ivacaftor(87.8%)는 경구 투여 후 대사 전환 후 대변에서 대부분 제거된다.주요 대사물 M1과 M6는 제거된 총 용량 중 약 65%를 차지하였으며, 22%는 M1, 43%는 M6였으며, 변함이 없는 부모로서 ivacaftor의 소변 배설이 미미하였다.겉으로 보이는 말단 반감기는 Fed 상태에서 1회 투여 후 약 12시간이었다.ivacaftor의 겉보기 클리어런스(CL/F)는 건강한 피험자와 CF 환자에서 유사했다.150mg 선량에서 CL/F의 평균(±SD)은 정상 상태에서 건강한 [28][4]피험자에서 17.3(8.4) L/h였다.

사회와 문화

법적 상태

미국 식품의약국(FDA)은 2012년 [29]1월에 ivacaftor를 승인했으며, 곧이어 유럽 의약품청(EMA)[28][4]과[30] 캐나다 및 일부 유럽 [31][32][33]국가에서도 ivacaftor를 승인했다.

루마카프토르/ivacaftor는 2015년 7월 획기적인 치료 상태 및 우선순위 [34]검토 하에 FDA에 의해 승인되었다.

경제학

ivacaftor의 비용은 연간 311,000달러로, 다른 극소수 [35]질환의 약값과 거의 유사하다.출시 2년차(2014년) 첫 9개월 동안 ivacaftor 매출은 3억3900만달러로 Vertex 제품 매출의 54%를 차지했습니다.같은 기간 총 의약품 개발비는 4억5천800만 달러였으며, 그 대부분은 낭포성 섬유증 [36]관련 연구에 쓰였다.

JAMA의 사설은 ivacaftor의 가격을 "과도한 수준"이라고 불렀는데, 이는 개발 과정에서 낭포성 섬유증 재단의 지원과 국립 보건원에 의해 수행되고 Vertex가 낭포성 섬유증 약물 발견 [37]프로그램에서 의존한 기초 과학 연구에 의한 기여를 인용했다.이 회사는 이메일에서 "공적 지원을 받는 학술 연구는 낭포성 섬유증의 원인에 대한 중요한 조기 이해를 제공했지만, 이 약이 [38]승인을 받기까지는 버텍스 과학자들이 주로 회사로부터 자금을 지원받은 그들의 연구에 14년이 걸렸다"고 응답했다.

낭포성 섬유증 환자의 건강관리를 개선하는 데 전념하는 비영리 단체인 낭포성 섬유증 재단은 이 약이 성공적으로 개발되고 상용화될 경우 로열티 권리와 교환하여 1억 5천만 달러의 자금을 이바카프토르 개발에 지원했다.2014년에 재단은 이 로열티 권리를 33억 달러에 팔았다.이 재단은 향후 [39][40]연구를 지원하기 위해 이 자금을 사용할 계획이라고 밝혔다.

버텍스는 이 약을 보험이 없고 가구소득이 150,[41]000달러 이하인 미국 환자들에게 무료로 제공할 것이라고 말했다.2012년, 이 약의 개발에 관여한 24명의 미국 의사와 연구자들이 연간 약 30만 달러로 책정된 약의 가격에 항의하는 편지를 버텍스에 보냈다.영국에서는 이 회사가 특정 환자에게 제한된 기간 동안 무료로 약을 제공한 후, 그 환자들에게 계속해서 비용을 지불할지를 결정하기 위해 병원을 떠났다.영국 기관들은 품질 조정 수명(QALY)당 비용을 335,000파운드에서 1,274,000파운드 사이로 추산했습니다. 이는 국립 보건 및 관리 기관의 기준을 [42]훨씬 초과한 수치입니다.

온타리오 주 정부와 제조사가 "온타리오 보건부 장관 데브 매튜스가 납세자를 위한 "공정한 가격"이라고 부른 것에 대해 협상한 2014년 6월까지 온타리오 약품 혜택 계획에 포함되지 않았다.협상은 16개월이 걸렸고 당시 [43]약 20명의 온타리아인들이 약을 필요로 했던 것으로 추정됐다.

앨버타주는 2014년 7월에 이 약을 적용하기 시작했고, 9월에 서스캐처원 주는 이 약을 주 의약품 [44]계획에 포함시킨 세 번째 주가 되었다.

버텍스가 국민건강보험료를 부과하는 가격에 대한 합의가 지연되면서 웨일즈,[45][46] 영국,[47][48] 호주에서 환자 단체 시위가 발생했다.

2016년 3월 현재,[49] 이 복합 의약품은 미국에서 연간 259,000달러의 비용이 든다.

조사.

ivacaftor의 규제 승인에 사용된 임상시험은 여기에 설명되어 있다.

G551D 돌연변이

전 세계적으로 약 70,000건의 낭포성 섬유증 환자 중 4%(~3,000건)[50][51]가 G551D라는 돌연변이에 기인한다.이 돌연변이 환자의 낭포성 섬유증 치료를 위한 ivacaftor의 안전성과 효능은 두 가지 임상 [citation needed]시험에서 검사되었다.

첫 번째 시도는 나이, 키 및 몸무게가 비슷한 사람에 대해 기준 호흡 기능(FEV1)을 가진 성인에게 수행되었다.기준 평균은 64%였습니다.FEV1의 개선은 빠르고 지속적이었다.48주 말, ivacaftor로 치료받은 사람들은 평균적으로 10.4%의 FEV1이 절대적으로 증가했고, 플라시보 그룹은 0.2% 감소했다.플라시보 [3]그룹에 비해 ivacaftor 그룹에서 폐 악화는 약 절반으로 감소했다.

6~11세 어린이를 대상으로 실시된 두 번째 시험에서 FEV1의 평균 개선은 플라시보 [3]그룹의 매우 경미한 감소에 비해 48주 동안 ivacaftor 그룹에서 12.5%의 절대적인 증가였다.

기타 돌연변이

세 번째 임상시험에서는 G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N 또는 S549R 돌연변이로 인한 낭포성 섬유증 환자의 ivacaftor 효과를 조사했다.6세 이상 39명이 참여한 이번 시험에는 크로스오버 디자인을 사용했다.실험 대상자들은 기준에서 FEV1이 정상의 78%를 차지했다.임상시험에 참가한 사람들은 8주 동안 링거나 플라시보 중 하나를 맞도록 무작위로 선택되었다.그 후 4주에서 8주의 세척 기간이 이어졌고, 각 그룹은 실험의 첫 부분에서 받은 것과 반대되는 대우를 받았다.8주차에, ivacaftor로 치료 중인 사람들은 평균 FEV1의 절대적인 개선을 경험했지만, 환자가 가지고 있는 정확한 돌연변이에 대한 유효성의 의존도가 높았다.다른 변환 타입의 상세한 데이터는, US패키지 [3]삽입에 기재되어 있습니다.

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외부 링크