임상 연구의 단계

Phases of clinical research
이 주제에 대한 자세한 내용은 임상 시험을 참조하십시오.
임상시험 단계에 대한 국립암연구소 비디오

임상 연구의 단계는 과학자들이 의학 [1]치료로 효과적인 것으로 간주되는 과정에 대한 충분한 증거를 얻기 위해 건강 개입으로 실험을 수행하는 단계이다.약물 개발을 위해 임상 단계는 몇 명의 피험자에 대한 안전성 테스트에서 시작하여 많은 연구 참가자(잠재적으로 수만 명)로 확대되어 치료 효과가 있는지 [1]판단한다.임상 연구는 약물 후보, 백신 후보, 새로운 의료 기기 및 새로운 진단 분석에 대해 수행됩니다.

요약

잠재적 의약품 임상시험은 일반적으로 4단계로 분류된다.약물 개발 과정은 보통 수년간 [1]네 가지 단계를 모두 거친다.의약품이 1단계, 2단계, 3단계를 성공적으로 통과하면 일반적으로 국가 규제 당국에 의해 일반 [1]인구에 대한 사용이 승인된다.4단계 시험은 수년 동안 [1]안전성을 모니터링하기 위해 수행된 '시판 후' 또는 '조사' 연구이다.

임상시험 단계 요약
단계 주요 목표 양 환자 모니터 일반적인 참가자 수 성공률[2] 메모들
임상 전 유효성, 독성 및 약물 동태 정보를 수집하기 위한 비인간 대상 약물 테스트 제한 없음 과학 연구자 인체 피험자는 체외 및 체외에만 해당되지 않는다. 모델 유기체에 대한 테스트를 포함합니다.인간의 불멸화 세포주 및 다른 인체 조직도 사용될 수 있다.
단계 0 약물 동태학, 특히 경구 생체 이용 가능성과 약물의 반감기 소형, 서브테라피컬 임상 연구자 10명 단계 I에서는 건너뛰는 경우가 많습니다.
단계 I 안전을 위한 건강한 자원봉사자에 대한 용량 범위 지정 종종 치료법 이하이지만, 용량 상승으로 인해 임상 연구자 정상 건강 자원봉사자 20~100명(또는 암 약물의 경우 암 환자) 약 70% 약물이 효능을 확인하는 데 안전한지 여부를 결정합니다.
단계 II 유효성 및 부작용 평가를 위한 참가자에 대한 약물 테스트 치료량 임상 연구자 특정 질병에 걸린 참가자 100~300명 약 33 % 약물이 효능을 가질 수 있는지 여부를 판단합니다. 이 시점에서는 약물이 치료 효과를 갖는 것으로 추정되지 않습니다.
단계 III 유효성, 효과 및 안전성을 평가하기 위한 참가자에 대한 약물 테스트 치료량 임상 연구자 및 개인 의사 특정 질병에 걸린 300~3,000명 25–30% 약물의 치료 효과를 결정합니다. 이 시점에서 약물은 어느 정도 효과가 있는 것으로 추정됩니다.
단계 IV 공공장소에서의 마케팅 후 감시 치료량 개인 의사 의사로부터 치료를 받고자 하는 사람 없음 장기적인 효과 감시

임상 전 연구

주요 기사:임상 전 발달

후보 약물, 백신, 의료 장치 또는 진단 분석에 대한 임상 시험이 수행되기 전에 제품 후보는 임상 전 [1]연구에서 광범위하게 테스트됩니다.이러한 연구는 예비 유효성, 독성 및 약물동태학적 정보를 얻기 위해 광범위한 선량을 사용하는 시험관내(시험관 또는 세포 배양) 및 생체내(동물 모델) 실험을 포함한다.이러한 테스트는 개발자가 약물 후보가 조사용 신약으로서 [1]더 발전하기 위한 과학적 가치가 있는지 여부를 결정하는 데 도움을 준다.

단계 0

단계 0은 미국 식품의약국(FDA)의 2006년 예비 조사 신약([3]IND) 연구에 따라 수행된 선택적 시험용 최근 명칭이다.단계 0 시험은 인간 마이크로 선량 연구로도 알려져 있으며, 임상 전 연구에서 예상한 대로 약이나 약제가 인간 피험자에서 행동하는지 여부를 매우 초기에 확인함으로써 유망한 약물 또는 영상제의 개발을 가속화하기 위해 설계되었다.단계 0 시험의 특징적인 특징에는 에이전트의 약물동태학([4]신체가 약물에 대해 하는 일)에 대한 예비 데이터를 수집하기 위해 소수의 피험자에게 연구 약물의 단일 하위 치료 선량을 투여하는 것이 포함된다.

Phase 0 연구는 안전성 또는 유효성에 대한 데이터를 제공하지 않는다. 정의상 치료 효과를 유발하기에는 선량이 너무 낮기 때문이다.의약품 개발 회사는 다음 개발로 나아가기 위해 인간에게 가장 적합한 약물 동태 파라미터를 가진 약물을 결정하기 위해 의약품 후보 순위를 매기기 위해 단계 0 연구를 수행합니다.그들은 때때로 일치하지 않는 동물 [5]데이터에 의존하는 대신, 적절한 인간 모델에 근거한 가부 결정을 가능하게 한다.

단계 I

1단계 시험은 이전에는 "선인 연구"라고 불렸으나 1990년대에 [6]이 분야는 일반적으로 성 중립적인 언어인 "선인 연구"로 옮겨갔다. 이 시험들은 인간 [7]실험의 첫 단계이다.그것들은 [8]약물의 안전성, 부작용, 최선의 용량, 그리고 제제 방법을 테스트하기 위해 고안되었다.단계 1 시행은 랜덤화되지 않으므로 선택 [9]편향에 취약합니다.

보통 건강한 자원봉사자 20-100명으로 구성된 소규모 그룹이 [2][7]모집됩니다.이러한 시험은 종종 임상시험 클리닉에서 수행되며, 이 클리닉에서는 전임 직원이 환자를 관찰할 수 있습니다.이러한 임상시험 클리닉은 종종 제약회사 또는 다른 연구 조사원을 대신하여 이러한 연구를 수행하는 계약 연구 기관(CRO)에 의해 운영됩니다.약물을 투여받은 피험자는 보통 약물의 반감기가 지날 때까지 관찰된다.이 단계는 의약품의 안전성(약물감시), 내구성, 약물역학 및 약리역학을 평가하기 위해 설계되었습니다.1단계 시험에는 일반적으로 선량 증가 연구라고도 불리는 선량 범위가 포함된다. 따라서 최상의 안전한 선량을 찾을 수 있고 화합물이 [10]투여하기에는 너무 독성이 강한 지점을 발견할 수 있다.시험된 선량의 범위는 보통 동물 실험에서 해를 끼친 선량의 일부일[quantify] 것이다.1단계 시험에는 대부분 건강한 자원봉사자가 포함됩니다.그러나 말기 암이나 HIV를 가진 환자 등 임상환자를 이용할 때 건강한 사람을 병들게 할 수 있는 상황이 있다.이 연구들은 보통 중앙약리과(CPUs)라고 불리는 엄격히 통제된 클리닉에서 이루어지는데, 이 클리닉에서는 참가자들이 24시간 동안 의학적 관심과 감독을 받는다.이전에 언급했던 건강하지 못한 사람들 외에도, "기존의 표준 [11]치료법을 개선하려고 이미 시도했지만 실패한 환자들"도 1단계 실험에 참여할 수 있다.자원봉사자들은 봉사센터에서 보내는 시간에 대해 다양한 불편함을 감수해야 한다.

1단계 시험을 시작하기 전에 스폰서는 세포 모델과 동물 연구로부터 수집된 약물에 대한 예비 데이터를 상세히 설명하는 탐색적 신약 신청서를 FDA에 제출해야 한다.

단계 I 시행은 더 세분화할 수 있습니다.

단일 상승 선량(Phase Ia)
단일 상승 선량 연구에서,[7][12] 안전성 확인을 위해 일정 기간 관찰 및 테스트하는 동안 소규모 피험자 그룹에 약물의 단일 선량을 투여한다.일반적으로 소수의 참가자(일반적으로 3명)는 특정 [11]선량으로 순차적으로 입력된다.부작용이 나타나지 않고 약동학 데이터가 예측 안전값과 거의 일치하면 선량이 증가하며 새로운 피험자 그룹이 더 높은 선량을 부여받는다.3명의 참가자 중 1명에게서 허용할 수 없는 독성이 관찰될 경우, 일반적으로 3명의 추가 참가자를 동일한 [11]용량으로 치료한다.이는 사전 계산된 약동학적 안전 수준에 도달하거나 견딜 수 없는 부작용이 나타나기 시작할 때까지 지속된다(약물이 최대 허용 용량(MTD)에 도달했다고 한다).추가 허용 불가능한 독성이 관찰되면 선량 증가가 종료되고 해당 선량 또는 이전 선량이 최대 허용 선량으로 선언된다.이 특정 설계는 참가자의 약 1/3이 허용 불가능한 독성을 경험할 때 최대 허용 선량이 발생한다고 가정한다.이 설계의 변형은 존재하지만 대부분은 [11]유사합니다.
다중 상승 선량(Phase Ib)
다중 상승 선량 연구는 안전성과 허용성을 검토하면서 약물의 여러 용량에 대한 약동학과 약리역학을 조사한다.이러한 연구에서 환자 그룹은 여러 개의 저용량을 투여받으며, 다양한 시점에 샘플(혈액 및 기타 액체)을 수집하고 분석하여 약물이 체내에서 어떻게 처리되는지에 대한 정보를 얻는다.이후 추가 그룹에 대해 선량이 사전 결정된 [7][12]수준까지 상승한다.
식품 효과
약물을 투여하기 전에 먹는 것으로 인해 발생하는 약물의 체내 흡수 차이를 조사하기 위해 고안된 짧은 시험.이러한 연구는 보통 교차 연구로 실행되며, 지원자들에게 금식 중과 식사 후에 동일한 두 개의 약물을 투여한다.

단계 II

선량이나 선량 범위가 결정되면, 다음 목표는 약물이 생물학적 활성이나 [11]효과를 가지고 있는지 평가하는 것이다.단계 II 시험은 대규모 그룹(50-300)에 대해 수행되며, 약물이 얼마나 잘 작용하는지를 평가하고, 대규모 자원봉사자와 환자 그룹에서 단계 1 안전성 평가를 계속하도록 설계되었다.유전자 검사는 일반적이며,[11] 특히 대사율에 변화가 있는 증거가 있을 때는 더욱 그러하다.신약 개발 과정이 실패했을 때, 이것은 보통 약이 계획대로 작동하지 않거나 독성 효과가 있는 것으로 판명된 2단계 실험 중에 발생한다.

단계 II 스터디는 단계 IIa와 단계 IIb로 구분되는 경우가 있습니다.이들 2개의 서브 카테고리에 대한 공식적인 정의는 없지만 일반적으로 다음과 같습니다.

  • 단계 IIa 연구는 일반적으로 임상 효과 또는 생물학적 활동을 입증하도록 설계된 시험 연구('개념 증명' 연구)[13]이다.
  • 단계 IIb 연구는 약물이 최소한의 부작용으로 생물학적 활동을 보이는 최적의 선량을 결정한다('확정 선량 찾기' 연구).[13]

시용 설계

일부 단계 II 시험은 사례 시리즈로 설계되어 선택된 참가자 그룹에서 약물의 안전성과 활성을 입증한다.다른 단계 II 시험은 무작위 대조 시험으로 설계되며, 일부 환자는 약물/장치를 받고 다른 환자는 플라시보/표준 치료를 받는다.무작위 단계 II 시행은 무작위 단계 III 시행보다 환자 수가 훨씬 적습니다.

예: 암 설계

첫 번째 단계에서, 연구자는 생물학적 활동이 없거나 거의 없는 약물을 배제하려고 시도한다.예를 들어, 연구자는 참가자의 20%에서 약물이 최소 수준의 활성을 가져야 한다고 지정할 수 있다.추정 활성 수준이 20% 미만인 경우, 연구자는 최소한 최대 허용 용량에서 이 약물을 더 이상 고려하지 않기로 선택한다.예상 활동 수준이 20%를 초과할 경우, 연구자는 응답률을 더 잘 추정하기 위해 참가자를 추가할 것입니다.20% 이하의 응답률을 배제하기 위한 일반적인 연구는 14명의 참가자를 대상으로 합니다.최초 14명의 참가자에서 반응이 관찰되지 않으면 약물은 20% 이상의 활성 수준을 가지지 않는 것으로 간주됩니다.추가 참가자의 수는 원하는 정밀도에 따라 다르지만 10~20명 범위입니다.따라서 전형적인 암 단계 II 연구는 응답률을 [11]추정하기 위해 30명 미만의 사람을 포함할 수 있다.

효과 대 효과

한 연구가 유효성을 평가할 때, 연구에 설명된 특정 방식으로 주어진 약물이 선택된 모집단(예: 진행 중인 다른 질병이 없는 암 환자)의 관심 결과(예: 종양 크기)에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 살펴보는 것이다.한 연구가 효과를 평가할 때, 그것은 치료가 질병에 영향을 미칠지 여부를 결정하는 것이다.효과성 연구에서는 실제로 치료가 처방되었을 때 참가자를 있는 그대로 취급하는 것이 필수적이다.이는 일상적인 임상 실무에서 발생할 수 있는 것보다 준수도를 높이기 위해 설계된 연구의 측면이 없어야 한다는 것을 의미한다.효과 연구의 결과는 대부분의 효과 연구보다 더 일반적으로 적용할 수 있다(예: 효과 연구에서 더 나은 시험 점수 또는 더 낮은 세포 수에 비해 효과 연구에서 환자가 더 잘 느끼거나 병원에 덜 오거나 더 오래 살 수 있는가).약물이 질병 환자 모집단에 광범위한 영향을 미치는지 여부에 관심이 있기 때문에 효과 연구보다 효과 연구에 포함될 참가자의 유형에 대한 엄격한 통제가 보통 덜하다.

성공률

2단계 임상 프로그램은 네 가지 개발 단계 중 가장 낮은 성공률을 경험했다.2010년, 단계 III로 진행된 단계 II 시험의 비율은 18%[14]였으며, 2006-2015년에 [15]실시된 대규모 시험 연구에서 단계 II에서 단계 III로 진행된 개발 후보자의 비율은 31%에 불과했다.

단계 III

이 단계는 새로운 개입의 효과와 그에 따른 임상 [11]실무에서의 가치를 평가하기 위해 설계되었습니다.단계 III 연구는 대규모 환자 그룹에 대한 무작위 대조군 다중 기업 시험(연구된 질병/의학적 조건에 따라 300–3000 이상)이며, 현재의 '골드 스탠더드' 치료와 비교하여 약물의 효과성에 대한 최종 평가가 되는 것을 목표로 한다.그 규모와 비교적 긴 기간 때문에, Phase III 시험은 특히 만성 질환의 치료에서 설계와 실행이 가장 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리며 어려운 시험입니다.만성 질환 또는 질병의 단계 III 시험은 실제로 [11]개입을 사용할 수 있는 기간에 비해 평가를 위한 추적 기간이 짧은 경우가 많다.이것은 약물에 대한 소비자의 반응을 실제로 측정하기 때문에 때때로 "시판 전 단계"라고 불립니다.

규제 제출이 적절한 규제 기관에 보류되어 있는 동안 특정 단계 III 재판이 계속되는 것이 일반적이다.이것은 환자들이 약을 구입해서 구할 수 있을 때까지 생명을 구하는 약을 계속 받을 수 있게 해준다.이 단계에서 시험을 수행하는 다른 이유로는 후원자가 "라벨 확장"(약물이 시판용으로 승인된 원래 사용을 초과하는 추가 유형의 환자/질병에 대한 약물 작용을 나타내기 위한), 추가 안전성 데이터를 얻거나 의약품에 대한 마케팅 주장을 뒷받침하기 위한 시도가 포함된다.이 단계의 연구는 'IIIB 단계 [16]연구'로 분류되는 기업도 있다.

모든 경우에 필수는 아니지만 FDA(미국) 또는 EMA(유럽연합)와 같은 적절한 규제 기관의 승인을 얻기 위해 의약품의 안전성과 유효성을 입증하는 최소한 2단계 III 시험이 성공할 것으로 예상된다.

일단 약물이 3단계 시험 후에 만족스러운 것으로 입증되면, 시험 결과는 보통 인간과 동물 연구의 방법과 결과, 제조 절차, 제제의 상세 및 저장 수명에 대한 포괄적인 설명을 포함하는 큰 문서로 결합된다.이 정보 수집은 다른 국가의 해당 규제 당국에[17] 검토를 위해 제공되는 "규제 제출"을 구성한다.그들은 제출 내용을 검토하고, 만약 그것이 받아들여진다면, 후원자에게 그 약의 시판 허가를 내줄 것이다.

단계 III 임상시험이 진행 중인 대부분의 의약품은 모든 제조, 임상 및 임상 데이터를 포함하는 신약 애플리케이션(NDA)을 통해 적절한 권장사항과 지침으로 FDA 표준에 따라 시판될 수 있다.부작용 보고가 있을 경우 즉시 시장에서 회수해야 한다.대부분의 제약회사들은 이러한 관행을 자제하고 있지만,[18] 시장에서 많은 약들이 3상 임상시험을 거치는 것을 보는 것은 비정상적이지 않다.

적응형 설계

개별 시험 설계는 치료의 이익을 위해 중간 결과를 수용하거나 통계 분석을 조정하거나 "적응 설계"[19][20][21]라고 불리는 실패한 설계의 조기 종료에 도달하기 위해 시험 중에 변경될 수 있다.예를 들어 2020년 세계보건기구 연대 시험, 유럽 발견 시험 및 COVID-19 감염 중증 입원자를 대상으로 한 UK RECOBLEATE 시험 등이 있으며,[22][23][24] 각각은 실험 치료 전략의 결과가 나오면 시험 매개변수를 신속하게 변경하기 위해 적응 설계를 적용한다.

진행 중인 단계 II에서의 적응형 설계–후보 치료제에 대한 임상시험은 시험 기간을 단축하고 피험자를 더 적게 사용하여 조기 종료 또는 성공을 위한 의사결정을 가속화하고, 국제적 위치에 걸쳐 특정 [21]시험에 대한 설계 변경을 조정할 수 있다.

성공률

백신의 경우, 성공 확률은 비산업 후원 후보의 경우 7%에서 산업 후원 [25]후보의 경우 40%까지 다양합니다.

2005-15년에 걸쳐 다양한 단계와 질병에서 임상시험의 평균 성공률을 2019년에 검토한 결과, 성공 범위는 5-14%[26]였다.연구된 질병별로 구분하면, 암 약물 실험은 평균 3%만 성공했고, 안과 약물과 감염성 질환 백신은 33% [26]성공했습니다.질병 바이오마커를 사용한 실험은,[26] 특히 암 연구에서, 바이오마커를 사용하지 않은 실험보다 더 성공적이었다.

2010년 검토 결과 약 50%의 약물 후보가 3단계 시험 중에 실패하거나 국가 규제 기관에 [27]의해 거부된 것으로 나타났다.

단계 II/III 비용

단계 II/III 시험에 지출되는 비용은 치료 영역과 임상 절차의 유형을 주요 동인으로 연구하면서 많은 요인에 따라 달라집니다.2단계 연구에는 2천만 달러, 3단계 연구에는 5천3백만 [28]달러가 소요될 수 있습니다.

단계 IV

Phase IV 시험은 시판 후 감시 시험 또는 약물 모니터링 시험이라고도 하며, 약물, 백신, [1]장치 또는 진단 시험의 장기적 안전성과 효과를 보장한다.4단계 시험에는 의약품의 [7]판매 규제 승인을 받은 후 안전 감시(약물 감시) 및 지속적인 기술 지원이 포함된다.단계 IV 연구는 규제 당국에 의해 요구되거나 경쟁적(약물의 새로운 시장 발굴) 또는 다른 이유(예: 약물이 다른 약물과 상호작용을 위해 테스트되지 않았을 수 있음) 또는 다른 이유(예: 약물의 대상이 될 가능성이 낮은 임산부와 같은 특정 모집단 그룹에 대해 시행되지 않았을 수 있음)를 위해 후원 회사에 의해 수행될 수 있다.시험까지).[2][7]안전 감시는 훨씬 더 많은 환자 모집단과 단계 I-III 임상시험에서 [7]가능했던 것보다 더 긴 기간에 걸쳐 드물거나 장기적인 부작용을 감지하도록 설계되었다.IV 단계에서 발견된 유해한 효과로 인해 의약품은 시장에서 철수되거나 특정 용도로 제한될 수 있습니다. 예를 들어 세리바스타틴(Baycol 및 Lipobay), 트로글리타존(Rezulin) 및 로페콕시브(Viox) 등이 있습니다.

총비용

임상 전 연구부터 마케팅까지 약물을 개발하는 전체 과정은 약 12년에서 18년이 걸릴 수 있으며 종종 10억 [29][30]달러가 훨씬 넘는 비용이 듭니다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h "The drug development process". US Food and Drug Administration. 4 January 2018. Retrieved 17 August 2020.
  2. ^ a b c "Step 3. Clinical research". US Food and Drug Administration. 14 October 2016. Retrieved 1 February 2017.
  3. ^ CDER (January 2006). "Exploratory IND Studies" (PDF). Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers. Food and Drug Administration. Retrieved 2010-06-15. {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)
  4. ^ The Lancet (July 2009). "Phase 0 trials: a platform for drug development?". Lancet. 374 (9685): 176. doi:10.1016/S0140-6736(09)61309-X. PMID 19616703. S2CID 30939770.
  5. ^ Burt, Tal; Young, Graeme; Lee, Wooin; Kusuhara, Hiroyuki; Langer, Oliver; Rowland, Malcolm; Sugiyama, Yuichi (2020). "Phase 0/microdosing approaches: time for mainstream application in drug development?". Nature Reviews Drug Discovery. 19 (11): 801–818. doi:10.1038/s41573-020-0080-x. ISSN 1474-1784. PMID 32901140.
  6. ^ Fisher JA (March 2015). "Feeding and Bleeding: The Institutional Banalization of Risk to Healthy Volunteers in Phase I Pharmaceutical Clinical Trials". Science, Technology, & Human Values. 40 (2): 199–226. doi:10.1177/0162243914554838. PMC 4405793. PMID 25914430.
  7. ^ a b c d e f g "Types and phases of clinical trials". American Cancer Society. 18 August 2020. Retrieved 15 September 2020.
  8. ^ "NCI Dictionary". National Cancer Institute. 2011-02-02.
  9. ^ Van den Eynde BJ, van Baren N, Baurain JF (2020). "Is There a Clinical Future for IDO1 Inhibitors After the Failure of Epacadostat in Melanoma?". Annual Review of Cancer Biology. 4: 241–256. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033635.
  10. ^ Shamoo AE (2008). "The myth of equipoise in phase 1 clinical trials". Medscape Journal of Medicine. 10 (11): 254. PMC 2605120. PMID 19099004.(등록 필요)
  11. ^ a b c d e f g h i DeMets D, Friedman L, Furberg C (2010). Fundamentals of Clinical Trials (4th ed.). Springer. ISBN 978-1-4419-1585-6.
  12. ^ a b Norfleet E, Gad SC (2009). "Phase I Clinical Trials". In Gad SC (ed.). Clinical Trials Handbook. p. 247. ISBN 978-0-470-46635-3.
  13. ^ a b Yuan J, Pang H, Tong T, Xi D, Guo W, Mesenbrink P (2016). "Seamless Phase IIa/IIb and enhanced dose-finding adaptive design". Journal of Biopharmaceutical Statistics. 26 (5): 912–23. doi:10.1080/10543406.2015.1094807. PMC 5025390. PMID 26390951.
  14. ^ "New drugs failing Phase II and III clinical trials". MedCity News. 2011-06-02.
  15. ^ "Clinical Development Success Rates 2006-2015" (PDF). bio.org. Retrieved 2018-02-11.
  16. ^ "Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators". Food and Drug Administration. 1999-03-16. Retrieved 2007-03-27.
  17. ^ 미국의 규제 당국은 식품의약국, 캐나다 보건국, 유럽연합의약품청, 일본의 후생노동성입니다.
  18. ^ Arcangelo VP, Peterson AM (2005). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5784-3.
  19. ^ Van Norman GA (June 2019). "Phase II trials in drug development and adaptive trial design". JACC. Basic to Translational Science. 4 (3): 428–437. doi:10.1016/j.jacbts.2019.02.005. PMC 6609997. PMID 31312766.
  20. ^ "Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics: Guidance for Industry" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. 1 November 2019. Retrieved 3 April 2020.
  21. ^ a b Pallmann P, Bedding AW, Choodari-Oskooei B, Dimairo M, Flight L, Hampson LV, et al. (February 2018). "Adaptive designs in clinical trials: why use them, and how to run and report them". BMC Medicine. 16 (1): 29. doi:10.1186/s12916-018-1017-7. PMC 5830330. PMID 29490655.
  22. ^ Kotok A (19 March 2020). "WHO beginning Covid-19 therapy trial". Technology News: Science and Enterprise. Retrieved 7 April 2020.
  23. ^ "Launch of a European clinical trial against COVID-19". INSERM. 22 March 2020. Retrieved 5 April 2020. The great strength of this trial is its "adaptive" nature. This means that ineffective experimental treatments can very quickly be dropped and replaced by other molecules that emerge from research efforts. We will therefore be able to make changes in real time, in line with the most recent scientific data, in order to find the best treatment for our patients
  24. ^ "RECOVERY Trial". Retrieved 17 June 2020.
  25. ^ Lo A, Siah K, Wong C (14 May 2020). "Estimating probabilities of success of vaccine and other anti-infective therapeutic development programs". Harvard Data Science Review. MIT Press (Special Issue 1 - COVID-19). doi:10.1162/99608f92.e0c150e8. Retrieved 11 August 2020. we can see that the overall probability of success (PoS) for industry-sponsored vaccine development programs is 39.6%... In contrast, non-industry-sponsored vaccine development programs have an overall PoS of only 6.8%
  26. ^ a b c Wong, Chi Heem; Siah, Kien Wei; Lo, Andrew W (2018-01-31). "Estimation of clinical trial success rates and related parameters". Biostatistics. 20 (2): 273–286. doi:10.1093/biostatistics/kxx069. ISSN 1465-4644. PMC 6409418. PMID 29394327. S2CID 3277297.
  27. ^ Arrowsmith J (February 2011). "Trial watch: phase III and submission failures: 2007-2010". Nature Reviews. Drug Discovery. 10 (2): 87. doi:10.1038/nrd3375. PMID 21283095. S2CID 39480483.
  28. ^ Sertkaya A, Wong HH, Jessup A, Beleche T (April 2016). "Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States". Clinical Trials. 13 (2): 117–26. doi:10.1177/1740774515625964. PMID 26908540. S2CID 24308679.
  29. ^ Holland J (2013). "Fixing a broken drug development process". Journal of Commercial Biotechnology. 19. doi:10.5912/jcb588.
  30. ^ Adams CP, Brantner VV (2006). "Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?". Health Affairs. 25 (2): 420–8. doi:10.1377/hlthaff.25.2.420. PMID 16522582.