혈장단백질결합
Plasma protein binding |
혈장 단백질 결합은 혈액 내 단백질에 약물이 부착되는 정도를 말한다.약의 효능은 결합 정도에 따라 영향을 받을 수 있다.약물의 결합이 적을수록 세포막을 더 효율적으로 통과하거나 확산될 수 있습니다.약물이 결합하는 일반적인 혈액 단백질은 인간 혈청 알부민, 리포단백, 당단백질 및 α, βγ글로불린이다.
바인딩(약물 배포)
혈액 속의 약물은 결합과 결합의 두 가지 형태로 존재한다.혈장 단백질에 대한 특정 약물의 친화력에 따라, 약물의 일부는 혈장 단백질에 결합되고 나머지는 결합되지 않을 수 있다.단백질 결합이 가역적이면 결합 상태와 결합 상태 사이에 다음과 같은 화학적 평형이 존재할 것이다.
- 단백질+약물 ▷단백질-약물복합체
특히 약리학적 효과를 나타내는 결합분율이다.또한 대사 및/또는 배설될 수 있는 분율이다.예를 들어, 항응고제 와파린의 "분열 결합"은 97%이다.이것은 혈액에 있는 와파린의 양 중 97%가 혈장 단백질과 결합되어 있다는 것을 의미한다.나머지 3%(결합되지 않은 부분)는 실제로 활성 상태이며 배설될 수 있는 부분입니다.
단백질 결합은 약물의 생물학적 반감기에 영향을 미칠 수 있다.결합 부분은 약물이 결합되지 않은 형태로 서서히 방출되는 저장고 또는 저장고로 작용할 수 있다.결합 형태는 대사 및/또는 체내에서 배설되기 때문에 결합 분율은 평형을 유지하기 위해 방출된다.
알부민은 알칼리성이기 때문에, 산성 및 중성 약물은 알부민과 주로 결합할 것이다.알부민이 포화 상태가 되면 이 약들은 리포단백질과 결합하게 된다.기초 약물은 산성 알파-1산 당단백질에 결합할 것이다.다양한 의학적 조건들이 알부민, 알파-1산 당단백질, 그리고 리포단백질의 수준에 영향을 미칠 수 있기 때문에 이것은 중요하다.
변경된 단백질 결합의 영향
약물의 결합되지 않은 부분만이 간과 다른 조직에서 신진대사를 거친다.약물이 단백질에서 분리되면서 점점 더 많은 약물이 신진대사를 거친다.유리 약물은 조직에 분배되어 혈장 농도 프로파일의 감소를 초래할 수 있기 때문에 유리 약물의 수준의 변화는 분배의 양을 변화시킨다.신진대사가 빠른 약물은 간 혈류에 따라 클리어런스가 달라진다.천천히 신진대사를 하는 약물의 경우, 약물의 결합되지 않은 부분의 변화는 약물의 클리어런스를 직접적으로 변화시킨다.
- 참고: 혈장 측정에서 약물의 농도 수준을 측정하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 방법 및 약물의 결합되지 않은 분율.
결합되지 않은 분율은 체내 약물의 농도, 혈장 단백질의 양과 품질, 그리고 혈장 단백질에 결합하는 다른 약물과 같은 많은 변수에 의해 변경될 수 있습니다.혈장 단백질은 약물로 포화되고 과다한 약물은 결합되지 않기 때문에 약물의 농도가 높을수록 결합되지 않는 비율이 높아진다.혈장 단백질의 양이 감소하면(예: 이화작용, 영양실조, 간질환, 신장질환) 결합률도 높아진다.또한 혈장 단백질의 품질은 단백질에 약물 결합 부위가 얼마나 많은지에 영향을 미칠 수 있다.
약물 상호작용
두 가지 약물을 동시에 사용하는 것은 때때로 서로의 결합률에 영향을 미칠 수 있다.예를 들어 약물 A와 약물 B가 모두 단백질 결합 약물이라고 가정합니다.약물 A가 투여되면 혈액 내 혈장 단백질과 결합하게 된다.약물 B도 투여되면 단백질로부터 약물 A를 치환하여 약물 A의 결합률을 높일 수 있다.결합되지 않은 부분만 활성을 보일 수 있기 때문에 약물 A의 효과가 증가할 수 있다.
| 치환 전 | 치환 후 | 미결분율 % 증가 | |
|---|---|---|---|
| 약물 A | |||
| %바인드 | 95 | 90 | |
| 언바인드 % | 5 | 10 | +100 |
| 약물 B | |||
| %바인드 | 50 | 45 | |
| 언바인드 % | 50 | 55 | +10 |
약물 A의 경우 결합 분율이 100% 증가하므로 약물 A의 약리학적 효과는 잠재적으로 두 배가 될 수 있다(자유 분자가 대사 또는 배설에 의해 제거되기 전에 목표에 도달하는지 여부에 따라 다름).이러한 약리학적 효과의 변화는 부정적인 결과를 초래할 수 있다.
하지만, 이 효과는 이용 가능한 단백질의 풀이 잠재적으로 약물 분자의 수에 의해 초과될 수 있는 폐쇄적인 시스템에서만 두드러집니다.인간과 동물과 같은 생물학적 시스템은 분자가 획득, 손실 또는 재배포될 수 있고 단백질 풀 용량이 약물 분자의 수에 의해 거의 초과하지 않는 개방적인 시스템이다.99% 결합 약물은 99%가 혈액 단백질과 결합되어 있다는 것을 의미하며, 99%가 혈액 단백질과 결합되어 있다는 것은 아니다.두 개의 고단백질 결합 약물(A와 B)이 동일한 생물학적 시스템에 추가될 때, 그것은 유리 약물 A의 농도를 초기에 약간 증가시킨다(약물 B가 약물 A의 일부를 단백질에서 배출함에 따라).그러나 이 무료 약물 A는 이제 신체 조직으로의 재배포 및/또는 배설에 더 많이 이용 가능하다.이는 시스템의 총 약량이 상당히 빠르게 감소하여 유리 약분율(자유 약물의 농도를 총 약물의 농도로 나눈 값)을 일정하게 유지하고 임상 [1]효과에 거의 변화가 없음을 의미한다.
약물이 서로를 대체하고 임상 효과를 변화시키는 효과(일부 예에서는 중요함)는 일반적으로 크게 과대평가되며, 이 효과의 중요성을 나타내기 위해 잘못 사용되는 일반적인 예가 항응고제 와파린이다.와파린은 단백질 결합이 높고(>95%), 치료 지수가 낮다.낮은 치료지수는 약물을 사용할 때 독성의 위험이 높다는 것을 나타내기 때문에, 와파린 농도의 잠재적 증가는 매우 위험하고 출혈로 이어질 수 있다.말에서 와파린과 페닐부타존을 동시에 투여하면 출혈에 문제가 생겨 치명적일 수 있는 것은 매우 사실이다.이는 종종 페닐부타존이 혈장 단백질에서 와파린을 배출하여 유리 와파린의 농도를 높이고 항응고 효과를 증가시키는 효과로 설명된다.그러나 진짜 문제는 페닐부타존이 와파린을 대사하는 간의 능력을 방해하기 때문에 유리 와파린이 제대로 대사되거나 배설되지 않는다는 것이다.이것은 유리 와파린의 증가와 그에 따른 출혈 [citation needed]문제로 이어진다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
추가 정보
- Shargel, Leon (2005). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division. ISBN 0-07-137550-3.
