JTV-519

JTV-519
JTV-519
JTV-519.svg
이름
선호 IUPAC 이름
3-(4-벤질피페리딘-1-yl)-1-(7-메톡시-2,3-디하이드로-1,4-벤조치아제핀-4(5H)-yl)프로판-1-1-1
기타 이름
K201
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.236.521 Edit this at Wikidata
펍켐 CID
유니
  • O=C(N1CCSC(C=CC(OC)=C2)=C2C1)CCN(CC3)CC3CC4=CC=CC=C4
특성.
C25H32N2O2S
어금질량 424.60 g·190−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
Infobox 참조 자료

JTV-519(K201)는 많은 세포 목표와 상호작용하는 1,4-벤조토티아제핀 유도체다.[1] 그것은 고혈압, 협심증, 그리고 일부 부정맥의 치료에 사용되는2+ Ca 채널 차단제인 딜티아젬과 많은 구조적 유사성을 가지고 있다.[2] JTV-519는 닫힌 상태에서 라이아노딘 수용체(Ryanodine receptor, RyR2)에 결합하고 안정화함으로써 심장 근세포의 사코플라스믹 레티쿨럼(SR)에서 작용한다.[3][4] 심장 부정맥, 심부전, 카테콜아미노르그(catecholaminergic polymorphysic vincardia, CPVT) 치료와 과부하 유발 Ca 방출2+(SOICR) 저장에 사용할 수 있다.[2][3][4] 현재 이 약은 동물 실험을 했을 뿐 부작용은 아직 밝혀지지 않았다.[5] 연구가 계속됨에 따라 일부 연구에서는 용량 의존 반응도 발견되었는데, 0.3μM에서 심장 기능 저하 및 1μM에서 반응 감소가 나타나지 않는다.[4]

JTV-519를 이용한 치료는 RyR2가 닫힌 상태에서 안정화 되어 디아스톨 동안 그것의 개방 확률을 감소시키고 세포의 Cytosol로 Ca2+ 누출을 억제하는 것을 포함한다.[3][4] 세포내 Ca2+ 누출을 줄임으로써 Ca2+ 스파크나 휴식막 전위 증가를 예방할 수 있어 심방과 심실의 비동기적 수축으로 인해 자발적 탈극화(심장 부정맥)와 결국 심부전으로 이어질 수 있다.[2][3][4] Ca2+ 스파크가 SR에서 발생할 때, 세포 내 Ca의2+ 증가는 심장 부정맥과 관련된 불규칙한 심장 박동을 야기하는 막 전위 상승에 기여한다.[3] 또한 동일한 방식으로 SOICR을 방지할 수 있으며, SR 레벨 내에서 임계값을 초과하여 Ca가2+ 증가하여 채널이 개방되는 것을 방지할 수 있다.[2]

분자 문제

폐쇄된 상태에서, N-터미널과 중앙 도메인은 상호 작용하여 도메인의 "자르기"를 유발한다. 이는 채널을 안정화하고 폐쇄 상태를 유지하는 순응적 제약으로 이어진다.[1] 대부분의 RyR2 돌연변이는 채널의 세 영역으로 군집화되어 있으며, 모두 채널을 안정시키기 위해 상호 작용하는 동일한 도메인에 영향을 미친다.[1] 이러한 돌연변이는 도메인의 "잠금 해제"와 채널 개방에 필요한 에너지 장벽 감소(개방 확률 증가)로 이어질 수 있다.[1] 이 채널 "언지핑"은 단백질 키나제 A 인산화 및 칼스타빈2 분리의 증가를 허용한다. RyR2의 인산화 작용은 Ca에2+ 대한 채널의 반응을 증가시키는데, Ca에 대한 채널의 반응은 대개 RyR2를 결합시켜 그것을 개방한다.[1] 채널이 인산화되면 Ca2+ 감도의 증가로 Ca2+ 스파크가 증가할 수 있다.

일부 연구자들은 RyR2에서 나오는 칼스타빈2가 고갈되면서 칼슘이 유출된다고 믿는다.[3] 칼스타빈2의 고갈은 심부전과 CPVT 모두에서 발생할 수 있다.[3] 칼스타빈2는 RyR2를 닫힌 상태에서 안정시켜 디아스톨 시 Ca2+ 누출을 방지하는 단백질이다. 칼스타빈2가 상실되면 RyR2의 도메인 간 상호작용이 느슨해져 Ca2+ 누수가 가능하다.[3] 그러나 일부 연구에서는 JTV-519의 효과를 위해 필요한 것으로 밝혀진 반면,[3] 다른 연구에서는 단백질이 안정화되지 않은 상태에서 약물 기능을 발견했기 때문에 칼스타빈2의 역할이 논란이 되고 있다.[2]

분자 메커니즘

JTV-519는 폐쇄 상태에서 RyR2의 안정적 순응을 회복하는 것으로 보인다.[1][4] calstabin2가 이 과정에 필요한지는 여전히 논쟁의 여지가 있지만, 많은 연구들은 JTV-519가 채널에서 직접 행동할 수 있고, 결합함으로써 순응적인 변화를 막을 수 있다고 믿는다.[2] 채널의 안정화는 개방 확률을 감소시켜 Ca가2+ Cytosol로 유출되는 횟수를 줄이고 Ca2+ 스파크가 발생하는 횟수를 줄인다.[3][4] JTV-519 효과를 위해 칼스타빈2가 필요하다고 믿는 연구자들은 칼스타빈2의 결합을 채널로 유도하거나, RyR2에 대한 칼스타빈2의 친화력을 높여 안정성을 높여주는 방법으로 이 약물이 기능할 수 있다는 것을 발견했다.[2][3]

참조

  1. ^ a b c d e f Oda, T; Yano, M; Yamamoto, T; Tokuhisa, T; Okuda, S; Doi, M; Ohkusa, T; Ikeda, Y; et al. (2005). "Defective regulation of interdomain interactions within the ryanodine receptor plays a key role in the pathogenesis of heart failure". Circulation. 111 (25): 3400–10. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.507921. PMID 15967847.
  2. ^ a b c d e f g Hunt, DJ; Jones, PP; Wang, R; Chen, W; Bolstad, J; Chen, K; Shimoni, Y; Chen, SR (2007). "K201 (JTV519) suppresses spontaneous Ca2+ release and 3Hryanodine binding to RyR2 irrespective of FKBP12.6 association". The Biochemical Journal. 404 (3): 431–8. doi:10.1042/BJ20070135. PMC 1896290. PMID 17313373.
  3. ^ a b c d e f g h i j k Wehrens, XH; Lehnart, SE; Reiken, SR; Deng, SX; Vest, JA; Cervantes, D; Coromilas, J; Landry, DW; Marks, AR (2004). "Protection from cardiac arrhythmia through ryanodine receptor-stabilizing protein calstabin2". Science. 304 (5668): 292–6. doi:10.1126/science.1094301. PMID 15073377. S2CID 41980576.
  4. ^ a b c d e f g Toischer, K; Lehnart, SE; Tenderich, G; Milting, H; Körfer, R; Schmitto, JD; Schöndube, FA; Kaneko, N; et al. (2010). "K201 improves aspects of the contractile performance of human failing myocardium via reduction in Ca2+ leak from the sarcoplasmic reticulum". Basic Research in Cardiology. 105 (2): 279–87. doi:10.1007/s00395-009-0057-8. PMC 2807967. PMID 19718543.
  5. ^ Viswanathan, MN; Page, RL (2009). "Pharmacological therapy for atrial fibrillation: Current options and new agents". Expert Opinion on Investigational Drugs. 18 (4): 417–31. doi:10.1517/13543780902773410. PMID 19278302. S2CID 71155277.