오렉신수용체

Orexin receptor
하이포크레틴(오렉신)수용체1
식별자
기호.HCRTR1
NCBI유전자3061
HGNC4848
옴602392
참조NM_001525
유니프로트O43613
기타 데이터
궤적제1장 p33
하이포크레틴(오렉신)수용체2
식별자
기호.HCRTR2
NCBI유전자3062
HGNC4849
옴602393
참조NM_001526
유니프로트O43614
기타 데이터
궤적제6장 p11-q11
오렉신수용체2형
식별자
기호.Orexin_rec2
팜PF03827
인터프로IPR004060

오렉신 수용체(하이포크레틴 수용체라고도 함)는 신경펩티드 오렉신을 결합하는 G-단백질 결합 수용체이다.각각1 다른 유전자2(HCRTR1, HCRTR2)[1]에 의해 인코딩되는 OX와 OX의 두 가지 변종이 있다.

두 오렉신 수용체는 유사한 약리학적 특성을 보인다. 즉, 2개의 오렉신 펩타이드인 오렉신-A와 오렉신-B는 두 수용체에 결합하며, 각각의 경우 작용제 결합은 세포 내 칼슘 수치를 증가시킨다.단, 오렉신-B는 오렉신 수용체 타입 2의 5~10배 선택성을 나타내며, 오렉신-A는 두 수용체 모두에서 [2][3]균등성을 보인다.

몇몇 오렉신 수용체 길항제들이 수면 [4]장애에서 잠재적으로 사용하기 위해 개발되고 있다.이 중 첫 번째 제품인 수보렉션은 [5]2015년부터 미국에서 판매되고 있습니다.2019년 [6]현재 개발 중인 두 가지 오렉신 작용제가 있다.

리간드

기면증과 같은 조건의 치료를 위한 오렉신 작용제 또는 불면증에 대한 오렉신 길항제 중 몇 가지가 개발 중에 있다[7].2015년 8월 나가하라 외는 효력과 [8]선택성이 뛰어난 최초의 HCRT/OX2R 작용제 화합물 26을 합성한 연구를 발표했다.

합성 오렉신-A 폴리펩타이드가 비강 스프레이로 제공되고 원숭이에게 테스트되었지만, 신경펩타이드 작용제는 아직 사용 가능하지 않다.비펩타이드 길항제 중 하나는 현재 미국에서 사용 가능한 Merck의 수복제(Belsomra)[9]이며, 두 가지 추가 약물인 GlaxoSmithKline의 수면 장애용 SB-649,868과 현재 인간 임상 시험에서 [10]사용되고 있는 ACT-46206이 개발 중입니다.개발 중인 또 다른 약물인 Actelion의 알모렉산트(ACT-078573)는 부작용으로 폐기되었다.오렉신 수용체 길항제인 렘보렉산트는 2019년 미국에서 사용이 승인되었다.

지금까지 오렉신계에 작용하는 리간드는 대부분 내인성 작용제인 오렉신-A 및 오렉신-B에서 변형된 폴리펩타이드이지만, 연구 목적으로 이용 가능한 아형 선택성 비펩타이드 길항제도 있다.

어거니스트

비선택적

  • Orexins – 이중1 OX2 및 OX 수용체 작용제

선택적인

대항마

주요 기사:오렉신 길항제

비선택적

  • 알모렉산트(ACT-078573) – 이중1 OX 및2 OX 수용체 길항제
  • Daridorexant(Quviq; ACT-541468) – 이중1 OX 및2 OX 수용체 길항제
  • 필록산트(MK-6096) – 이중 OX1 및 OX2 수용체 길항제
  • GSK-649868(SB-649868) – 이중1 OX 및2 OX 수용체 길항제
  • Lemborexant(Dayvigo) – 이중1 OX 및2 OX 수용체 길항제
  • 수복제(Belsomra) – 이중1 OX 및2 OX 수용체 길항제
  • Vornexant(ORN-0829, TS-142) – 이중1 OX 및2 OX 수용체 작용제

선택적인

  • ACT-335827 – 선택적1 OX 수용체 길항제
  • EMPA – 선택적2 OX 수용체 길항제
  • JNJ-10397049 – 선택적2 OX 수용체 길항제
  • RTIOX-276 – 선택적1 OX 수용체 길항제
  • SB-334867 – 선택적1 OX 수용체 길항제
  • SB-408124 – 선택적1 OX 수용체 길항제
  • 셀토렉산트(MIN-202, JNJ-42847922, JNJ-922) – 선택적2 OX 수용체 길항제
  • TCS-OX2-29 – 선택적2 OX 수용체 길항제

레퍼런스

  1. ^ Spinazzi R, Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG (2006). "Orexins in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis". Pharmacol. Rev. 58 (1): 46–57. doi:10.1124/pr.58.1.4. PMID 16507882. S2CID 17941978.
  2. ^ a b c Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, Elshourbagy NA, Ellis CE, Middlemiss DN, Brown F (September 1999). "Characterization of recombinant human orexin receptor pharmacology in a Chinese hamster ovary cell-line using FLIPR". Br. J. Pharmacol. 128 (1): 1–3. doi:10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615. PMID 10498827.
  3. ^ a b c Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (January 2004). "Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor". British Journal of Pharmacology. 141 (2): 340–6. doi:10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197. PMID 14691055.
  4. ^ Yin J, Mobarec JC, Kolb P, Rosenbaum DM (December 2014). "Crystal Structure of the Human Ox2 Orexin Receptor Bound to the Insomnia Drug Suvorexant". Nature. 519 (7542): 247–250. doi:10.1038/nature14035. PMID 25533960. S2CID 4405254.
  5. ^ "Merck's Insomnia Medicine Belsomra C-IV Now Available in US". Sleep Review. 3 February 2015. Retrieved 2019-12-06.
  6. ^ "New Data Presented at World Sleep Congress Demonstrate Early Signs of Efficacy for TAK-925, a Selective Orexin Type-2 Receptor (OX2R) Agonist, in Patients with Narcolepsy Type 1". www.takeda.com. Retrieved 2019-12-06.
  7. ^ Heifetz A, Morris GB, Biggin PC, Barker O, Fryatt T, Bentley J, Hallett D, Manikowski DP, Pal S, Reifegerste R, Slack M, Law R (2012). "Study of Human Orexin-1 and -2 G-Protein-Coupled Receptors with Novel and Published Antagonists by Modeling, Molecular Dynamics Simulations, and Site-Directed Mutagenesis". Biochemistry. 51 (15): 3178–3197. doi:10.1021/bi300136h. PMID 22448975.
  8. ^ Chow M, Cao M (2016). "The hypocretin/orexin system in sleep disorders: preclinical insights and clinical progress". Nat Sci Sleep. 8: 81–6. doi:10.2147/NSS.S76711. PMC 4803263. PMID 27051324.
  9. ^ Baxter CA, Cleator ED, Karel MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, Stewart GW, Strotman NA, Wallace DJ (2011). "The First Large-Scale Synthesis of MK-4305: A Dual Orexin Receptor Antagonist for the Treatment of Sleep Disorder". Organic Process Research & Development. 15 (2): 367–375. doi:10.1021/op1002853.
  10. ^ Hoch M, van Gorsel H, van Gerven J, Dingemanse J (Sep 2014). "Entry-into-humans study with ACT-462206, a novel dual orexin receptor antagonist, comparing its pharmacodynamics with almorexant". J Clin Pharmacol. 54 (9): 979–86. doi:10.1002/jcph.297. PMID 24691844. S2CID 40714628.
  11. ^ a b "WHO Drug Information, Vol. 34, No. 2, 2020 Proposed INN: List 123 : International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)" (PDF). Who.int. Retrieved 1 December 2021.
  12. ^ a b WO출원 2019027058, 카지타, 유이치, 미카미, 사토시, 미야노하나, 유헤이 등, 「헤테로사이클릭 화합물 및 테로프 사용」, 2019-02-07, 타케다 제약회사에 할당.
  13. ^ "Wave 1 Pipeline Market Opportunity Conference Call" (PDF). Takeda Pharmaceutical Company Limited. 8 December 2020. Archived from the original (PDF) on 2021-10-20. TAK-861, a second oral OX2R agonist will begin clinical testing in 2H FY20

외부 링크

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