자노믈린

Xanomeline
자노믈린
Xanomeline.png
임상 데이터
ATC 코드
  • 없음.
식별자
  • 3-(4-헥산시-1, 2, 5-티아디아졸-3-일)-1-메틸-5, 6-디히드로-2H-피리딘
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.208.938 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C14H23N3OS
몰 질량281.42 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • CCCCCOC1=NSN=C1C2=CCN(C2)C

Xanomeline(LY-246,708; Lumeron, Memcor)은 중추신경계 [1][2]질환의 치료를 위해 연구되고 있는 조사 치료제로서 Eli Lilly와 Novo Nordisk의 협력으로 처음 합성된 소분자 무스카린성 아세틸콜린 수용체 작용제이다.

그 약리적 작용은 주로 중추신경계 무스카린성1 M 및 M4 수용체 [3][4]아형의 자극을 통해 매개된다.카루나 테라퓨틱스에 [5]의해 Xanomeline은 현재 복합제(Kar-XT; Xanomeline+ trospium)로 개발되고 있다.트로스피움은 말초 무스카린 작용제 의존성 부작용을 잠재우기 위한 비CNS 침투성 비선택성 무스카린 길항제이다.Xanomeline의 작용 메커니즘은 정신분열증 및 관련 [6]질병에서 교란되는 아세틸콜린, 도파민, 글루타메이트를 포함한 주요 신경전달물질 회로의 균형을 재조정하는 것으로 가정된다.

화학

자노민은 베텔(아레카) 견과류, 아레콜린 및 천연 무스카린 수용체 신경전달물질인 아세틸콜린의 [1][2]주요 정신작용 성분과 구조적, 약리적 유사성을 가지고 있습니다.Xanomeline은 분자량이 281.4인 아키랄 및 친유성 소분자(헥실록시-TZTP, LY246708, 루메론, 멤코 - 엘리 릴리, NNC 11-0232 - Novo Nordisk; Kar-XT, Karuna Therapeutics라고도 함)이다.Xanomeline의 낮은 분자량, 친유성, 수소 결합 공여자의 부재를 포함한 물리적 화학적 특성은 높은 뇌 대 혈장 비율(> 10:1)[3]로 뇌에 들어가는 것을 선호한다.

약리학

그것은 가까운 동일한 친화력과 모든 5명이나 무스 카린 수용체 하부 형태로 무스 카린 radioligand의 변위가 측정할 하나로 묶는 것은 주로는 M1-M5.[1]지정되고 5무스 카린 수용체 하부 형태의 신경 아세틸콜린 수용체 가족들을 노리는 거 Xanomeline은 모두의 효능 제이다, 증거의 우세다. 그거Xanomeline은 M 및 M4 무스카린 수용체에서1 기능적으로 선택적인 부분작용제로 중추신경계에서 우선적으로 작용한다.M, M3,[7][8] M5 수용체에서2 부분작용제 약리학이 보다 완만하다.

중추신경계

Xanomeline은 주로 중추1 M과4 M의 무스카린 수용체 아형의 자극을 통해 정신분열증이나 알츠하이머와 같은 신경학적 질환과 신경정신병을 앓고 있는 환자들에게 불균형하다고 생각되는 뇌의 주요 도파민 및 글루탐산 회로를 조절한다.무스카린성 M1 및 M4 수용체는 도파민 및 글루탐산 신경회로 조절에 중요한 영역(예: 전두피질 및 등쪽 및 배쪽 선조체)[6][9]에서 발현되는 것으로 임상 전 연구에서 확인되었다.Xanomeline은 M 및 M4 수용체 [10]활성화에 의존하는1 다양한 임상 전 행동 모델에서 항정신병 약물 유사 활성을 보였다.

임상 개발

Xanomeline은 1990년대 [2][3]초 Eli Lilly & Co와 Novo Nordisk 제약회사 간의 치료제 개발 협력에서 처음 발견되었습니다.엘리 릴리는 알츠하이머병에서 관찰된 인지력 저하를 앓고 있는 환자의 인지력을 향상시키고 나중에 정신분열증에서 작은 위약 대조 연구에서 가설을 테스트하기 위해 2단계 임상시험을 통해 Xanomeline의 첫 임상 개발 노력을 이끌었다.Xanomeline의 개발은 주로 임상 [12]연구에서 관찰된 콜린 작동성 부작용 때문에 중단되었다.말초콜린 작동성 부작용을 [5]잠재우기 위해 말초제한 무스카린 길항제인 트로스튬과의 새로운 공동배합 전략을 통해 추가적인 개발이 가능해졌다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c Sauerberg P, Olesen PH, Nielsen S, Treppendahl S, Sheardown MJ, Honoré T, et al. (June 1992). "Novel functional M1 selective muscarinic agonists. Synthesis and structure-activity relationships of 3-(1,2,5-thiadiazolyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridines". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (12): 2274–2283. doi:10.1021/jm00090a019. PMID 1613751.
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  4. ^ Shannon HE, Rasmussen K, Bymaster FP, Hart JC, Peters SC, Swedberg MD, et al. (May 2000). "Xanomeline, an M(1)/M(4) preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice". Schizophrenia Research. 42 (3): 249–259. doi:10.1016/s0920-9964(99)00138-3. PMID 10785583. S2CID 54259702.
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추가 정보

  • Raedler, TJ; Bymaster, FP; Tandon, R; Copolov, D; Deanfirst5=B (March 2007). "Towards a muscarinic hypothesis of schizophrenia". Molecular Psychiatry. 12 (3): 232–246. doi:10.1038/sj.mp.4001924. PMID 17146471. S2CID 6380981.
  • Wess, J; Duttaroy, A; Zhang, W; et al. (1 January 2003). "M1-M5 muscarinic receptor knockout mice as novel tools to study the physiological roles of the muscarinic cholinergic system". Receptors and Channels. 9 (4): 279–290. doi:10.3109/10606820308262. PMID 12893539.
  • Paul, SM; Yohn, SE; Popiolek, M; Miller, AC; Felder, CC (27 June 2022). "Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia". American Journal of Psychiatry. doi:10.1176/appi.ajp.21101083. PMID 35758639. S2CID 250070840.