CYP2C9

CYP2C9
CYP2C9
CYP2C9 1OG2.png
사용 가능한 구조물
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CYP2C9, CPC9, CYP2C, CYP2C10, CYPIIC9, P450IIC9, 시토크롬 P450 패밀리 2 서브 패밀리 C 멤버 9, 시토크롬 P450 2C9
외부 IDOMIM: 601130 MGI: 1919553 호몰로진: 133566 GeneCard: CYP2C9
EC 번호1.14.14.51
직교체
종인간마우스
엔트레스

1559

72303

앙상블

ENSG00000138109

ENSMUSG00000067231

유니프로트

P11712

n/a

RefSeq(mRNA)

NM_000771

NM_028191

RefSeq(단백질)

NP_000762

n/a

위치(UCSC)Chr 10: 94.94 – 94.99MbCr 19: 39.06 – 39.09Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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시토크롬 P450 패밀리 2 서브 패밀리 C 멤버 9(약칭 CYP2C9)는 효소 단백질이다. 이 효소는 약물을 포함한 제노바이오틱스와 지방산을 포함한 내생성 화합물의 대사, 산화작용에 의해 관여한다. 인간에서 단백질은 CYP2C9 유전자에 의해 암호화된다.[5][6] 이 유전자는 다형성이 강해 효소에 의한 신진대사의 효율에 영향을 미친다.[7]

함수

CYP2C9는 중요한 사이토크롬 P450 효소로, 이 효소는 산화작용에 의해 유전생물 및 내생성 화합물의 신진대사에 중요한 역할을 한다.[7] CYP2C9는 간 마이크로솜에서 사이토크롬 P450 단백질의 약 18%를 차지한다. 단백질은 주로 간, 십이지장, 소장에서 발현된다.[7] 와파린, 페니토인 등 치료지수가 좁은 약물과 아세노쿠마롤, 톨부타미드, 로사탄, 글리피지드, 일부 비스테로이드성 항염증제 등 일상적으로 처방되는 약물을 포함해 약 100여 가지의 치료제가 CYP2C9에 의해 대사된다. 이와는 대조적으로 알려진 외열 CYP2C9은 세로토닌과 같은 중요한 내생성 화합물을 대사하는 경우가 많으며, 에폭시겐 효소 활동으로 인해 다양한 다불포화 지방산이 이 지방산을 광범위한 생물학적 활성 산물로 변환시킨다.[8][9]

In particular, CYP2C9 metabolizes arachidonic acid to the following eicosatrienoic acid epoxide (EETs) stereoisomer sets: 5R,6S-epoxy-8Z,11Z,14Z-eicosatetrienoic and 5S,6R-epoxy-8Z,11Z,14Z-eicosatetrienoic acids; 11R,12S-epoxy-8Z,11Z,14Z-eicosatetrienoic and 11S,12R-epoxy-5Z,8Z,14Z-eicosatetrienoic acids; and 14R,15S-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatetrainoic 및 14S,15R-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatetrainoic acids. It likewise metabolizes docosahexaenoic acid to epoxydocosapentaenoic acids (EDPs; primarily 19,20-epoxy-eicosapentaenoic acid isomers [i.e. 10,11-EDPs]) and eicosapentaenoic acid to epoxyeicosatetraenoic acids (EEQs, primarily 17,18-EEQ and 14,15-EEQ isomers).[10] 동물 모델과 제한된 수의 인간 연구는 고혈압 감소, 심근경색 및 기타 심장에 대한 모욕으로부터 보호, 특정 암의 성장과 전이 촉진, 염증 억제, 혈관 형성 촉진, 그리고 신경 조직에 대한 다양한 작용 보유에 이러한 에폭시드를 포함한다.클러딩 조절 신경호르몬 방출 및 통증 인식 차단(Epoxyeicosatrienoic acid and epoxygenase 참조).[9]

In vitro studies on human and animal cells and tissues and in vivo animal model studies indicate that certain EDPs and EEQs (16,17-EDPs, 19,20-EDPs, 17,18-EEQs have been most often examined) have actions which often oppose those of another product of CYP450 enzymes (e.g. CYP4A1, CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3A, and CYP4F3B) viz., 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid(20-HETE), 주로 혈압 조절, 혈관 혈전증, 암 성장 분야에서 활동한다(20-Hydroxyeicosatetraeno acid, epoxyeicosatetraeno acid, epoxydocosapentaeno acid sections 참조). 또한 이러한 연구는 eicosapentaenoic acids와 EEQs가 1) 고혈압과 통증 지각 감소에 있어 EETs보다 더 강력하고, 2) 염증을 억제하는 EETs에 대한 효력보다 더 강력하거나 같으며, 3) 혈관신생, 내피 세포 이동, 내피세포 증식을 억제한다는 점에서 EETs와 정반대의 작용을 한다는 것을 나타낸다.EETs는 각각의 시스템에 자극적인 효과를 가지고 있는 반면, 인간의 유방과 전립선암 세포 라인의 성장과 전이.[11][12][13][14] 오메가-3 지방산이 풍부한 식단의 섭취는 인간뿐만 아니라 동물에서도 EDP와 EEQ의 혈청 및 조직 수준을 극적으로 높이며, 인간에서는 식이성 오메가-3 지방산에 의해 야기되는 다불포화 지방산 대사물의 프로파일에서 단연 가장 두드러진 변화다.[11][14][15]

또한 CYP2C9는 리놀레산을 잠재적으로 매우 독성이 강한 제품인 버놀산(일명 백혈구톡신)과 코로나산(일명 이졸레쿠코톡신)에 대사시킬 수 있다. 이러한 리놀레산 에폭시드는 동물 모델에 다발성 장기 기능 상실과 급성 호흡 곤란을 야기하고 인간에게 이러한 신드롬에 기여할 수 있다.[9]

약리유전체학

CYP2C9 유전자는 다형성이 강하다.[16] 최소 20개의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 효소 활성의 기능적 증거를 가지고 있는 것으로 보고되었다.[16] 실제로, 부작용 약물 반응(ADR)은 종종 유전적 다형성에 대한 CYP2C9 효소 활성의 예상치 못한 변화에서 비롯된다. 특히 와파린과 페니토인과 같은 CYP2C9 기형의 경우 유전적 다형성 또는 약물-약물 상호작용에 의해 대사능력이 저하되면 정상적인 치료용량에서 독성을 유발할 수 있다.[17][18]

CYP2C9*1이라는 라벨은 가장 흔하게 관찰되는 인간 유전자 변형에 PharmVar(PharmVar)에 의해 할당된다.[19] 다른 관련 변형은 PharmVar에 의해 연속된 숫자로 분류되며, 이는 앨러 라벨을 형성하기 위해 별표(별자) 문자 뒤에 쓰여진다.[20][21] 가장 잘 특징지어지는 두 개의 변종 알레르기는 CYP2C9*2 (NM_000771.3:c.430C)T, p이다.Arg144Cys, rs1799853)와 CYP2C9*3(NM_000771.3:c.1075A>C, p. Ile359Leu, rs1057910)[22]은 각각 30%와 80%의 효소 활성 감소를 유발했다.[16]

대사제 표현형

CYP2C9 기질 대사 능력에 기초하여 개인을 그룹별로 분류할 수 있다. 동질성 CYP2C9*1 변종의 운반체(즉, *1/*1 유전자형)는 광범위한 대사물(EM) 또는 일반 대사물로 지정된다.[23] 는 이형의 주에서 가장 CYP2C9*2 또는 CYP2C9*3 alleles의 통신사 중 한가지 alleles(*1/*2, *1/*3)의 지정된 중간 metabolizers이며 그 둘 이 alleles의 사체를, 동형 접합체의.(*2/*3, *2/*2 또는 *3/*3)— 가난한 metabolizers 예(IM)(PM)[24][25]결과적으로 변하지 않은 약의 저에게는, 대사율-그 비율.tabolite -는 PM이 더 높다.

A study of the ability to metabolize warfarin among the carriers of the most well-characterized CYP2C9 genotypes (*1, *2 and *3), expressed as percentage of the mean dose in patients with wild-type alleles (*1/*1), concluded that the mean warfarin maintenance dose was 92% in *1/*2, 74% in *1/*3, 63% in *2/*3, 61% in *2/*2 and 34% in 3/*3.[26]

CYP2C9*3은 아미노산 수열의 Ile359-Leu(I359L) 변화를 반영하며 [27]와파린 이외의 기질에 대한 야생형(CYP2C9*1)에 비해 촉매 활성도가 감소했다.[28] 그것의 보급률은 인종에 따라 다음과 같이 다양하다.

CYP2C9 다형성 알레르 빈도(%)
아프리카계 미국인 블랙아프리카 피그미 아시아의 백인의
CYP2C9*3 2.0 0-2.3 0 1.1-3.6 3.3-16.2

변형 알레르기의 테스트 패널

2019년 분자병리학 약리유전학협회(PGx) 작업 그룹은 CYP2C9 시험 검사에 변종 알레르기의 최소 패널(1계위)과 변형 알레르기의 확장 패널(2계위)을 포함시킬 것을 권고했다.

PGx 작업 그룹에 의해 Tier 1로 권장되는 CYP2C9 변형 알레르기는 CYP2C9 *2, *3, *5, *6, *8 및 *11을 포함한다. 이 권고안은 CYP2C9 활동 및 기준 물질의 약물 반응 가용성에 대한 기능적 효과와 주요 민족 집단에서 주목할 만한 알레르 주파수에 기초하였다.

계층 2에 CYP2C9*12, *13 및 *15를 포함하려면 다음과 같은 CYP2C9 알레르기가 권장된다.[16]

CYP2C9*13은 exon 2(NM_000771.3:c.269T>C, 페이지 Leu90Pro, rs72558187)의 오식 변종에 의해 정의된다.[16] CYP2C9*13 유병률은 아시아 인구에서 약 1%이지만,[29] 백인에서는 이 변종 유병률이 거의 0이다.[30] 이 변종은 CYP2C9 유전자의 T269C 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 제품 효소 단백질에서 프롤라인(L90P)으로 위치-90의 류신을 대체하게 된다. 이 잔류물은 기질 접근 지점 근처에 있으며 L90P 돌연변이는 Diclofenac과 Flurbiprofen과 같이 대사되는 CYP2C9의 친화력을 낮추고 신진대사를 느리게 한다.[29] 그러나 이 변형은 매우 낮은 다민족 부 알레르 주파수와 현재 사용할 수 있는 기준 자료가 부족하기 때문에 PGx 작업 그룹의 Tier 1 권장사항에 포함되지 않는다.[16] 2020년 현재 PharmVar 데이터베이스의 CYP2C9*13에 대한 증거 수준은 증거 수준이 확정적인 Tier 1 주장과 비교하여 제한적이다.[19]

추가 변형

임상적으로 중요한 유전자 변형 알레르기가 모두 PharmVar에 등록된 것은 아니다. 예를 들어, 2017년 연구에서 변종 rs2860905는 일반적인 변종 CYP2C9*2 및 CYP2C9*3보다 와파린 민감도(<4 mg/day)와의 연관성이 더 강한 것으로 나타났다.[31] 알레르 A(전지구 빈도 23%)는 알레르 G(77%)에 비해 와파린 투여량이 감소하는 것과 관련이 있다. 2009년 연구에 따르면 또 다른 변종인 rs4917639는 와파린 민감도에 강한 영향을 미치며, CYP2C9*2와 CYP2C9*3을 하나의 알레르기로 결합한 것과 거의 같다.[32] Rs4917639의 C alle은 전지구적 주파수가 19%이다. CC 또는 CA 유전자형이 있는 환자는 야생형 AA 유전자형이 있는 환자에 비해 와파린 투여량을 줄일 필요가 있을 수 있다.[33] 또 다른 변형인 RS7089580은 전지구적 주파수가 14%인 T알레일이 CYP2C9 유전자 발현 증가와 관련이 있다. RS7089580의 AT 및 TT 유전자형 운송업체는 야생형 AA 유전자형에 비해 CYP2C9 표현 수준을 증가시켰다. rs7089580 T alle에 의한 유전자 발현 증가는 와파린 대사율 증가와 와파린 선량 요건 증가로 이어진다. 2014년에 발표된 연구에서 AT 유전자형은 TT보다 약간 더 높은 발현을 보였지만, 둘 다 AA보다 훨씬 더 높은 발현을 보였다.[34] 또 다른 변종인 rs1934969(2012년과 2014년 연구)는 로사탄 대사 능력에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 즉, TT 유전자형 운송업체가 AA 유전자형에 비해 로사탄의 CYP2C9 히드록실화 용량을 증가시켰으며, 그 결과 로사탄의 대사비율이 낮아졌다.[35][36]

CYP2C9 리간즈

CYP2C9의 대부분의 억제제들은 경쟁 억제제들이다. CYP2C9의 비경쟁 억제제로는 니페디핀,[37][38] 페네틸 이소티오시아네이트,[39] 메드록시프로게스테론 아세테이트[40], 6-히드록시플라본이 있다. 6-하이드록시플라본의 비경쟁적 결합 부위는 CYP2C9 효소의 보고된 알로스테리학적 결합 부위로 나타났다.[41]

다음은 CYP2C9의 선택된 기판, 유도체 및 억제제 표이다. 에이전트 클래스가 나열된 경우 클래스 내에 예외가 있을 수 있다.

CYP2C9의 억제제는 다음과 같이 효력별로 분류할 수 있다.

  • 혈장 AUC 값이 5배 이상 증가하거나 간극이 80% 이상 감소하는 강함.[42]
  • 보통은 혈장 AUC 값이 최소 2배 증가하거나 간극이 50-80%[42] 감소하는 경우.
  • 혈장 AUC 값이 1.25배 이상 2배 이하로 증가하거나 간극이 20-50% 감소하는 약함.[42][43]
CYP2C9의 선택된 유도체, 억제제 및 기질
기판 억제제 인덕서스

강하다

중간

불특정 효력

강하다

약한

에폭시겐화효소 활성

CYP2C9는 다양한 롱체인 다불포화지방산을 이중(즉, 알켄) 결합으로 공격하여 신호 분자 역할을 하는 에폭시드 제품을 형성한다. It along with CYP2C8, CYP2C19, CYP2J2, and possibly CYP2S1 are the principle enzymes which metabolizes 1) arachidonic acid to various epoxyeicosatrienoic acids (also termed EETs); 2) linoleic acid to 9,10-epoxy octadecaenoic acids (also termed vernolic acid, linoleic acid 9:10-oxide, or leukotoxin) and 12,13-epoxy-octadecaenoic (also termed coronaic산, 리놀레산 12,13-산화수소 또는 이솔레우코톡신); 3) 다양한 에폭시도코사펜타에노산(EDP라고도 함)에 대한 docosahexaenoic acid (EEQs라고도 함).[9] 동물 모델 연구는 이러한 에폭시드를 조절하는데 관련시킨다: 고혈압, 심근경색 및 기타 심장에 대한 모욕, 다양한 암의 성장, 염증, 혈관 형성 및 통증 인식. 제한된 연구들은 이 에폭시드가 사람에게 유사하게 작용할 수 있다는 것을 암시하지만 증명되지는 않았다.d epoxygenase 페이지).[9] 오메가-3 지방산이 풍부한 식단의 섭취는 오메가-3 지방산의 EDP와 EEQ 대사물의 혈청 및 조직 수준을 극적으로 상승시키기 때문에 동물과 인간에서 그리고 인간에서 일어나는 다불포화 지방산 대사물의 프로파일에서 가장 두드러진 변화다.y 오메가-3 지방산, eicosapentaenoic acids 및 EEQs는 적어도 식이 요법 오메가-3 지방산에 기인하는 유익한 효과의 일부를 담당할 수 있다.[11][14][15]

참고 항목

참조

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