다리도렉산트

Daridorexant
다리도렉산트
Nemorexant.svg
임상자료
상명퀴비빅
기타 이름네모렉산트; ACT-541468, 다리도렉산염(USAN )
라이센스 데이터
경로:
행정		입으로[1]
마약류오레신 수용체 길항제
ATC 코드
  • 없음
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성62%[1]
단백질 결합99.7%[1]
신진대사광범위(주로 CYP3A4(89%)[1]
행동 개시Tmax: 1~2시간(음식으로 1.3시간 지연)[1]
제거 반감기8시간(6~10시간)[1][3]
작용기간~8시간(50mg)[3]
배설대변: ~57%[1]
소변: ~28%[1]
식별자
  • [(2S)-2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤지미다졸-2-yl)-2-2-메틸피롤리딘-1-yl)-[5-메톡시-2-(트리아졸-2-yl)페닐]메타논
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
PDB 리간드
화학 및 물리적 데이터
공식C23H23CLN6O2
어금질량450.93 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • CC1=C(C=CC2=C1N=C1N(N2)[@]3(CCN3C(=O)C4=C(C=CC4)OC)N5N=CC=N5)C)CL
  • InChI=1S/C23H23ClN6O2/c1-14-17(24)6-7-18-20(14)28-22(27-18)23(2)9-4-12-29(23)21(31)16-13-15(32-3)5-8-19(16)30-25-10-11-26-30/h5-8,10-11,13H,4,9,12H2,1-3H3,(H,27,28)/t23-/m0/s1
  • 키:NBGABHGMJVIBW-QHCPKHFHSA-N

다리도렉산트는 퀘비빅이라는 상표명으로 판매되는 오레신 길항제 약으로 불면증 치료에 쓰인다.[1][4][5]이것은 특히 성인의 수면 시작 및/또는 유지관리의 어려움으로 특징지어지는 불면증을 치료하기 위해 표시된다.[1]그 약은 입으로 복용한다.[1]

Daridorexant의 부작용으로는 두통, 졸림, 피로 등이 있다.[1]이 약은 이중 오레신 수용체 길항제(DORA)이다.[6][7][5]오레신 수용체 OX와1 OX의2 선택적 이중 길항제 역할을 한다.[6][7][5]다리도렉산트는 비교적 짧은 제거 반감기가 8시간, 정점에 도달하는 시간이 1~2시간이다.[1][3]벤조디아제핀이나 Z약물이 아니며 GABA 수용체와 상호작용하지 않고 대신 뚜렷한 작용 메커니즘을 가지고 있다.[5]

다리도렉산트는 2022년[1][8] 1월 미국에서 의료용 허가를 받았으며, 2022년 5월부터 사용이 가능해졌다.[9]2022년 4월 유럽연합(EU)에서 승인됐고 유럽에서 처음으로 오레신 수용체 대항제가 됐다.[10]이 약은 미국의 일정 IV 통제 물질이며 오용의 가능성이 약간 있을 수 있다.[1][11][12]Daridorexant는 일반 제형으로 사용할 수 없다.[citation needed]다리도렉산트 외에 수보렉산트, 렘보렉스산트 등 다른 오레신 수용체 길항제도 도입됐다.[13]

의학적 용법

다리도렉산트는 수면 시작 및/또는 수면 유지에 어려움이 있는 불면증을 가진 성인을 치료하기 위해 표시된다.[1]이 약은 규제 임상시험에서 지속적 수면(LPS), 수면 시작 후 기상(WASO), 주관적 총 수면시간(TST)에 대한 지연 시간을 크게 향상시키는 것으로 밝혀졌다.[1]25~50mg의 용량과 치료-placebo 차이의 측면에서 LPS를 6~12분 감소시키고 WASO를 10~23분 감소시키며 주관적인 TST를 10~22분 증가시킨다.[1]Daridorexant는 또한 50 mg의 용량에서 낮의 기능을 개선하지만 25 mg에서는 개선되지 않는 것으로 밝혀졌다.[14]불면증 치료제로는 처음으로 야간 증상은 물론 주간 기능 개선에도 효과를 발휘했다.[15]

네트워크 메타분석에서는 수보렉스나 렘보렉스 같은 오레신 수용체 길항제들이 벤조디아제핀, Z약, 진정제 항히스타민제, 진정제 항우울제(예: 트라조돈, 미르타자핀, 아미트립피라인), 멜라토닌 수용체 작용제 등과 같은 다른 많은 수면 보조제들에 대해 수면 촉진 효과가 우수하다는 것을 발견했다.[16][17]그러나 비교 메타분석에는 아직 다루도렉산트가 포함되지 않았으며, 따라서 이 약물이 다른 수면제들과 어떻게 비교되는지는 알 수 없다.[16][17]2022년 네트워크 메타 분석에서는 렘보렉스(remborexant)가 더 효과적일 수 있지만 다리도렉스(daridorexant)를 포함한 서로 다른 오레신 수용체 길항제 간에 유사한 효능을 발견했다.[18][17]

오레신 수용체 길항제들은 비용 및 오용 책임 가능성에 대한 우려 때문에 불면증에 대한 1선 치료제로 사용되지 않는다.[16]

사용 가능한 양식

다리도렉산트는 25mg과 50mg의 경구정제 형태로 구입할 수 있다.[1]소금 다리도렉스 염산염으로 제공되며, 각 알약에는 이 물질의 27 또는 54mg(25 또는 50mg 다리도렉산트와 동일)[1]이 들어 있다.

콘트라인커뮤니케이션

Daridorexant는 기면증이 있는 사람들에게서 금지된다.[1]간 손상이 심한 사람에게는 권장하지 않는 반면, 중간 정도의 간 손상이 있는 사람에게는 최대 복용량이 적은 것이 권장된다.[1]강력한 CYP3A4 억제제 및 중간에서 강한 CYP3A4 유도제를 함께 사용하는 다이도렉산트는 사용하지 않는 것이 좋으며, 다이도렉산트 노출의 부적절한 수정으로 인해 피해야 한다.[1]

부작용

Side effects of daridorexant include headache (6% at 25 mg vs. 7% at 50 mg vs. 5% for placebo), somnolence or fatigue (includes somnolence, sedation, fatigue, hypersomnia, and lethargy) (6% at 25 mg vs. 5% at 50 mg vs. 4% for placebo), dizziness (2% at 25 mg vs. 3% at 50 mg vs. 2% for placebo), and nausea (0% at 25 mg vs. 3% at 50 mg vs. 2% for placebo).[1] 저녁 25 mg daridorxant를 투여한 후 젊은 사람이나 노년층 개인에게 잔류 효과가 발견되지 않았다.[3]그러나 다루도렉산트는 치료 시작 시나 일부 개인에게 다음날 아침 운전 장애를 일으킬 수 있다.[1]다리도렉산트와 같은 오레신 수용체 길항제들은 동물 연구에 근거한 다른 진정제나 최면술에 비해 내성을 유발하는 경향이 적거나 없을 수 있다.[5][1]다리도렉산트는 동물 연구와 임상 실험에서 금단이나 단종에 의존하는 징후를 보이지 않았으며, 오레신 수용체 길항제들은 반발 불면증과 관련이 없다.[1][3]수면 촉진 효과의 상실은 다니다렉산트의 중단에 따라 빠르게 발생한다.[1]전임상 연구에서는 오레신 길항제들이 식욕을 떨어뜨릴 수 있다고 제안했지만, 다루도렉산트와 다른 오레신 길항제들은 엄격한 임상시험에서 체중 감소와 관련이 없었다.[13]

오레신 수용체 길항제들은 보상체계에 영향을 미칠 수 있고 인간에게 약물이 흐르는 반응을 일으킬 수 있다.[19][20][13]50mg의 용량(최대 권장 용량)에서 다리도렉산트는 위약보다 약물 선호도가 현저히 높았지만 오락성 진정제 사용자의 졸피뎀(30mg)과 수보렉산트(150mg)[1][21]보다 약물 선호도가 현저히 낮았다.100mg과 150mg(권장 최대 용량보다 큼)의 높은 용량에서 다리다렉산트를 좋아하는 약물은 졸피뎀(30mg)과 수보렉스산트(150mg)[1][21]와 유사했다.다른 연구에서 suborexant는 zolpidem과 비교했을 때 약물 선호도는 비슷하지만 다른 조치에서는 오용 가능성이 낮았다(예: 잠재적 부작용 사건의 전반적인 오용률 zolpidem의 경우 58%, 레크리에이션 약물 사용자의 경우 suborant의 경우 31%)[22]약물 또는 알코올 오용의 이력이 있는 참가자는 제외되었지만, 다리다레산트를 사용한 대규모 임상 실험에서는 오용 책임을 나타내는 보고서는 관찰되지 않았다.[1][23][21]

과다 복용

Daridorexant의 과다복용에 대한 임상경험은 제한적이다.[1]최대 권장량의 최대 4배까지 복용하면 졸림, 근육 약화, 강직증 증상, 수면 마비, 주의력 장애, 피로, 두통, 변비 등의 부작용이 나타날 수 있다.[1]Daridorexant의 과다복용에 대한 특별한 해독제는 없다.[1]

상호작용

라니티딘과 딜티아젬과 같은 CYP3A4 억제제와 에파비렌즈 같은 CYP3A4 유도제는 각각 다리도렉산트에 대한 노출을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.[1]강력한 CYP3A4 억제제 또는 중간 또는 강한 CYP3A4 유도제를 함께 사용하는 동시에 중간 CYP3A4 억제제로 최대 다리다렉스 투여량을 제한할 것을 권고한다.[1]Famotidine과 같은 위 pH 수식어는 총 노출에 영향을 주지 않고 다리다렉산트의 피크 레벨을 감소시킬 수 있다.[1]시탈로프람과 같은 알코올과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)는 다리도렉산트와 유의미한 약동학 상호작용을 보이지 않았다.[1]다니다렉산트를 벤조디아제핀, 오피오이드, 삼주기 항우울제 및 알코올과 같은 다른 진정제와 함께 투여하면 중추신경계 우울증과 주간 장애의 위험을 증가시킬 수 있다.[1]다리도렉산트는 미다졸람(CYP3A4 기질), 로수바스타틴(BCRP 기질), SSRI 시탈로프람 등 다른 약물의 약동학에 큰 영향을 미치는 것으로 발견되지 않았다.[1]

약리학

약리역학

다리도렉산트는 오레신(하이포크레틴) 수용체 OX와1 OX의2 선택적 이중 길항제 역할을 한다.[3]오레신 수용체에 대한 다리도렉산트의 친화도(Ki)는 OX1 수용체의 경우 0.47nM, OX2 수용체의 경우 0.93nM이다.[1]인간 오레신 수용체에 대한 그것의b K 값은 OX1 수용체의 경우 0.5nM, OX2 수용체의 경우 0.8nM인 것으로 보고되었다.[5]따라서, 다리도렉산트는 오레신 수용체들의 대항작용에서 대략적으로 등전성이 없다.[5]Daridorexant는 다른 많은 표적보다 오레신 수용체에 선택적이다.[5]다른 어떤 진정제나 최면술과는 대조적으로 다리다렉산트는 벤조디아제핀이나 Z약물이 아니며 GABA 수용체와 상호작용하지 않는다.[5]

작용기전

내생성 오레신 신경펩타이드인 오레신 A와 오레신 B는 수면-웨이크 주기 규제에 관여하고 깨어있는 상태를 촉진하는 작용을 한다.[24][13]오레신 신호의 부족이 수면장애의 주된 원인이라고 생각된다.[24][13]오레신 신호의 교란은 불면증과도 관련이 있을 수 있다.[24]연구에 따르면, 오레신 신호는 나이가 들면서 바뀔 수 있으며, 이것은 나이와 관련된 수면 장애와 관련이 있다.[24]오레신의 작용을 차단하고 수면-웨이크 사이클을 조절함으로써 다리도렉산트와 같은 오레신 수용체 길항제들은 잠에서 깨는 것을 줄이고 수면을 개선한다.[24][13]이중 오레신 수용체 길항제들의 수면 촉진 효과는 특히 측면 시상하부의 OX2 수용체 봉쇄에 의해 매개되는 것으로 생각된다.[13]오레신 수용체 길항제 개발 과정에서 나르코믹 증세가 이론적 관심사였지만, 이들 약제의 임상시험에서는 이러한 증상이 관찰되지 않았다.[24]

약동학

건강한 레크리에이션 진정제 사용자에서 50~150mg의 단회 경구 투여 후 다리도렉스 수치.[21]

흡수

Daridorexant의 절대 생물학적 가용성은 62%[1]이다.투여 후 1~2시간 이내에 최고 농도에 도달한다.[1]식품은 피크시간을 1.3시간 연장하고 피크농도는 16% 줄였지만 곡선지역 농도에 영향을 미치지는 않았다.[1]

분배

다리도렉산트의 유통 부피는 31 L이다.[1]혈장 단백질 결합은 99.7%이다.[1]다리도렉산트의 혈장 대 혈장 비율은 0.64이다.[1]다리도렉산트는 동물의 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 통과한다.[5]

신진대사

Daridorexant는 주로 CYP3A4(89%)[1]에 의해 광범위하게 대사된다.다른 시토크롬 P450 효소는 다리다렉산트 간극의 3% 미만에 개별적으로 기여한다.[1]

제거

다리도렉산트는 주로 대변(57%)과 소변(28%)[1]으로 제거된다.주로 대사물의 형태로 배설되며 모화합물의 미량만 확인된다.[1]

그 약은 약 8시간[1] 또는 6~10시간의 제거 반감기를 가지고 있다.[3]수보렉스(12시간), 렘보렉스(약 18~55시간) 등 다른 오레신 수용체 길항제보다 반감기가 짧다.[3]Daridorexant의 비교적 짧은 반감기는 낮의 진정작용을 감소시킬 수 있다.[3][13]진정 효과 측면에서 다루도렉산트의 작용 지속시간은 약 8시간이며, 50mg의 투여량이다.[3]

화학

Daridorexant는 작은 분자 화합물이다.[5]The chemical name of daridorexant is (S)-(2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone.[25][1]분자식은 CHNOCl이고232362 분자량은 450.93g/mol(염산염의 경우 487.38g/mol)이다.[25][1]다리도렉산염은 흰색에서 연한 황색 가루로 물에 매우 약간 용해된다.[1]

역사

다리도렉산트는 2013년[26] 특허를 받았으며 2017년 과학 문헌에 처음 기술됐다.[27][28][29]2022년[1][8] 1월 미국에서 의료용으로 승인받았고, 2022년 5월 미국에서 사용할 수 있게 됐다.[9]2022년 2월 24일, 유럽 의약품청(EMA)의 인간 사용을 위한 의약품 위원회(CHMP)는 불면증 치료를 목적으로 하는 의약품 퀴비빅에 대해 마케팅 허가를 내줄 것을 권고하는 등 긍정적인 의견을 채택했다.[30]2022년 4월 29일, 다루도렉산트는 유럽연합에서 사용이 허가되었다.[10]유럽 연합에서 사용할 수 있게 된 최초의 오레신 수용체 길항제였다.[10][31] (이전의 오레신 수용체 길항제인 suborxant와 렘보레산트는 유럽연합에서 사용할 수 없다.)[32][33][34][35]캐나다와 스위스에서도 규제 심사가 진행 중이며 영국에서도 계획 중이다.[14][6]다리도렉산트는 액텔리온제약에서 유래했으며 이도르시아(Johnson & Johnson의 2017년 구매에 이어 이전의 액텔리온 약물 발견 사업에서 탄생한 새로운 기업)[6][30]가 추가로 개발했다.

사회와 문화

법적현황

Daridorexant는 미국의 제어 물질법에 따른 스케줄 IV 제어 물질이다.[1][11][12]

다리도렉산트(Quviviq)는 2022년 4월 유럽연합(EU)에서 의료용 허가를 받았다.[2]

리서치

다리도렉산트는 수면무호흡증후군 치료를 위해 개발 중이었으나 이 적응증 개발이 중단됐다.[6]

참조

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추가 읽기

외부 링크

  • "Daridorexant". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.