HsTx1

HsTx1

HsTx1은 전갈 헤테로메트루스 스피니퍼의 독에서 나온 독소이다.HsTx1은 랫드 Kv1.3 전압 개폐 칼륨 [1]채널의 매우 강력한 억제제이다.

어원학

HsTx1은 헤테로메트러스 스피니퍼 독소 1의 약자입니다.이 독소의 계통명은 α-KTX 6.[2]3이다.

원천

HsTx1은 아시아 자이언트 포레스트 스콜피온 또는 말레이시아 블랙 스콜피온으로 알려진 헤테로메트루스 스피니퍼에 의해 생산된다.

  • 분류군 식별자: 118530[3]

구조.

HsTx1은 8개의 시스테인 잔기와 아미드화된 C-Terminal 말단을 포함한 34개의 아미노산 잔기로 이루어진 단일 폴리펩타이드 사슬을 특징으로 한다.그 코어는 소수성 구조를 가지며, 골격은 N 말단과 C 말단을 연결하는 하나의 α-나선 영역과 두 개의 β-시트 영역을 나타낸다.전체 구조물은 4개의 디술피드 [4]브릿지로 가교되어 있다.전압 게이트 칼륨 채널을 차단하는 것이 특징인 전갈 독소는 채널에 대한 친화성에 역할을 하는 것으로 여겨지는 위치 23, 25 및 26에 고도로 보존된 세 개의 아미노산을 가지고 있다.또한 배열 내 위치에 따라 칼륨 채널의 특정 α-서브유닛에 결합하는 데 중요한 것으로 간주되는 두 개의 고도로 보존된 아미노산 잔기(양전하 및 방향족 잔기)가 있다.HsTx1은 그 시퀀스에 트리플렛이 있지만 더블렛 시퀀스에 호몰로지가 표시되어 있지 [4]않기 때문에 채널 내의 다른 서브유닛에 바인드할 수 있음을 알 수 있습니다.

호몰로지 및 카테고리

스콜피온의 독은 보통 부위를 묶고 전압 게이트 이온 채널의 활동을 차단하는 신경계의 생리적인 기능에 영향을 미칠 수 있는 다른 독소를 포함하고 있습니다.이러한 독소의 주요 표적은 칼륨 채널과 나트륨 채널이다.이들 독소는 아미노산 배열 비교를 바탕으로 4개 그룹으로 분류된다(3).HsTx1 독소는 또한 Pandinus 임페라토르 스콜피온의 Pi1, Pi2, Pi3와 마우로톡신(전갈자리 모루스 스콜피온의 MTX)을 포함하는 네 번째 그룹에 속합니다.주요 구조적 특징은 34개의 아미노산 잔류물과 3, 4개의 디술피드 [1]브릿지의 존재이다.네 번째 그룹의 독소는 50%~70%의 배열 동일성이 서로 겹친다.일반적으로 HsTx1의 배열은 3개의 디술피드 브릿지군에 속하는 독소와 32~47%의 친화력만을 가진다.그러나 3D 백본 구조는 유사합니다.[1][4]Pi1과 MTX의 구조 호몰로지는 [4]HsTx1의 배열상 황화물 결합을 담당하는 시스테인 잔류물의 위치가 동일하지 않기 때문에 4개의 브릿지 그룹 내에서 HsTx1보다 많다.이러한 호몰로지의 차이는 Kv1.3에 대한 친화력과 특이성이 더 높은 HsTx1 결합과 같은 약리학적 활성의 차이를 설명할 수 있다.

액션의 대상과 모드

HsTx1은 IC50이 12pM인 Kv1.3 채널의 가장 효과적인 펩티드 억제제 중 하나이다.같은 계열의 다른 독소와 달리 HsTx1은 아파민 민감성 칼슘 의존성 칼륨 채널에 [1]영향을 주지 않는 것으로 보인다.칼륨 채널과의 친화력과 상호작용은 독소의 아미노산 배열과 C 말단 단부의 변형에 따라 달라지는 것으로 생각된다.아미드화된 형태는 칼륨 채널에 대한 높은 친화력에 영향을 미칠 수 있다는 것이 확인되었다.양전하된 독소의 잔류물은 정전기 및 반데르발스 [5]힘에 의해 채널의 음전하 잔류물과 상호작용합니다.이 독소는 채널의 모공 입구에 2개의 염교와 6개의 수소 결합이 형성됨으로써 가역적인 차단 효과를 유도한다.채널과 상호작용할 것으로 생각되는 5가지 중요 잔류물은 Y26, K29, M31, N32, R39입니다.[1][4][5]

조사.

펩타이드 독소는 대개 그들의 표적에 높은 친화력을 가지고 있기 때문에, 효과를 보기 위해 필요한 적은 용량으로 인해 전압 게이트 이온 채널을 특정하고 효율적으로 차단하는 것을 목표로 하는 치료법에 적합한 후보가 됩니다.현재 목표는 일반적으로 여러 유형의 채널을 포함하는 친화력 범위를 극복하여 효과가 특정 타깃이 [6]되고 부작용이 발생하지 않도록 하는 것입니다.Kv1.3 채널은 사람의 활성화된 T 이펙터 기억 세포에서 상향 조절됩니다.HsTx1과 같은 Kv1.3 차단제의 연구는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 제1형 [7][8]당뇨병과 같은 자가면역 장애에 대한 새로운 치료법으로 이어질 수 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e Lebrun, Bruno (1997). "A four-disulphide-bridged toxin, with high affinity towards voltage-gated K+ channels, isolated from Heterometrus spinnifer (Scorpionidae) venom". Biochemical Journal. 328 (Pt 1): 321–327. doi:10.1042/bj3280321. PMC 1218924. PMID 9359871.
  2. ^ https://www.uniprot.org/docs/scorpktx.txt[베어 URL 플레인텍스트 파일]
  3. ^ Taxonomy. "Toxin HsTX1".
  4. ^ a b c d e Savarin, Philippe (1999). "Structural and functional consequences of the presence of a fourth disulfide bridge in the scorpion short toxins: Solution structure of the potassium channel inhibitor HsTX1". Protein Science. 8 (12): 2672–2685. doi:10.1110/ps.8.12.2672. PMC 2144240. PMID 10631983.
  5. ^ a b Feng, Mao. "Structural and functional study of potassium channel inhibitor HsTx1" (PDF).
  6. ^ Kuyucak, Serdar (2014). "Computational approaches for designing potent and selective analogs of peptide toxins as novel therapeutics". Future Medicinal Chemistry. 6 (15): 1645–1658. doi:10.4155/fmc.14.98. PMC 4295922. PMID 25406005.
  7. ^ Wulf, H (2003). "The voltage-gated Kv1.3 K+ channel in effector memory T cells as new target for MS". Journal of Clinical Investigation. 111 (11): 1703–1713. doi:10.1172/JCI200316921. PMC 164298.
  8. ^ Rashid, M. Harunur (2014). "A potent and Kv1.3-selective analogue of the scorpion toxin HsTX1 as a potential therapeutic for autoimmune diseases". Scientific Reports. 4: 4509. Bibcode:2014NatSR...4E4509R. doi:10.1038/srep04509. PMC 3968461. PMID 24676092.