5-HT2C 수용체

5-HT2C receptor
HTR2C
HTR2C .png
식별자
별칭HTR2C, 5-HT2C, 5-5HTR1C, 5-HT1C, 5-HT2C 수용체, 5-HT2C 수용체, 5-히드로시트리프타민 수용체 2C
외부 IDOMIM: 312861 MGI: 96281 HomoloGene: 20242 GeneCard: HTR2C
직교체
종인간마우스
엔트레스

3358

15560

앙상블

ENSG00000147246

ENSMUSG00000041380

유니프로트

P28335

P34968

RefSeq(mRNA)

NM_001256761
NM_000868
NM_001256760

NM_008312

RefSeq(단백질)

NP_000859
NP_001243689
NP_001243690

NP_032338

위치(UCSC)CHR X: 114.58 – 114.91MbCr X: 146.96 – 147.2Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

5-HT2C 수용체는 내생 신경전달물질 세로토닌(5-hydroxyt립타민, 5-HT)을 결합하는 5-HT 수용체의 아형이다. Gq/G와11 결합하여 흥분성 신경전달물질을 매개하는 G단백질결합수용체(GPCR)이다. HTR2C는 수용체에 대한 인간 유전자 인코딩을 나타내며,[5][6] 인간에서 X염색체에 위치한다. 수컷은 유전자의 복제본이 1개 있고 암컷은 유전자의 복제본이 2개 중 1개가 억제되므로, 이 수용체에서의 다형성은 두 성별에 서로 다른 정도로 영향을 미칠 수 있다.

구조

세포 표면에는 수용체가 호모디머로 존재한다.[7] 이 수정구조는 2018년부터 알려져 있다.[8]

분배

5-HT2C 수용체가 맥락막 plexus,[9]에서 주로, 쥐에는 또한 많은 뇌의 다른 지역의 해마의 부분, 앞의 후각 핵,substantia 줄기 등을 포함한 농도, 여러brainstem 핵, 한편, 시상 하부의 핵 및 측면 고삐에서 발견된다. 5-HT2C 수용체 또한 상피 세포에서 발견되고 있습니다.slining [10]심실

함수

5-HT2C 수용체는 세로토닌의 많은 결합 부위 중 하나이다. 세로토닌에 의한 이 수용체 활성화는 뇌의 특정 부위에서 도파민과 노르에피네프린 분비를 억제한다.[11]

5-HT2C 수용체는 기분, 불안, 먹이감, 생식행동을 크게 조절한다고 주장되며,[12] 5-HT2C 수용체는 선조체, 전전뇌피질, 핵응고체, 해마, 시상하부, 편도파에서 도파민 방출을 조절한다.

연구에 따르면 일부 자살자들은 전전두피질 내에 비정상적으로 많은 수의 5-HT2C 수용체를 가지고 있다.[13] MT와1 MT2 작용제인 아고멜라틴은 5HT와2C 5HT 길항제인 동시에 효과적인2B 항우울제다.[14][15] 아고멜라틴에 의한 5-HT2C 수용체 반작용은 전두피질에서 도파민과 노르에피네프린 활성의 증가를 초래하기 때문에 노레피네프린-도파민 억제제로 불려왔다. 반대로, 많은 SSRI (그러나2C 5-HT[16] 길항제인 플루옥세틴은 아님)는 일반적으로 SSRI의 전형적인 지연된 기분 상승은 대개 5-HT2C 수용체들의 하향 조절과 병행되지만 시냅스에서 세로토닌의 수준을 증가시킴으로써 간접적으로 5-HT2C 활동을 자극한다.[17] 많은 비정형 항정신병 약물들은 5-HT2C 수용체를 차단하지만, 그들의 임상 사용은 다양한 신경전달물질과 수용체에 대한 바람직하지 않은 여러 작용에 의해 제한된다. 플루옥세틴은 세로토닌 재흡수 억제 외에 직접적인 5-HT2C 길항제 역할을 하지만, 이 작용의 임상적 중요성은 가변적이다.[16] 미르타자핀을 포함한 몇몇 4회성 순환 항우울제는 강력한 5-HT2C 길항제들이다. 이러한 작용은 그 효과에 기여할 수 있다.[18][19][20]

5-HT2C 수용체의 과잉활동은 특정 환자군에서 우울증 및 불안 증상에 기여할 수 있다. 세로토닌에 의한 5-HT의2C 활성화는 Sertraline, paroxetine, venlafaxine 등과 같은 SSRI 및 SNRI 약물의 부정적인 부작용의 많은 원인이 된다. SSRI에 의해 야기된 초기 불안의 일부는2C 5-HT에서의 과도한 신호 전달 때문이다. 1~2주 동안 수용체는 5-HT2A, 5-HT1A 및 기타 세로토닌 수용체의 하향 조절과 함께 하향 조절되기 시작한다. 이 하향 조정은 SSRIs의 임상적 편익의 시작과 유사하다. 5-HT2C 수용체는 생체내 구성 활동을 나타내며, 리간드 점유자가 없을 때 신경전달에 영향을 미치는 능력을 유지할 수 있다. 따라서 5-HT2C 수용체는 신경전달에 영향을 미치기 위해 리간드(세로토닌)에 의한 결합을 요구하지 않는다. 역작용제는 5-HT2C 구성 활동을 완전히 소멸시켜야 할 수 있으며, 전형적인 세로토닌 활동이 없는 경우 5-HT 매개2C 조건의 치료에 유용할 수 있다.[17] 한 연구 단체에서 5-HT2C 수용체의5-HT2C 모두의 효능 제이다와 직접적인 자극 쥐 wi의 인지 적자 감소를 발견했다 증거를 듣5-HT2C 수용체 자극의 우울 증상의 한 역할을 오디션 게다가 또한 5-HT2C 수용체의 활성화 우울증의 특정 측면에 수익 효과를 얻을 수 있다.TP를 찾았다고H2 기능 상실 돌연변이.[21]

5-HT2C 수용체는 카페인,[22][23] 니코틴, 암페타민, 모르핀, 코카인 등 많은 약물에 반응하여 세포외 도파민의 방출과 증가를 매개하고, 5-HT2C 길항작용은 강화 약물에 반응하여 도파민 방출을 증가시키며, 많은 도파민 자극이 있다. 먹이주기, 사회적 상호작용, 성행위는 모두 도파민을 5-HT의2C 억제에 따라 방출한다. 5-HT2C 발현이 증가하면 자극의 존재와 부재 모두에서 도파민 방출이 감소한다.

인체의 사이토카인 수치를 증가시키는 조건들은 뇌의 5-HT2C 유전자 발현을 증가시킬 가능성이 있다. 이것은 아마도 바이러스 감염과 관련된 우울증 사이의 연관성을 구성할 수 있을 것이다. 사이토카인 요법은 5-HT2C 유전자 발현을 증가시켜 뇌에서[citation needed] 5-HT2C 수용체의 활성도를 증가시키는 것으로 나타났다.

내분비학

세로토닌은 주로 수용체 하위 유형인 5-HT와2A 5-HT의2C 작용을 통해 프로락틴, 아드레날린(ACTH), 바소프레신, 옥시토신 등 시상하부 및 뇌하수체 호르몬의 기저 및 스트레스 유발 조절에 관여한다.[24] 따라서 5-HT2C 수용체는 저혈압-피하수체-아드레날린 축(HPA 축)의 유의미한 조절기다.[25] HPA 축은 전투-비행 반응과 관련된 급성 공감 스트레스 반응의 주요 통제관이다. HPA 축의 장기적 활성화와 교란은 많은 정신병학적 조건에서 나타나는 우울증 및 불안 증상에 기여한다.

5-HT2C 수용체의 자극은 전뇌 뇌하수체엽의 두실핵과 프로오피오멜라노코르틴에서 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)과 바소프레신 mRNA의 증가로 이어진다. 랫드의 경우 구속 스트레스(만성일 경우 우울증 증세를 유발할 수 있음)는2C 5-HT 수용체를 통해 부분적으로 매개되는 프로락틴, ACTH, 바소프레신, 옥시토신의 분비를 유도한다. 탈수 또는 출혈과 같은 조건에서의 반응은 5-HT를2C 통해 부분적으로 매개되는 세로토닌 반응을 통한 옥시토신 방출을 유발한다. 또한, Vasopressin의 주변 방출은 5-HT를2C 통해 부분적으로 매개되는 세로토닌 반응을 포함한다.

CNS에서 5-HT2C 수용체의 표현은 여성 성호르몬 에스트라디올과 프로게스테론에 의해 조절된다. 호르몬의 조합은 쥐의 복측 해마에서 수용체 농도를 감소시켜 기분에 영향을 줄 수 있다.[26]

유전학

5-HT의2C 표현에 영향을 미치는 많은 인간 다형성이 확인되었다. 특히 우울증, 강박장애, 불안과 관련된 질환과 관련하여 유의미한 상관관계가 제시된다. 다형성은 또한 물질 사용 장애와 비만을 포함한 여러 조건과 민감성과 상관관계가 있다. 5-HT2C 수용체의 대체 스플라이싱이 SNORD115라고 불리는 snoRNA에 의해 규제되고 있으며, 이는 Prader-Wili 증후군과 관련이 있다.[27][28] 인간의 유전자가 X염색체 안에 위치하기 때문에 남성은 유전자의 복사본이 한 개뿐이고 여성은 두 개를 가지고 있는데, 이는 알레르기가 자연에서 열성적일 때에도 유전자의 돌연변이가 남성의 표현형에 영향을 미친다는 것을 의미한다. 여성은 유전자의 복제본이 두 개 있지만 각 세포에서 하나의 알레르기가 표현되기 때문에, 그들은 다형성(polymorphism)에 대한 모자이크로서, 하나의 유전적 변종이 한 조직에서 만연하고 다른 변종이 다른 조직에서 만연할 수 있다는 것을 의미한다(다른 모든 x-연계 유전적 변이와 마찬가지로).

리간즈

첫 번째 알로스테릭 변조기가 2018년에 개발되었다.[29]

고민자

주요기사 : 5-HT2C 수용체 작용제

부분작용제

반목자

역작용제

상호작용

5-HT2C 수용체는 MPDZ와 상호작용하는 것으로 나타났다.[35][36]

RNA 편집

5HT2CR pre-mRNA는 RNA 편집의 대상이 될 수 있다.[37] 유일하게 세로토닌 수용체일 뿐 아니라 편집된 것으로 알려진 7개 트랜섬브레인 수용체(7TMR) 대가족 중 유일한 구성원이다. 편집 수준이 다르면 수용체 기능에 다양한 영향을 미친다.

유형

5HT2CR의 pre-mRNA에서 발생하는 RNA 편집의 종류는 아데노신에서 이노신(A to I)까지의 편집이다.

A to I RNA 편집은 RNA(ADAR)에 작용하는 아데노신 디아미나제 계열에 의해 촉매로 작용하여, 사전 mRNA의 이중 가닥 영역 내에서 아데노신을 구체적으로 인식하여 이노신에 디아민화한다. 이노신은 세포의 변환 기계에 의해 구아노신(guanosine)으로 인식된다. ADAR 계열의 ADARs 1-3 멤버는 3명이며 ADAR1은 효소 활성 멤버로 ADAR2가 유일하다. ADAR3는 뇌에서 규제 역할을 하는 것으로 생각된다. ADAR1과 ADAR2는 조직으로 널리 표현되는 반면 ADAR3는 뇌로 제한된다. RNA의 이중 좌초 부위는 편집부지의 가까운 부위의 잔여물 사이에 베이스 페어링(base-pairing)으로 형성되며, 보통 인접한 인트론에서 잔여물이 남아 있을 수 있으나 외음순서가 될 수 있다. 편집 영역과 기본 쌍을 이루는 영역을 ECS(Editing Comprehensive Sequence)라고 한다.

ADAR 바인딩은 이중 좌초된 RNA 바인딩 도메인을 통해 dsRNA 기질과 직접 상호작용한다. 코딩 순서에서 편집 사이트가 발생하면 코돈 변경으로 이어질 수 있다. 이것은 1차 단백질 구조의 변화로 단백질 이소폼의 번역으로 이어질 수 있다. 따라서 편집은 단백질 기능도 바꿀 수 있다. A to I 편집은 인트론, 번역되지 않은 영역(UTR), LINE, SINE(특히 Alu 반복)과 같은 비코딩 RNA 시퀀스에서 발생한다. 이들 영역에서 A to I 편집의 기능은 이음 부위의 생성과 핵에 RNA의 보존을 수반하는 것으로 생각된다.

위치

편집은 exon 5 내의 서로 밀접하게 위치한 5개의 사이트에서 발생하며, 이는 최종 단백질의 두 번째 세포 내 루프에 해당한다. 부위는 A, B, C′(이전에는 E), C, D로 알려져 있으며, 아미노산 위치 156, 158, 160 내에서 발생할 것으로 예측된다. 이러한 사이트에서는 A-to-I 편집으로 인해 몇 가지 코돈 변경이 발생할 수 있다. 32가지의 다른 mRNA 변종이 발생하여 24개의 다른 단백질 등소형태가 발생할 수 있다.

  1. 아미노산 위치 157,161에서 이졸레우신에서 발린(I/V)까지.
  2. 아미노산 위치 157에서 메티오닌(I/M)에 대한 이졸레우신
  3. 세린(N/S)에 대한 아스파라테 159
  4. 아스파라긴 159로 아스파라긴에 대한 아스파라틴
  5. 아스파라긴과 글리신(N/G) 159.

이러한 사이트에서 A에서 I까지의 편집으로 인해 발생할 수 있는 코돈 변경은 최대 32가지의 다른 mRNA 변형으로 이어져 24개의 다른 단백질 이소 형태로 이어질 수 있다. 일부 아미노산이 둘 이상의 코돈으로 인코딩되기 때문에 단백질 등소형식의 수는 32개보다 적다.[38] 또 다른 편집 사이트인 사이트 F도 intron 5의 exon 보완 시퀀스(ECS)에 위치했다.[39] 이중 좌초 RNA 구조 형성에 필요한 ECS는 intron 5 내에서 발견된다.[37]

보존

이 수용체의 RNA 편집은 랫드의 4개 위치에서 일어난다.[37] 편집은 마우스에서도 발생한다.[40] 랫드에서 RNA 편집의 초기 시연.[37] 랫드 뇌에서 지배적인 등소 형태는 VNV로 사람에게서 발견되는 가장 일반적인 형태와는 다르다.[37][41] 편집보완 시퀀스는 Mamalia 전역에 보존되어 있는 것으로 알려져 있다.

규정

5-HT2c 수용체는 다른 가족 구성원과 유사한 염기서열에도 불구하고 편집된 유일한 세로토닌 수용체로서, exon 5의 끝과 intron 5의 시작에 불완전한 역반사 반복을 가지고 있기 때문에 ADARs에서 요구하는 dsRNA를 생성하는 RNA 듀플렉스 형성이 가능하기 때문에 5HT2CR은 다르다.[41] 이 역반복 반복의 중단은 모든 편집을 중단하는 것으로 입증되었다.[37] 서로 다른 5HT2CR mRNA 등소형식은 뇌 전체에 걸쳐 다르게 표현되지만, 조직별 표현이나 특정 유형의 저주파 편집 때문에 24개 모두 검출되지는 않았다. 전혀 표현되지 않거나 매우 낮은 빈도로 표현되는 이소 형태는 사이트 C 및/또는 사이트 B에서만 편집되고 사이트 A에서는 편집되지 않음으로써 연결된다. 5HT2CR의 인간 두뇌의 서로 다른 부분에서 편집 빈도와 편집 부위의 차이점에는 소뇌에서 편집 빈도가 낮으며 해마에서는 편집 빈도가 더 높은 반면, 편집 빈도는 사이트 A가 주 편집 사이트인 경우가 있다. 사이트 C'는 시상하부에서만 편집된 상태로 발견된다. 인간의 뇌에서 가장 흔한 이소 형태는 VSV 이소 형태다.[38][41][42]

쥐는 녹아웃되고 다른 연구들은 어떤 ADAR 효소가 편집에 관여하는지 알아내기 위해 사용되었다. A 사이트와 B 사이트에서 편집하는 것은 ADAR1 편집 때문인 것으로 입증되었다.[43][44][45] 또한, ADAR1 표현은 인터페론 α의 존재에 대응하여 증가하므로, A 사이트와 B 사이트에서의 편집도 이것 때문에 증가하였다는 관찰도 있었다.[43] C'와 D 사이트는 ADAR2가 필요하며 ADAR1 더블 녹아웃 마우스에서만 관찰되는 C 사이트 편집으로 ADAR1의 존재에 의해 편집이 감소한다.[46] C 사이트는 주로 ADAR2에 의해 편집되는 것으로 보여졌으나 ADAR1의 규제 강화 표현으로 인해 이 사이트의 편집이 증가했으며 효소 존재는 ADAR 2 녹아웃 마우스에서도 제한적인 편집을 초래할 수 있다.[43][46] 이것은 두 A 대 I 편집 효소 사이에 어떤 형태의 상호작용이 있어야 함을 보여준다. 또한 ADAR 상호작용의 그러한 상호작용과 조직별 특정한 표현은 뇌의 다른 영역에서 패턴 편집의 다양성을 설명할 수 있다.

결과들

둘째, 편집 패턴은 대체 스플라이스 사이트 선택 76,77의 변조를 통해 전신 단백질의 발현으로 이어지는 5-HT2CR mRNA의 양을 제어한다. 3개의 대체 스플라이스 기증 사이트(GU1 ~ GU3; 그림 4C) 중에서 GU2는 성숙한 mRNA를 형성하여 기능적이고 전신인 5-HT2CR 단백질을 생산하는 유일한 사이트다. 편집되지 않은 사전 mRNA는 GU1 사이트에서 쪼개지는 경향이 있어 76,77번 번역하면 잘리고 기능하지 않는 단백질이 발생한다. 그러나 둘 이상의 위치에서 편집된 사전 mRNA는 대부분 GU2 77로 분할된다. 따라서 편집이 비효율적일 때 GU1의 스플리싱 증가는 5-HT2CR-INI의 생합성을 감소시켜 세로토닌 반응을 제한하는 제어 메커니즘으로 작용할 수 있다. 셋째, RNA 편집은 5-HT2CR의 세포표면 표현에 영향을 주어 구성 활성 수용체의 궁극적인 생리적 출력을 제어한다. 구성 활성도가 가장 낮은 5-HT2CR-VGV는 기저 조건에서 세포 표면에서 완전히 표현되며 작용제 78이 있는 상태에서 급속하게 내부화된다. 대조적으로 5-HT2CR-INI는 내실화되어 내실 78에 축적된다.

구조

앞서 언급한 바와 같이 편집 결과 몇 가지 코돈 변경사항이 발생한다. 편집 부위는 수용체 G 단백질 커플링 영역이기도 한 단백질의 두 번째 세포 내 영역에서 발견된다. 따라서 이러한 부위의 편집은 G단백질 결합에 대한 수용체의 친화력에 영향을 미칠 수 있다.[37]

함수

편집은 특정 G 단백질에 대한 친화력을 감소시켜 결과적으로 두 번째 메신저를 통한 내부 신호 전달에 영향을 미친다(Phospholipase C 신호 전달 시스템. 완전히 편집된 이소폼 VGV는 수정되지 않은 단백질 이소폼 INI 72–76에 비해 5-HT 효력, G-단백질 결합 및 작용제 결합을 상당히 감소시킨다. 편집이 기능에 미치는 영향에 대한 대부분의 증거는 수용체 활성, 무선 리간드 결합 및 기능 연구의 다운스트림 측정에서 나온다. 억제 효과는 편집의 범위와 연결된다. 더 높은 수준의 편집 수준을 가진 이소폼들은 인산화효소 c 경로를 활성화하기 위해 더 높은 수준의 세로토닌을 필요로 한다. 편집되지 않은 INI 형태는 G 단백질과 더 쉽게 상호작용할 수 있는 활성 형태로 이소머라이즈하는 경향이 더 크다. 여기서 RNA 편집이 수용체 신호 전달을 안정화시켜 뉴런의 흥분성을 조절하는 메커니즘이 될 수 있음을 나타낸다.[37][41]

편집도 수용체 하위형의 세포표면 표현에서 기능하는 것으로 생각된다. 완전 편집된 VGV는 구성 활성도가 가장 낮은 반면 편집되지 않은 INI는 내장되어 엔도솜에 축적된다.[47]

편집도 스플라이싱에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 수용체에는 세 가지 다른 분할된 이소 형태가 존재한다. 편집은 5HT2CR mRNA의 양을 조절하여 대체 스플라이스 부위의 전체 길이 단백질 선택을 변환한다. t76,77. 이 스플라이스 사이트는 Gu1, Gu2, GU3라고 하며 GU1에서 편집하면서 전체 길이 수용체를 번역하는 GU2 사이트 스플라이싱 결과만 잘린 단백질이 번역되는 것으로 알려져 있다. 이는 편집이 비효율적일 때 세로토닌 반응을 제한하기 위해 편집되지 않은 INI의 양을 줄이기 위한 규제 메커니즘으로 생각된다. 편집되는 사전 mRNA의 대부분은 GU2 사이트에서 분할되어 있다.[39][42]

조절곤란

세로토닌 수용체군은 흔히 정신분열증, 불안, 조울증, 주요 우울증과 같은 몇 가지 인간 정신 질환의 병리학과 연결된다.[48] 5HT2CR의 대체 편집 패턴의 효과와 결과의 변동성이 큰 이러한 조건, 특히 조현병과 관련된 조건에 대한 여러 실험적인 연구가 있었다.[49] 일부 연구에서는 우울증 자살 피해자의 경우 현장 A에서 RNA 편집이 증가하고 있다는 점에 주목했다.[13][49] E 사이트 편집은 큰 우울증을 앓고 있는 개인에서 증가된 것으로 관찰되었다.[50] 랫드 모델에서도 이러한 증가가 관찰되며 E 사이트 편집이 심각한 우울증과 연관되어 있을 수 있다는 일부 제안과 함께 플루옥세틴으로 역전될 수 있다.[51][52]

참고 항목

참조

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외부 링크

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