톈엡틴

Tianeptine
톈엡틴
Tianeptine2DACS.svg
Tianeptine molecule ball.png
임상자료
상명스탭론, 동킬 등
기타 이름S-1574;[1][2][3] JNJ-39823277; TPI-1062[4]
AHFS/Drugs.com국제 마약 이름
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반적으로: Rx 전용
    미국: FDA 승인 안 됨, MN 스케줄 1, OK, MI & AL 스케줄 2
    AU: S4[5]
    기타: FR, BH, SG에서 제어됨)
약동학 데이터
생체이용가능성99%[6][7]
단백질 결합95%[7]
신진대사.간체[7]
제거 반감기2.5~3시간[6][7]
4~9시간(시간)[7][8]
배설소변:[6] 65%
대변:[7] 15%
식별자
  • 7-[(3-클로로-6-메틸-5,5-다이옥소-11H-벤조[c][2,1]벤조토티아제핀-11-yl)아미노]헵탄산
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
케그
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.131.750 100.069.844, 100.131.750 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C21H25CLN2O4S
어금질량436.95 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • Cc1cc2c(cc1)C(c3c(N(C)S2(=O)=O)cccc3)NCCCCCC(=O)o
  • InChI=1S/C21H24ClN2NaO4S/c1-24-18-9-6-5-8-16(18)21(23-13-7-3-2-4-10-20(25)26)17-12-11-15(22)14-19(17)29(24,27)28/h5-6,8-9,11-12,14,21,23H,2-4,7,10,13H2,1H3,(H,25,26) checkY
  • 키:JICJBGPOMZQUB-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

톈엡틴은 불안, 천식, 과민성 장 증후군 치료에도 쓰일 수 있지만 주로 주요 우울증 치료에 쓰이는 비정형 항우울제다.[1][2][3]

톈엡틴은 항우울제와 항불안제 효과가[9] 있으며, 진정제, 항콜리네르겐제, 심혈관계 부작용이 상대적으로 부족하다.[7][10] Δ-와 κ-opioid 수용체에 임상적으로 무시할 수 있는 영향을 미치는 μ-opioid 수용체의 비정형 작용제 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[11][12][13]

톈엡틴은 1960년대 프랑스 의학연구회에 의해 발견되어 특허를 얻었다. 현재 톈엡틴은 프랑스에서 승인되어 서비에르 SA에 의해 제조 및 판매되고 있으며, 아시아(싱가포르 포함) 및 중남미는 물론 아시아(싱가포르 포함)와 스테블론, 타티놀 등 여러 유럽 국가에서도 판매되고 있으나 호주, 캐나다, 뉴질랜드, 영국 등에서는 판매되지 않는다., 또는 미국.[14][15]

의학적 용법

우울과 불안

톈에프틴은 심각한 우울증 에피소드(주요 우울증)에 대해 효능을 보여주는데, 아미트리피라인, 이미프라민, 플루옥세틴에 비견되지만 부작용이 현저히 적다.[14] 우울증과 불안이 공존하는 집단에서 마프로틸린보다 효과가 더 높은 것으로 나타났다.[7] 톈엡틴은 또한 상당한 불안요소를 나타내며, 파록세틴이나 톈엡틴 치료제에 35%의2 CO 가스(카르보겐)를 투여한 사람들이 동등한 공황차단 효과를 보인 연구에서 입증되었듯이 공황장애를 포함한 다양한 불안장애를 치료하는데 유용하다.[16] 많은 항우울제(부프로피온, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노레피네프린 재흡수 억제제, 모클로베미드 등)와 마찬가지로 우울증에 의한 인지장애를 가진 사람들의 인식에도 유익한 영향을 미칠 수 있다.[17] 2005년 이집트의 한 연구는 톈엡틴이 우울증과 발기장애를 가진 남성들에게 효과가 있다는 것을 보여주었다.[18]

톈엡틴은 우울증, 파킨슨병 환자,[19] 외상 후 스트레스 장애에[20] 효과가 있어 플루옥세틴과 모클로베미드처럼 안전하고 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[21]

기타 용도

과민성 장 증후군 치료에서 톈엡틴이 아미트리피라인과 효능·내성성을 비교한 임상실험 결과 톈립틴은 적어도 아미트리피라인만큼 효과가 있고, 건식성 입, 변비 등 두드러진 부작용이 적다는 결과가 나왔다.[22]

톈엡틴은 천식에 매우 효과가 있는 것으로 보고되었다. 1998년 8월, 카라카스에 있는 베네수엘라 중앙대학교 실험의학연구소의 푸아드 레친 박사와 동료들은 천식 환자들을 대상으로 52주 동안 무작위로 통제된 실험의 결과를 발표했다; 티안엡틴을 투여받은 그룹의 아이들은 임상 등급이 급격히 떨어지고 폐 기능이 향상되었다.[23] 2년 전, 그들은 혈장의 자유 세로토닌과 증상자의 천식 중증도 사이에서 가깝고 긍정적인 연관성을 발견했다.[23] 톈엡틴은 혈장 내 자유 세로토닌을 감소시키고 혈소판의 흡수를 강화시키는 것으로 알려진 유일한 물질이었기 때문에, 그들은 혈장 내 자유 세로토닌 수치를 감소시키는 것이 도움이 되는지 알아보기 위해 그것을 사용하기로 결정했다.[23] 2004년 11월까지 두 번의 이중 맹목적인 위약 제어 크로스오버 실험과 2만 5천명 이하의 공개 라벨 연구가 모두 효과를 나타내었다.[23]

톈엡틴은 항경련제, 진통제 효과도 있는데,[24] 2007년 1월 끝난 스페인 임상실험에서 톈엡틴이 섬유근육통으로 인한 통증 치료에 효과가 있는 것으로 나타났다.[25] 티안엡틴은 주의력 결핍 과잉행동장애 치료에서 부작용이 거의 없는 효능이 있는 것으로 나타났다.[26]

콘트라인커뮤니케이션

알려진 금기 사항에는 다음이 포함된다.[27]

  • 톈에프틴이나 태블릿의 섭취에 대한 과민성.[28]

부작용

다른 삼발성 항우울제에 비해 심혈관계, 항이콜린제(건식 입이나 변비 등), 진정제 및 식욕 자극 효과가 현저히 적다.[10][14] 최근의 한 리뷰는 이 문제를 뒷받침하는 증거가 제한된 품질임에도 불구하고, 항우울제가 간독성(간 손상)을 유발하기 가장 쉽다는 것을 발견했다.[29][30] 다른 삼발성 항우울제와 달리 톈엡틴은 심장 기능에 영향을 주지 않는다.[31] μ-오피오이드 수용체 작용제는 때로는 톈엡틴처럼 정상 치료 범위를 훨씬 넘는 높은 용량에서도 행복감을 유발할 수 있다. 톈에프틴은 또한 장기간 복용한 후 심각한 금단 증상을 유발할 수 있으므로 주의를 요한다.[32][better source needed]

주파수별

출처:[7][10][33]

공통(>1% 주파수)
  • 두통(최대 18%)
  • 현기증(최대 10%)
  • 불면증/불안증(최대 20%)
  • 졸음(최대 10%)
  • 건조한 입(최대 20%)
  • 변비(최대 15%)
  • 메스꺼움
  • 복통
  • 체중 증가(~3%)
  • 동요
  • 불안/불가능성
일반적이지 않음(0.1~1% 주파수)
희소(<0.1% 주파수)

약리학

약리역학

참고 항목: 항우울제 및 트라이사이클릭 항우울제 § 바인딩 프로파일의 약리학
톈엡틴[35]
사이트 Ki(nM) 종 참조
MOR 383-768(Ki)
194 (EC50)		 인간 [11][35]
[11]
DOR 1만 (Ki)
37,400 (EC50)		 인간 [11][35]
[11]
KOR 1만 (Ki)
100,000 (EC50)		 인간 [11][35]
[11]
SERT >10,000 인간 [35]
NET >10,000 인간 [35]
DAT >10,000 인간 [35]
5-HT1A >10,000 인간 [35]
5-HT1B >10,000 인간 [35]
5-HT1D >10,000 인간 [35]
5-HT1E >10,000 인간 [35]
5-HT2A >10,000 인간 [35]
5-HT2B >10,000 인간 [35]
5-HT2C >10,000 인간 [35]
5-HT3 >10,000 인간 [35]
5-HT5A >10,000 인간 [35]
5-HT6 >10,000 인간 [35]
5-HT7 >10,000 인간 [35]
α1A >10,000 인간 [35]
α1B >10,000 인간 [35]
α2A >10,000 인간 [35]
α2B >10,000 인간 [35]
α2C >10,000 인간 [35]
β1 >10,000 인간 [35]
β2 >10,000 인간 [35]
D1 >10,000 인간 [35]
D2 >10,000 인간 [35]
D3 >10,000 인간 [35]
D4 >10,000 인간 [35]
D5 >10,000 인간 [35]
H1 >10,000 인간 [35]
H2 >10,000 인간 [35]
H3 >10,000 인간 [35]
H4 >10,000 인간 [35]
mACh >10,000 인간 [35]
σ1 >10,000 기니피그 [35]
σ2 >10,000 쥐 [35]
I1 >10,000 인간 [35]
A을1 >10,000 (EC50) 인간 [11]
VDCC >10,000 인간 [35]
달리 명시되지 않는 한 값은i K(nM)이다. 값이 작을수록 약물이 사이트와 강하게 상호작용한다.

비정질 μ-오피오이드 수용체 작용제

톈엡틴은 2014년 인간 단백질을 이용한 μ오피오이드 수용체(MOR) 완전작용제인 것으로 밝혀졌다.[11] 약 200배 낮은 효력에도 불구하고 Δ-opioid 수용체(DOR)의 완전한 작용제 역할을 하는 것으로 나타났다.[11] 이후 같은 연구자들은 생쥐의 톈엡틴의 급성 및 만성 항우울제 유사 행동 효과에 MOR가 필요하며, 1차 대사물이 MOR 작용제와 유사한 활동을 하지만 훨씬 긴 반감기를 갖는다는 것을 발견했다.[36] 더욱이 톈에프틴은 진통증이나 보상과 같은 오피오이드 같은 다른 행동 효과를 만들어냈지만, 관용이나 금단 현상을 일으키지는 않았다.[36] 저자들은 톈엡틴이 MOR의 편향된 작용제 역할을 하고 있을 수 있으며 이것이 MOR 작용제로서의 비정형적인 프로파일의 원인이 될 수 있다고 제안했다.[36] 다만 다른 대표적인 오피오이드 약물과 유사한 금단 효과(우울증, 불면증, 감기/플루 유사 증상 포함은 포함하되 이에 국한되지 않음)가 의학적 범위를 훨씬 넘어 장기간 복용한 결과 나타난다는 보고가 있다.[37][38] MOR의 활성화는 치료 효과 외에도 정상적인 치료 범위와 효능 임계값을 훨씬 초과하는 고선량에서 톈엡틴의 남용 가능성에도 책임이 있을 가능성이 높다.

톈엡틴은 모르핀과 함께 투여할 때 진통제를 손상시키지 않고 모르핀으로 인한 호흡기 우울증을 예방한다.[39]

글루타마테라메틱, 신경영양 및 신경 플라스틱 변조

연구 결과 톈엡틴은 글루탐산 수용체 활성(즉, AMPA 수용체와 NMDA 수용체)의 간접적 변화와 억제를 통해 항우울제 효과를 발생시켜 차례로 신경 가소성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[40][41][42][43][10][14] 일부 연구자들은 톈엡틴이 스트레스 유발 뉴런 리모델링에 대한 보호 효과가 있다고 가설을 세운다.[40][10] NMDA 수용체와 AMPA 수용체에도 작용이 있다.[40][10] 동물 모델에서 톈엡틴은 편도체와 해마에서 글루타마테라민성 신경전달의 병리학적 스트레스로 인한 변화를 억제한다. 또한 글루탐산염 수용체의 인산화 상태를 변경하여 CA3 교감적 연관 시냅스에서 신호 전도를 촉진할 수 있다. 케타민 등 약물의 신속하고 참신한 항우울제 효과가 발견되면서 항우울제의 효능이 시냅스 가소성의 촉진과 관련이 있다고 보는 시각이 많다. 이는 시냅스 연결 강도의 변화에 책임이 있는 흥분성 아미노산 시스템을 조절하고 BDNF 표현을 강화함으로써 달성될 수 있지만, 이러한 발견은 주로 임상 전 연구에 기초한다.[14]

세로토닌 재흡수 촉진제

Tianeptine은 더 이상 선택적 세로토닌 Reuptake Enhancer(SSRE) 항우울제로 분류되지 않는다.[40][41][42][43][10][14] 톈엡틴은 기존 TCA와 동일한 세로토닌 트랜스포터(SERT)에 있는 알로스테릭 부지에 결합하는 것으로 밝혀졌다.[44] 그러나 기존의 TCA는 SERT에 의해 세로토닌 재흡수를 억제하는 반면, 톈엡틴은 그것을 강화시키는 것으로 보인다.[44] 이는 다른 TCA와 달리 SERT를 세로토닌에 대한 친화력을 높이고 다시 흡수max(V)하는 순응으로 잠근다고 생각되는 티안엡틴의 독특한 C3 아미노 헵탄산 사이드 체인 때문인 것으로 보인다.[44] 이와 같이 톈엡틴은 SERT의 양성 알로스테릭 변조기 또는 "세로토닌 리웁타케 엔핸서"[44]의 역할을 한다.

티안엡틴은 원래 모노아민 재흡수, 방출 또는 수용체 결합에 대하여 체외 효과가 없는 것으로 밝혀졌으나, 급성·반복 투여 시 톈엡틴은 세로토닌 방출 감소 없이 랫드 뇌에서 세포외 수준의 세로토닌을 감소시켜 세로토닌 재흡수를 강화한다는 이론으로 이어졌다.[45] (--enantiomer)는 (+-enantiomer)보다 이러한 의미에서 더 활동적이다.[46] 그러나, 더 최근의 연구는 톈엡틴을 장기간 투여해도 쥐의 세포외 수준의 세로토닌의 뚜렷한 변화(증가하거나 감소하지 않음)를 이끌어내지 못한다는 것을 발견했다.[40] 그러나 톈엡틴과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴의 공동 투여는 해마 CA1 영역에서 톈엡틴이 장기적 위력에 미치는 영향을 억제하였다. 이는 동물 연구에서 플루옥세틴이 부분적으로 톈엡틴을 대체할 수 있다는 것이 밝혀졌지만, [10]톈엡틴과 플루옥세틴이 세로토닌 섭취에 미치는 반대의 영향에 대한 주장으로 간주되고 있다.[47] 어쨌든, 집단 연구는 세로토닌 계통의 직접적인 변조가 티안엡틴의 항우울제 효과의 기초가 되는 작용 메커니즘이 될 가능성이 낮다는 것을 시사한다.[44]

기타 조치

톈에프틴은 도파민의[48] 중상방출을 적당히 강화시켜 CNS D와2 D 수용체를3 강력하게 한다.[49] 톈엡틴은 도파민 전달체나 도파민 수용체에 친화력이 없다.[40] CREB-TF(CREB, cAMP 반응 요소 결합 단백질)[50]는 세포 전사인자다. cAMP 반응요소(CRE)라고 불리는 특정 DNA 서열과 결합하여 유전자의 전사를 증가시키거나 감소시킨다.[51] CREB는 뇌에서 뉴런의 가소성과 장기 기억 형성에 대해 잘 문서화된 역할을 한다. CART라고도 알려진 코카인과 암페타민 조절 대본은 신경펩타이드 단백질로서 인간 내에서는 CARTPT 유전자에 의해 암호화된다.[52][53] CART는 보상, 먹이주기, 스트레스 등의 역할을 하는 것으로 보이며,[54] 내생적인 정신운동물질의 기능적 특성을 가지고 있다.[55] CART 생산이 CREB에 의해 규제된다는 점을 고려하면,[56] BDNF와 뉴런 가소성에 있어서 톈엡틴의 중심적 역할 때문에 이 CREB는 이 약물이 도파민의 중절제 분비를 강화하는 전사적 계단식일 수 있다는 가설을 세울 수 있다.

연구 결과 아데노신1 A 수용체의 다운스트림 변조를 통해 톈에프틴의 항경련제(항진제) 및 진통제(도장) 활성 가능성이 있는 것으로 나타났다(이 수용기의 길항제들에 의해 실험적으로 차단될 수 있기 때문이다).[24] 티안페틴은 히스톤 디아세틸라제 억제제로서 효능과 선택성이 높아진 아날로그도 개발된다.[57]

약동학

톈엡틴의 생체이용률은 약 99%[6][7]이다. 혈장 단백질 결합은 약 95%이다.[7] 톈엡틴의 신진대사는 간이다.[7] 그것의 제거 반감기는 2.5에서 3시간이다.[6][7] 노인들의 경우 제거 반감기가 4~9시간으로 늘어난 것으로 나타났다.[8] 이 약물은 활성 대사물을 가지고 있으며, 약 7.6시간의 훨씬 긴 반감기를[36] 제거하여 약 1주일 후 정상 상태로 이어진다. 톈엡틴은 소변 65%, 대변 15%에 배설된다.[6][7]

화학

화학구조상 삼발성 항우울제(TCAs)와 유사하지만 약리학적으로 유의미하게 차이가 나고 중요한 구조적 차이가 있어 보통 그룹화하지 않는다.

아날로그

당초 특허에서는 여러 가지 관련 화합물이 공개되지만,[58] 활동 데이터는 제공되지 않으며, 이들 화합물이 티안엡틴 특유의 약리학적 효과를 공유하는지는 불분명했다. 그 후 보다 최근의 구조-활동 관계 연구가 실시되어 μ-opiioid, Δ-opioid, 약동적 활동에 대한 약간의 추가적인 통찰력을 제공하고 있다.[59][60] 방향족 염소 대체제가 브롬인, 요오드 또는 메틸티오로 대체되거나 헵탄산 꼬리가 3-메톡시프로필과 같은 다른 그룹으로 대체되는 파생상품은 티안엡틴 자체에 비해 오피오이드 수용체 활성도가 비슷하거나 증가하는 것을 나타낸다.[61] 널리 연구된 약물 중 가장 밀접하게 연관되어 있는 아미네프틴은 세로토닌 수치나 오피오이드 작용제 활성에 큰 영향을 미치지 않는 도파민 재흡수 억제제다. 티안엡티날린은 티안엡틴의 아날로그로 주목할 만한 클래스 I HDAC 흡입기다.[57]

사회와 문화

스칼론 박스와 물집 팩.

승인 및 브랜드 이름

브랜드 이름에는 다음이 포함된다.

개발

JNJ-39823277과 TPI-1062라는 암호명으로 톈엡틴은 이전에 미국과 벨기에의 주요 우울증 치료를 위해 개발 중에 있었다.[4] 1단계 임상시험은 벨기에와 미국에서 각각 2009년 5월과 6월에 완료되었다.[4] 불분명한 이유로 톈엡틴 개발은 2012년 1월 양국에서 중단되었다.[4]

톈엡틴에 대한 미국 국립독물질 데이터 시스템 데이터는 2014~2017년 동안 전국적으로 톈엡틴 노출 통화와 오용 관련 통화량이 증가한 것으로 나타났다.[13]

레크리에이션 사용

μ-오피오이드 작용제로서 다량의 톈에프틴은 높은 남용 가능성을 가지고 있다. 2001년 싱가포르 보건부는 톈엡틴 처방을 오락적 잠재력 때문에 정신과 의사들에게 제한했고,[62] 2003년 바레인은 오용과 오락적 사용에 대한 보고가 증가함에 따라 이를 통제 물질로 분류했다.[63]

1989년과 2004년 사이에 프랑스에서는 141건의 레크리에이션 사용 사례가 확인되었으며, 이는 톈엡틴으로 치료받은 사람 1,000명당 1~3건, 2006년과 2011년 사이에 45건의 발병률과 관련이 있다. 세르비어에 따르면 톈엡틴으로 치료를 중단하는 것은 사람에게서 금단 증상이 나타날 가능성이 있기 때문에 어렵다고 한다. 철수의 심각성은 일일 투여량에 따라 달라지는데, 고량은 끊기가 극도로 어렵다.[64][better source needed][65][66] 공식적인 DEA 진술에 따르면 인간의 금단 증상은 전형적으로 흥분, 메스꺼움, 구토, 빈맥, 고혈압, 설사, 떨림, 그리고 오피오이드 약물과 유사하게 야기된다.

2007년 프랑스 보건 제품 안전국에 따르면, 톈에프틴의 제조사 서비에르는 의존성 문제에 따라 이 약의 라벨을 수정하는 데 동의했다.[68]

톈엡틴은 러시아에서 마약 사용자들에 의해 정맥주사를 맞았다.[69][70] 이 투여 방법은 오피오이드와 같은 효과를 일으키며 오피오이드 철퇴 증상을 완화하기 위해 사용되기도 한다고 한다.[69] 톈엡틴 알약은 실리카를 함유하고 있으며 완전히 녹지 않는다. 종종 용액이 잘 여과되지 않아 주입된 유체 블록 모세혈관의 입자가 혈전증을 일으키고 심각한 괴사로 이어진다. 따라서 러시아에서 톈펩타인(Coaxil이라는 브랜드명으로 판매)은 벤조디아제핀과 바비투라테의 대다수와 동일한 목록에 있는 스케줄 III 통제 물질이다.[71]

2018년 4월 6일 미시간주는 톈엡틴 나트륨을 공정 II 통제 물질로 분류하여 금지한 미국 최초의 주가 되었다.[72] 톈엡틴 나트륨의 스케줄링은 2018년 7월 4일부터 시행된다.[73] 질병통제예방센터(CDC)는 미국의 독극물 통제센터에 대한 노출 관련 요구가 증가하는 점을 들어 톈엡틴이 '신흥적인 공중보건 위험'이 될 수 있다는 우려를 표명했다.[13] 앨라배마는 2021년 3월 15일에 그것을 금지할 예정이다.[74]

2018년 실시한 문헌검토 결과 톈엡틴 남용이나 의존증 환자 65명이 참여한 25건의 기사가 발견됐다.[75] 제한적인 자료에 따르면 환자의 대다수가 남성이고 그 연령은 19세에서 67세 사이였다. 섭취 경로는 경구, 정맥 및 절연 입력이 포함되었다. 15건의 약물 과다복용 사례에서 8건의 섭취와 하나 이상의 다른 물질을 결합했으며, 이 중 3건은 사망에 이르렀다. 톈엡틴(총 9명)과 관련된 사망자 6명이 추가로 보고됐다. 이 보고서에서 톈엡틴의 사용량은 하루 50mg/일에서 10g/일이었다.

2020년 3월 13일, 이탈리아는 보건부 장관의 승인을 받은 법령으로 1급 조절 물질로 간주하여 티안엡틴을 금지한 최초의 유럽 국가가 되었다.[76]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 1195–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ a b Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. pp. 1024–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  3. ^ a b "Tianeptine".
  4. ^ a b c d "Tianeptine – AdisInsight". AdisInsight. Springer. Retrieved 31 January 2016.
  5. ^ [1]
  6. ^ a b c d e f Royer RJ, Albin H, Barrucand D, Salvadori-Failler C, Kamoun A (1988). "Pharmacokinetic and metabolic parameters of tianeptine in healthy volunteers and in populations with risk factors". Clinical Neuropharmacology. 11 Suppl 2: S90-6. PMID 3180120.
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n Wagstaff AJ, Ormrod D, Spencer CM (March 2001). "Tianeptine: a review of its use in depressive disorders". CNS Drugs. 15 (3): 231–59. doi:10.2165/00023210-200115030-00006. PMID 11463130.
  8. ^ a b Carlhant D, Le Garrec J, Guedes Y, Salvadori C, Mottier D, Riche C (September 1990). "Pharmacokinetics and bioavailability of tianeptine in the elderly". Drug Investigation. 2 (3): 167–172. doi:10.1007/BF03259191. S2CID 56502717.
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외부 링크