셀리바론

Celivarone
셀리바론
Celivarone.svg
이름
선호 IUPAC 이름
프로판-2-yl 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl}-1-벤조푸란-5-카르복실산염
기타 이름
SSR149744c
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.211.855 Edit this at Wikidata
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C34H47NO4/c1-6-9-14-31-32(29-24-28(19-20-30(29)39-31)34(37)38-25(4)5)33(36)27-17-15-26(16-18-27)13-12-23-35(21-10-7-2)22-11-8-3/h15-20,24-25H,6-14,21-23H2,1-5H3 ☒N
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    키: ZCENNVQCOZQSGH-UHFFFAOYAX
  • O=C(OC(C)C)c3cc1c(oc(c1C(=O)c2cc(cc2)CCN(CCCCC)CCC)cc3c3
특성.
C34H47NO4
어금질량 533.753 g·1983−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

셀리바론은 약리학적 부정맥 치료제에 사용되는 실험 약물이다.[1] 심장 부정맥은 심장의 전기적 활동에 이상이 있는 것이다. 부정맥은 가벼운 것에서부터 심한 것까지 다양하며 때로는 두근거림, 현기증, 실신, 심지어 죽음과 같은 증상을 일으킨다.[2] 그들은 느린 심장박동수 또는 빠른 심장박동수로 나타날 수 있고 규칙적이거나 불규칙한 리듬을 가질 수 있다.[2]

심장 부정맥의 분자 원인

심장 부정맥의 원인은 전도의 구조 변화(심방 및 심실 노드, 또는 His-Purkinje 시스템)와 심장 근육의 변화에서부터 심장의 이온 채널에 대한 유전자 코딩의 돌연변이에 이르기까지 다양하다.[2] 이온의+ 이동, 특히2+ Na, Ca+, K는 노드 세포 내 세포막의 탈극화를 유발하고, 이후 심장 근육 세포로 전달되어 수축을 유도한다. 탈극화 후 이온들은 원래 위치로 다시 이동되어 막의 재극화와 이완으로 이어진다.[3] 이온 흐름의 장애는 휴식막 전위를 변경하거나, 작용 전위(AP)를 수행하거나 전달하는 세포의 능력에 영향을 미치거나, 수축 속도나 힘에 영향을 줌으로써 심장의 수축 능력에 영향을 미친다.[3]

부정맥에 관련된 특정한 분자 변화는 문제의 본질에 달려 있다. 이온 채널 돌연변이는 단백질 순응을 변화시킬 수 있으며, 따라서 이 채널을 통해 흐르는 전류의 양을 변화시킨다. 아미노산과 결합 영역의 변화로 인해 돌연변이는 심장 수요의 생리학적 변화에 반응하는 이들 채널의 능력에도 영향을 미칠 수 있다.[4] K+ 채널의 기능 상실을 초래하는 돌연변이는 심장 근육 세포의 재분열을 지연시킬 수 있다. 마찬가지로, Na와+ Ca2+ 채널의 기능 증가는 지연된 재분극화를 초래하고, Ca2+ 과부하로 인해 심장 트로포닌 C에 대한 Ca2+ 결합이 증가하며, 액틴묘신 상호작용이 증가하며, 계약성이 증가하게 된다.[3] 돌연변이는 심방세동(AF), 심방세동(AFL), 심실세동(V-Fib) 등 많은 부정맥 상태를 유발한다.[5][6][7] 부정맥은 질신경의 변화된 활동과 β1 아드레날린 수용체의 활성화에 의해서도 유도될 수 있다.[8]

작용기전

셀리바론은 비기상 벤조푸란 유도체로, 구조적으로 부정맥 치료에 흔히 사용되는 약물인 아미오다론과 관련이 있다.[1] 셀리바론은 Na+, L형 Ca와2+ 많은 종류의 K 채널(I+Kr, IKs, I, IKACh, I, IK1v.5)을 차단하고 용량 의존적인 방식으로 β1 수용체를 억제하기 때문에 부정맥 방지제로서 잠재력을 가지고 있다.[1][9] 로 celivarone 이러한 채널을 통해 이온 흐름을 수정하는 메커니즘지만 마음 이상 PQ간격, 그리고 감소한 세포 쇼트닝, 차단 L-type성 칼슘 채널을 나타내고 우울해 최대고 쉬고 있는 막에 아무런 변화가 없차단된 Na+ 채널에 의해 발생되고 longe 각 행동 잠재력과 함께 현재를 표현하고 알려지지 않고 있다.r K+ 채널 블록으로 인한 동작 전위 지속 시간.[1][10] 따라서 셀리바론은 클래스 I, II, III 및 IV 부정맥 방지 특성을 갖는 것으로 설명된다.[1][10]

사용지침

셀리바론은 심방선택성을 보이며 심방세동이나 심방 동요와 같은 심방 부정맥을 대상으로 하는 데 가장 효과적일 수 있음을 시사한다.[1][9][10][11] 이러한 조건은 빠른 심방률, 심방세동 400–600 bpm, 심방세동 150–300 bpm으로 특징지어진다.[2] 연구 결과에 따르면 셀리바론은 흉부전증이 가능하고 정상 부비동 심박동을 유지하며 [1][10]저농축성, 혈관, 스트레칭 유도 심방세동, 허혈성 심실세동에도 효과가 있다.[10] 다중 이온 채널에 영향을 주기 때문에 여러 이온 채널 돌연변이로 인한 부정맥의 유전적 형태 치료에도 가능성을 보여준다.[1][10]

미래연구

셀리바론은 이러한 수용체에 친화력이 없음에도 불구하고 개의 안지오텐신 2와 페닐프린이 유도한 고혈압을 모두 억제하기 때문에 효과적인 고혈압 치료제일 수 있다.[1] 심방세동은 특히 고혈압 성인들에게[2] 흔하기 때문에 두 가지 문제와 싸우는 단일 약물이 바람직하다. 셀리바론의 비조화 성질은 아미오다론 요법으로 흔히 볼 수 있는 갑상선에 대한 유해한 부작용이 없어져 약이 매력적인 대안이 된다는 것을 의미한다.[1][10] 높은 경구 생체이용률, 활동기간 단축, 신체조직 축적이 적은 것도 셀리바론의 장점이다.[1][10] 현재, 동물 모델에서 관찰된 영향이 한 개체군에서 재현 가능한지 여부를 결정하기 위한 두 가지 연구가 진행 중이다.[12][13]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k Gautier, P; Guillemare, E; Djandjighian, L; Marion, A; Planchenault, J; Bernhart, C; Herbert, JM; Nisato, D (August 2004). "In vivo and in vitro Characterization of the Novel Antiarrhythmic Agent SSR149744C: Electrophysiological, Anti-adrenergic, and Anti-angiotensin II effects". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 44 (2): 244–57. doi:10.1097/00005344-200408000-00015. PMID 15243307. S2CID 12663630.
  2. ^ a b c d e Hoffman, BF (September 1966). "Physiological Basis of Cardiac Arrhythmias. II". Modern Concepts of Cardiovascular Disease. 35 (9): 107–10. PMID 5945668.
  3. ^ a b c Chapman, RA (January 1980). "Excitation-contraction Coupling in Cardiac Muscle". Progress in Biophysics and Molecular Biology. 35 (1): 1–52. doi:10.1016/0079-6107(80)90002-4. PMID 384460.
  4. ^ Keating, MT; Sanguinetti, MC (June 1996). "Pathophysiology of Ion Channel Mutations". Current Opinion in Genetics & Development. 6 (3): 326–333. doi:10.1016/S0959-437X(96)80010-4. PMID 8791523.
  5. ^ Wang, Q; Curran, ME; Splawski, I; Burn, TC; Millholland, JM; VanRaay, TJ; Shen, J; Timothy, KW; Vincent, GM; de Jager, T; Schwartz, PJ; Towbin, JA; Moss, AJ; Atkinson, DL; Landes, GM; Connors, TD; Keating, MT (January 1996). "Positional Cloning of a Novel Potassium Channel Gene: KVLQT1 Mutations Cause Cardiac Arrhythmias". Nature Genetics. 12 (1): 17–23. doi:10.1038/ng0196-17. PMID 8528244. S2CID 2902785.
  6. ^ Abbott, GW; Sesti, F; Splawski, I; Buck, ME; Lehmann, MH; Timothy, KW; Keating, MT; Goldstein, SAN (April 1999). "MiRP1 Forms IKr Potassium Channels with hERG and Is Associated with Cardiac Arrhythmia". Cell. 97 (2): 175–187. doi:10.1016/S0092-8674(00)80728-X. PMID 10219239. S2CID 8507168.
  7. ^ Priori, SG; Napolitano, C; Tiso, N; Memmi, M; Vignati, G; Bloise, R; Sorrentino, V; Danieli, GA (16 January 2001). "Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia". Circulation. 103 (2): 196–200. doi:10.1161/01.CIR.103.2.196. PMID 11208676.
  8. ^ Abildskov, JA (August 1991). "The Sympathetic Imbalance Hypothesis of QT Interval Prolongation". Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2 (4): 355–359. doi:10.1111/j.1540-8167.1991.tb01332.x. S2CID 71486340.
  9. ^ a b Kowey, PR; Aliot, EM; Cappucci, A; Connolly, SJ; Crijns, HJ; Hohnloser, SH; Kulakowski, P; Roy, D; Radzik, D; Singh, BN (2007). "Placebo-controlled, Double-blind Dose-ranging Study of the Efficacy and Safety of SSR149744C in Patients with Recent Atrial Fibrillation/Flutter [abstract]". Heart Rhythm. 4 (Suppl): S72. doi:10.1016/j.hrthm.2007.03.018.
  10. ^ a b c d e f g h Gautier, P; Serre, M; Cosnier-Pucheu, S; Djandjighian, L; Roccon, A; Herbert, JM; Nisato, D (February 2005). "In vivo and in vitro Antiarrhythmic Effects of SSR149744C in Animal Models of Atrial Fibrillation and Ventricular Arrhythmias". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 45 (2): 125–135. doi:10.1097/01.fjc.0000151899.03379.76. PMID 15654261. S2CID 13448017.
  11. ^ Cosnier-pucheu, S; Roccon, A; Rizzoli, G; Gayraud, R; Guiraudou, P; Briand, D; Roque, C; Gautier, P; Herbert, JM; Nisato, D (June 2003). "301 SSR149744, a New Antiarrhythmic Drug, Prevents Experimental Induced Atrial Fibrillation". European Journal of Heart Failure Supplements. 2 (1): 53–54. doi:10.1016/S1567-4215(03)90164-0.
  12. ^ "Double Blind Placebo Controlled Dose Ranging Study of the Efficacy and Safety of SSR149744C 300 or 600 mg for the Conversion of Atrial Fibrillation/Flutter (CORYFEE)". ClinicalTrials.gov. Retrieved 6 January 2016.
  13. ^ "Dose Ranging Study of Celivarone with Amiodarone as Calibrator for the Prevention of Implantable Cardioverter Defibrillator (ICD) Interventions or Death (ALPHEE)". ClinicalTrials.gov. Retrieved 6 January 2016.