티오톡신

Tiotixene
티오톡신
임상자료
상호나바네
기타명티오치센(USAN)
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a682867
임신
카테고리
  • AU:AUB1
경로:
행정부.		입으로
약물반전형적인 항정신병자
ATC코드
법적 지위
법적 지위
  • AU:AUS4(처방전만)
  • BR:BR등급 C1(기타 제어물질)[1]
  • 일반 : ℞ (처방만)
약동학적 데이터
생체이용률~100%
대사헤파틱
탈락 반감기10~20시간
배설위내강, 대변
식별자
  • (9Z)-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]-9H-thioxanthene-2-sulfonamide
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드럭뱅크
켐스파이더
유니
케그
CHEMBL
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA 인포카드100.233.356 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C23H29N3O2S2
어금니 질량443.62 g·mol−1
3D 모델(JSmol)
  • O=S(=O)(N(C)C)c2cc1C(\c3c(Sc1cc2)cccc3)=C/CCN4CCN(C)CC4
  • InChI=1S/C23H29N3O2S2/c1-24(2)30(27,28)18-10-11-23-21(17-18)19(20-7-4-5-9-22(20)29-23)8-6-12-26-15-13-25(3)14-16-26/h4-5,7-11,17H,6,12-16H2,1-3H3/b19-8- checkY
  • Key:GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N checkY
(verify)

티오틱센, 또는 티오틱센은 현재 나반이라는 브랜드로 판매되는 대표적인 항정신병제로 급성 및 만성 조현병 치료에 주로 사용됩니다.[2] 1차 적응증 외에도 항불안제, 항우울제, 항공격성 등 신경경련제에 공통적인 다양한 효과를 나타낼 수 있습니다.[3]

이 약은 1967년 제약회사 화이자에서 처음 합성되어 시판되었습니다.[2][4][5][6] 최근 수십 년 동안 이 약의 사용량은 감소했지만, 이 약은 미국과 캐나다에서 계속 제조 및 처방되고 있습니다.[6]

티옥산텐 계열의 일원으로서 클로로프로티센, 클로펜티졸, 플루펜티졸, 주클로펜티졸과 같은 다른 전형적인 신경강변제와 화학적으로 관련이 있습니다. 티오톡신은 페노티아진 계열의 구성원인 티오프로페라진과 피포티아진과도 구조적 유사성을 공유합니다.

의료용

티오톡신은 조현병, 조울증, 조증, 행동 장애 등 다양한 정신 질환의 치료에 널리 사용되는 약물입니다.[7] 이 약물은 행동과 생각을 조절하고 항우울 효과도 나타낼 수 있습니다.[3][8]

부작용 프로파일은 관련 항정신병 약물과 유사하여 체중 증가, 정신적 고통, 가만히 앉아 있지 못하는 것을 나타냅니다. 다른 가능한 증상으로는 불면증, 시야 흐림, 구강건조증 등 항콜린저 부작용이 있습니다.[9][10] 덜 자주 접하게 되는 부작용은 파킨슨 증후군, 지각 운동 장애와 같은 약물에 의한 운동 장애입니다.[11][12]

다양한 용량-반응 연구(10-60 mg)의 결과는 더 낮은 용량에서 자극 효과를 나타내며, 더 높은 용량이 투여될수록 감소합니다.[13] 전체적으로 티오히센의 효능은 다른 항정신병 약물과 비교했을 때 최적의 용량에 관계없이 적어도 효과적인 것으로 평가되었습니다.[13][14][15]

약리학

약동학

삼환계 정신치료제와 마찬가지로 티오톡신은 빠르고 광범위하게 흡수됩니다.[16] 약물의 최고 혈청 농도는 1-3시간 후에 달성됩니다.[17] 흡수 후 화합물과 그 대사산물은 신체 전체에 널리 퍼집니다.

약물의 대사는 빠르게 진행되며 주로 간에서 진행됩니다.[2][16] N-demethyltiotixene이 주요 대사산물로 확인되었지만 대사 메커니즘은 여전히 파악하기 어렵습니다.[2][18] 대사 후 대부분의 물질은 대변을 통해 배설됩니다.[16]

약동학

티오톡신[19]
위치 Ki(nM) 종. 참조
SERT툴팁 세로토닌 수송기 3,162–3,878 인간 [19][20]
NET툴팁 노르에피네프린 수송기 30,200 인간 [19][20]
DAT툴팁 도파민 트랜스포터 3,630 인간 [19][20]
5-HT1A 410–912 인간 [19][21][20]
5-HT1B 151 인간 [19]
5-HT1D 659 인간 [19]
5-HT1E >10,000 인간 [19]
5-HT2A 50–89 인간 [21][20]
5-HT2C 1,350–1,400 인간 [21][20]
5-HT3 1,860 인간 [19][20]
5-HT5A 361 인간 [19]
5-HT6 208–320 인간 [19][21][20]
5-HT7 15.5 인간 [19][21][20]
α1 19 ND [20]
α1A 11–12 인간 [19][21]
α1B 35 인간 [19]
α2 95 ND [20]
α2A 80 인간 [19][21]
α2B 50 인간 [19][21]
α2C 52 인간 [19][21]
β1 >10,000 인간 [19]
β2 >10,000 인간 [19]
라1. 51–339 인간 [19][20]
라2. 0.03–1.4 인간 [19][21][22]
라3. 0.3–186 인간 [22][20]
라4. 203–363 인간 [19][20]
라4.2. 410–685 인간 [22]
라5. 261 인간 [19]
아1 4.0–12 인간 [19][21][23]
아2 411 인간 [19]
아3 1,336 기니피그 [19]
아4 >10,000 인간 [19]
mACh툴팁 무스카린 아세틸콜린 수용체 3,310 ND [20]
M1 ≥2,820 인간 [19][20]
M2 ≥2,450 인간 [19][20]
M3 ≥5,750 인간 [19][21][20]
M4 >10,000 인간 [19]
M5 5,376 인간 [19]
σ 1,780 ND [20]
값은 Ki(nM)입니다. 값이 작을수록,
약물이 부위에 더 강하게 결합할수록.
참고 항목: 항정신병 § 작용 기전과 약물의 항정신병 § 비교

티오톡신은 조현병을 통제하는 데 기본적으로 사용되는 관련 티옥산텐과 그 메커니즘을 공유합니다. 그들의 작용 메커니즘은 5-HT(세로토닌), 도파민, 히스타민 및 아드레날린 수용체를 포함한 다양한 수용체의 억제를 포함합니다.[24] 이러한 수용체를 차단하면 정신 착란 동안 뇌의 비정상적인 흥분과 관련된 도파민, 세로토닌 및 기타 신경 전달 물질의 시냅스 수준이 감소합니다.[24][25] 이러한 비정상적인 신경 전달 활동의 감소는 조현병과 관련된 정신병적 징후를 완화시키는 경향이 있습니다.[26]

티오톡신은 주로 도파민 D와2 D3 수용체의 강력한 길항제 역할을 합니다.[19] 또한 히스타민 H1, α-아드레날린성1 및 세로토닌 5-HT7 수용체(낮은 몰 친화도) 뿐만 아니라 훨씬 적은 정도(낮은 친화도)의 다양한 수용체의 길항제입니다.[19] 항콜린 작용이 없습니다.[19] D2 수용체의 길항작용은 티오톡신의 항정신병 효과에 책임이 있는 것으로 생각됩니다.

독성학

Thiothixene은 동물 연구에서 독성을 입증하고 인체 조직을 분리하여 다양한 세포 유형에 대해 세포 독성 효과를 나타냈습니다. 관찰된 독성 효과에는 마우스 섬유아세포의 성장 억제, 인간 신경교종 세포에 의한 단백질 합성 억제, 백혈구 DNA 합성 억제 등이 포함되었습니다.[27][28]

티옥산텐 계열의 다른 화합물은 설치류 실험에서 간독성을 입증했으며, 티오티센에 의한 간부전에 대한 일화적인 보고가 존재하지만 상관관계에 대한 과학적인 데이터가 부족합니다.[29] 공개된 문헌에서 티오티크센에 대한 관찰 또는 종단적 인간 연구가 없기 때문에 치료 용량에서 독성 효과의 중요성에 관한 결론을 도출할 수 없습니다.

화학

Thiothixene은 (4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴 측쇄를 갖는 티옥산텐 코어로 구성된 삼환식 화합물입니다.[30] thiothixene의 합성을 위한 여러 방법이 문헌에 설명되어 있으며, 이는 모두 (4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴 측쇄가 구성되는 다양한 티옥산톤 유도체에 의존합니다.[2][16][31]

Wyatt et al. 는 네 가지 다른 경로를 통한 티오히센의 합성을 설명했는데, 그 중 세 가지는 Muren et al. 의 이전 연구 결과에서 비롯되었습니다. 한 방법은 9-리튬-N,N-디메틸티옥산텐-2-설폰아미드의 아세틸화에 의한 티오티센의 합성을 설명했습니다. 아세틸화 후, 축합 반응 및 아민 교환에 의해 중간 케톤이 얻어졌습니다. 그런 다음 이 중간체를 NaBH로4 환원시킨 후 POCl-피리딘을3 사용하여 탈수시켜 E-와 Z-티오티센으로 전환시켰습니다.[2][31]

Muren et al. 에 의해 기술된 또 다른 방법은 N,N-디메틸술파모일-Z-티옥산텐-9-one을 출발 물질로 사용하여 수행되었습니다. Piperazinylpropylidene 측쇄의 도입은 위티그 반응에 의해 수행되었습니다. 이후 다양한 알킬화제를 사용하여 피페라지닐프로필리덴 측쇄의 메틸화를 수행하여 E- 및 Z-티오티센을 생성했습니다.[31]

Wyatt et al. 이 설명한 마지막 방법은 Muren and Bloom이 설명한 연구에서 채택된 Potassium benzenethiolate와 2-bromo-5-dimethylsulfamoylbenzoic acid를 출발 물질로 사용했습니다. 생성된 산을 구리와 PPA로 처리하여 티옥산톤 중간체를 형성했습니다. 그런 다음 이 케톤 중간체를 피페라지닐프로필리덴 측쇄의 첨가 및 물 분자의 손실로 처리하여 Z- 및 E-티오티오티센을 형성했습니다.[2]

D에서 비롯된 네 번째 방법.C Hobbs는 티오페놀과 2-클로로-5-디메틸설파모일벤조산을 130-140℃의 알칼리성 DMF 용액에서 축합시키는 것을 포함했습니다. 70℃에서 폴리인산으로 고리폐쇄반응을 시킨 후 케톤 중간체(N,N-디메틸술파모일-Z-티옥산텐-9-one)를 수득하였습니다. 중간체를 피페라지닐프로필리덴 측쇄와 연결하기 위해 위티그 반응을 사용하여 Z- 및 E-티오티센 이성질체를 모두 형성했습니다.[16][32]

참고문헌

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