AH-1058

AH-1058
AH-1058
AH-1058.svg
법적현황
법적현황
  • 조사
식별자
  • 1-[(E)-3-(3-메톡시-2-니트로페닐)프로프-2-에닐]-4-(2-트리시클로[9.4.0.03,8]펜타데카-1(15), 3,7,9,11,13-헵타닐리딘)피페리딘
CAS 번호
펍켐 CID
유니
화학 및 물리적 데이터
공식C30H28N2O3
어금질량464.565 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • COC1=CC=CC(=C1[N+])[O-])/C=C/CN2CC(=C3C4=CC=CC=CC5=CC=CC=C53)CC2

AH-1058은 일본 가와사키 아지노모토 주식회사의 제약연구소가 합성해 만든 지방질 반부정 칼슘 채널 차단제다.[1] 항이소토닉, 항히스타민, 칼슘 통로 차단 성질이 알려진 화합물인 시프로헵타딘에서 유래했다.[1][2] AH-1058의 IUPAC 이름은 4-(5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-ylidene)-1-[E-3-(3-메톡시-2-니트로) 페닐-2-프로페닐]피페리딘 염산염이다.[3]

의학적 용법

AH-1058은 4급 부정맥(L형 칼슘 채널 차단기)의 특성을 나타낸다. 1등급 반부정맥(소듐 채널 차단기) 특성도 관찰됐지만 AH-1058이 나트륨 채널에 미치는 영향은 가변적이며 알 수 없다.[1] AH-1058에 대해 제안된 용도로는 협심증 치료, 폐쇄성 비대성 심근병증 및 심실 부정맥에 의한 유출로의 협착 등이 있다.[1][4] 이러한 조건(장단기 및 단기)의 치료는 AH-1058의 심장 수축성 특성과 칼슘 채널을 억제하여 심장 수축성과 에너지 소비를 감소시키는 AH-1058의 능력 때문에 가능하다.[3][5]

연구에서는 AH-1058을 베라파밀(4급 부정맥 방지제)[1]과 아테놀(베타 차단제)[6]과 같이 널리 사용되고 임상적으로 이용 가능한 약물과 비교하여 AH-1058의 효능을 평가하였다. AH-1058의 효과는 베라파밀과 아테놀의 효과보다 시작은 느리지만 오래 지속된다.[7][5] 또한 AH-1058이 전체 말초 혈관 내성에 미치는 최소효과는 아테놀과 베라파밀보다 중요한 장점이 있는데, 이들 약물은 질병관리를 위해 장기간 복용할 수 있기 때문이다.[8] 마지막으로 AH-1058은 시험관내 Verapamil과 동일한 수준의 효능을 가진 Verapamil 및 Atenololl에 비해 심장 조직의 선택성이 더 높다.[8][9] AH-1058 연구는 체외 및 체내 캐닌 및 기니피그 모델로 제한되었으며 [3]체외보다 체외에서 더 큰 효력이 표시되었다.[7] 체내 효력 감소와 함께, 혈중 수치는 AH-1058 활동과 관련이 없다.[8]

약리학

작용기전

AH-1058은 심장성 L형 칼슘 채널 차단기다.[1][3][10] AH-1058은 페닐알킬아민(예: 베라파밀) 및 벤조티아제핀(benzothiazepine)과 L형 칼슘 채널의 알파-1 서브유닛에 있는 동일한 부위에 결합된다. 두 부위는 모두 칼슘 채널 차단기로 잘 알려져 있다.[5] 알파-1 서브 유닛의 이러한 부위는 칼슘 채널의 활성 부위와 다르며, 즉 AH-1058은 L형 칼슘 채널을 위력적으로 결합하여 활동을 변화시킨다.[5] 또한 AH-1058은 칼슘 전류를 억제하기 위해 L형 칼슘 통로(즉, 휴식과 비활성)의 여러 상태와 상호작용하는 것으로 보인다.[1] 고농도의 나트륨 채널에 미치는 작은 영향도 관찰되었지만, 이러한 영향은 종마다 다른 것으로 보인다.[1]

행동 방식

AH-1058의 칼슘 차단 활성은 심실 노드를 통한 심실 수축성, 심박수 및 전도성을 감소시킬 수 있다.[1][3][7] 또한 AH-1058은 수축기 혈압을 감소시키는 동시에 총 말초 혈관 저항성에 최소 영향을 미치고 이완기 혈압은 영향을 받지 않는 것으로 나타났다.[8] AH-1058이 심혈관계계에 미치는 영향의 효력 순서는 심실수축 > 관상혈류 >> 심실수축 > 청심자동성(시심자율활성화 수준)이다.[7]

참조

  1. ^ a b c d e f g h i Takahara A, Uneyama H, Sasaki N, Ueda H, Dohmoto H, Shoji M, Hara Y, Nakaya H, Yoshimoto R (April 1999). "Effects of AH-1058, a new antiarrhythmic drug, on experimental arrhythmias and cardiac membrane currents". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 33 (4): 625–32. doi:10.1097/00005344-199904000-00016. PMID 10218734.
  2. ^ Kotake H, Saitoh M, Ogino K, Hirai S, Matsuoka S, Hasegawa J, Mashiba H (July 1987). "On the ionic mechanism of cyproheptadine-induced bradycardia in a rabbit sinoatrial node preparation". European Journal of Pharmacology. 139 (3): 307–13. doi:10.1016/0014-2999(87)90588-7. PMID 3666007.
  3. ^ a b c d e Takahara A, Sugiyama A, Dohmoto H, Yoshimoto R, Hashimoto K (June 2000). "Electrophysiological and cardiohemodynamic effects of AH-1058, a new type calcium channel blocker, assessed by the in vivo canine model". Japanese Journal of Pharmacology. 83 (2): 107–12. doi:10.1254/jjp.83.107. PMID 10928322.
  4. ^ Takahara A, Dohmoto H, Yoshimoto R, Sugiyama A, Hashimoto K (February 2001). "Cardiovascular action of a cardioselective Ca(2+)channel blocker AH-1058 in conscious dogs assessed by telemetry". European Journal of Pharmacology. 413 (1): 101–8. doi:10.1016/s0014-2999(01)00740-3. PMID 11173068.
  5. ^ a b c d Takahara A, Sugiyama A, Yoshimoto R, Hashimoto K (2001). "AH-1058: a novel cardioselective Ca2+ channel blocker". Cardiovascular Drug Reviews. 19 (4): 279–96. doi:10.1111/j.1527-3466.2001.tb00071.x. PMID 11830748.
  6. ^ Ram CV (December 2010). "Beta-blockers in hypertension". The American Journal of Cardiology. 106 (12): 1819–25. doi:10.1016/j.amjcard.2010.08.023. PMID 21126627.
  7. ^ a b c d Takahara A, Sugiyama A, Dohmoto H, Yoshimoto R, Hashimoto K (May 2000). "Comparison of cardiovascular effects of a new calcium channel blocker AH-1058 with those of verapamil assessed in blood-perfused canine heart preparations". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 35 (5): 741–8. doi:10.1097/00005344-200005000-00010. PMID 10813376.
  8. ^ a b c d Takahara A, Dohmoto H, Yoshimoto R, Sugiyama A, Hashimoto K (March 2001). "Utilization of telemetry system to assess the cardiovascular profile of AH-1058, a new cardioselective Ca2+ channel blocker, in conscious dogs". Japanese Journal of Pharmacology. 85 (3): 331–4. doi:10.1254/jjp.85.331. PMID 11325028.
  9. ^ Dohmoto H, Takahara A, Uneyama H, Yoshimoto R (February 2003). "Cardiac Ca(2+) channel-blocking effects of the cyproheptadine derivative AH-1058 in isolated guinea pig cardiomyocytes". Journal of Pharmacological Sciences. 91 (2): 163–6. doi:10.1254/jphs.91.163. PMID 12686762.
  10. ^ Tanaka H, Ichikawa T, Matsui S, Okazaki K, Masumiya H, Kawanishi T, Shigenobu K (1999). "Calcium channel antagonistic effects of AH-1058, a novel antiarrhythmic drug, on guinea-pig myocardium". Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology. 104 (1): 13–21. PMID 10604274.