하드

hERG
KCNH2
PBB Protein KCNH2 image.jpg
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스KCNH2, ERG-1, ERG1, H-ERG, HERG1, Kv11.1, LQT2, SQT1, 칼륨 전압 게이트 채널 서브패밀리 H2
외부 IDOMIM : 152427 MGI : 1341722 HomoloGene : 201 GenCard : KCNH2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3757

16511

앙상블

ENSG000055118

ENSMUSG000038319

유니프로트

문제 12809

O35219

RefSeq(mRNA)

NM_000238
NM_001204798
NM_172056
NM_172057

NM_001294162
NM_013569

RefSeq(단백질)

NP_000229
NP_001191727
NP_742053
NP_742054

NP_001281091
NP_038597

장소(UCSC)Chr 7: 150.94 ~150.98 MbChr 5: 24.52 ~24.56 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

hERG(Human Ether-a-go-Related Gene)는 칼륨 이온 채널의 알파 서브 유닛인 K11v.1로 알려진 단백질을 코드하는 유전자(KCNH2)입니다.이 이온 채널(때로는 단순히 'hERG'로 표시됨)은 심장의 전기 활동에 기여하는 것으로 가장 잘 알려져 있습니다. hERG 채널은 심장의 박동을 조정하는 데 도움이 되는Kr 심장 활동 전위의 재분극 I 전류를 매개합니다.

약물의 도포나 일부 [5]가족의 희귀한 돌연변이에 의해 세포막을 가로질러 전류를 전도하는 이 채널의 능력이 억제되거나 손상되면, 그것은 롱 QT 증후군이라고 불리는 잠재적으로 치명적인 장애를 초래할 수 있다.반대로, 이러한 채널을 통해 전류를 증가시키는 유전적 돌연변이는 관련된 유전성 심장 리듬 장애 Short QT [6]증후군을 초래할 수 있습니다.시중에서 임상적으로 성공한 많은 약들은 hERG를 억제하여 QT를 연장시키고 잠재적으로 심장 박동의 치명적인 불규칙성(Thistrades de pointes라 불리는 심실 빈맥)을 초래하는 경향이 있다.이것은 hERG 억제를 약물 [7]개발 중에 피해야 하는 중요한 항타겟으로 만들었다.

hERG는 또한 신경계의[8] 일부 세포의 기능을 조절하고 백혈병 [9]세포에서 암과 유사한 특징을 설정하고 유지하는 것과 관련이 있다.

기능.

HERG(그 'rapid의 지연 정류 전류(IKr)는 칼륨(K+)은 심장(심장 근육 세포)의 근육 세포, 그리고 이 현재를 정확하게 세포막의 심근 활동 pote 동안 하고 쉬고 있는 상태(재분극)으로 복귀한 타이밍에 중요하다 ions하는 이온 채널 단백질의 주요한 부분을 이루고 있다.nti출시되는 의약품의 약학적 영향을 언급하고 Al.[7]가끔 사용한 용어와 IKr"hERG 채널"서로 대체 가능하지만, 엄밀한 의미에서,"hERG 채널"은 실험실에서 과학자들에 의해서만, 공식적인 측면에서 몸에는 hERG을 포함한다 자연 발생적인 채널에 선정된 사람의 이름으로 언급되달 수 있다.rical전류는 해당 셀 유형으로 측정되므로 예를Kr 들어 심장에서는 올바른 이름이 I입니다.명명 법의 차이는 채널 IKr을 수행할지는 채널을 다른 종류 hERG,[11]의(isoforms)의 혼합물이 포함되어 있지만, hERG[12]의 originally-discovered 형태 실험적으로 이전 세포로 변화시키(예를 들어, 베타 subunits[10]) 다른 서브가 포함되어 있다로 논란에 분명해 집니다.ly hE이 부족했다칼륨 이온 채널인 RG(즉 이종발현)가 형성되며,[16] 이 채널은 막의 재분극에 반응하여 '패러독소 부활 전류'를 생성하는 I의 내향 정류를 포함한Kr 심장의 '급속' 지연 정류 전류(IKr)[13][14][15]의 많은 특징들을 가지고 있다.

구조.

X선 결정학에 기초한 hERG의 상세한 원자 구조는 아직 알려지지 않았지만, 최근 전자 [17]현미경으로 구조가 해결되었다.실험실에서 이질적으로 발현되는 hERG 칼륨 채널은 혈장막을 통해 채널의 구멍을 형성하는 4개의 동일한 알파 서브유닛을 포함한다.각 hERG 서브유닛은 6개의 막간 알파 헬리클(번호 S1~S6), S5~S6 사이에 위치한 모공나선 및 세포질적으로 위치하는 N- 및 C-termini로 구성된다.S4 나선은 모든 3번째 위치에 양전하를 띤 아르기닌 또는 리신 아미노산 잔류물을 포함하고 있으며, 전압 민감 센서로 작동하여 채널이 전도 상태와 비전도 상태('게이트'라고 함) 사이의 구성을 변경함으로써 전압 변화에 반응할 수 있도록 합니다.S5 및 S6 나선 사이에는 세포외 루프('터렛'으로 알려진)와 '공극 루프'가 있으며, 세포외 루프에서는 세포외에서 시작 및 끝이지만 플라즈마 막에 루프한다.한 채널 내의 hERG 서브유닛 각각에 대한 공극 루프는 이온 전도성 공극에 면하여 다른 3 서브유닛의 대응하는 루프에 인접해 있다.채널 기공의 선택성 필터 영역을 형성합니다.선택성 시퀀스인 SVGFG는 세균 KcsA [7]채널에 포함된 것과 매우 유사합니다.hERG에 대한 완전한 결정 구조를 아직 이용할 수 없지만, 세포질 N 말단에 대한 구조가 발견되었으며,[18] 이는 불활성화 속도를 늦추는 PAS 도메인(아미노산 26–135)을 포함하는 것으로 나타났다.

유전학

이 채널의 기능상실 돌연변이는 긴 QT 증후군(LQT2)으로 이어질 수 있으며, 기능상실 돌연변이는 짧은 QT 증후군으로 이어질 수 있다.두 가지 임상 질환 모두 심장 활동 [13][19]전위의 재분극 장애로 인해 잠재적으로 치명적인 심장 부정맥(예: 비틀림)의 위험을 초래할 수 있는 이온 채널 기능 장애(이른바 채널 장애)에서 비롯된다.짧은 QT [5]증후군보다 긴 QT 증후군에 대해 기술된 hERG 돌연변이가 훨씬 더 많다.

약물 상호작용

이 채널은 또한 세포 외 칼륨 수치 감소뿐만 아니라 약물 결합에 민감하며, 둘 다 채널 기능 저하와 약물 유도(취득) 장기 QT 증후군을 초래할 수 있습니다.QT 연장을 일으킬 수 있는 약으로는 항부정맥제(특히 1A급과 3급), 항정신병제, 특정 항생제(퀴놀론,[20] 마크로라이드 포함) 등이 있다.

심장 부작용에 대한 다른 잠재적 표적이 존재하지만, 후천적 QT 연장과 관련된 약물의 대부분은 hERG 칼륨 채널과 상호작용하는 것으로 알려져 있다.이러한 현상의 주요 이유 중 하나는 hERG 채널의 내부 전정이 더 크기 때문에 많은 다른 약물 클래스가 이 칼륨 [21]채널을 결합하고 차단할 수 있는 더 많은 공간을 제공하기 때문입니다.

채널을 포함하는 hERG는 아미오다론에 [22]의해 차단됩니다.

의약품 개발 고려사항

QT 간격 연장 약물의 문서화된 잠재성 때문에 미국 식품의약국은 임상 전 약물 개발 중 심장 안전성 프로파일인 ICH S7B의 [23]확립에 대한 권고안을 발표했다.2005년 5월 CHMP가 채택한 CHMP/ICH/423/02로 발표된 인체 의약품에 의한 지연 심실 재분극(QT 간격 연장) 가능성에 대한 비임상적 평가.임상 전 hERG 연구는 GLP 환경에서 수행해야 합니다.

명명

hERG 유전자는 처음에 제프 웜키와 배리 가네츠키의 논문에서 이름을 붙였고, 그 후 위스콘신 대학 매디슨에서 [24]기술되었다.HERG 유전자는 드로소필라 파리에게서 발견되는 에테르-아-고 유전자의 인간 상동체이다. 에테르-아-고 유전자는 1960년대에 윌리엄 D에 의해 명명되었다.카플란과 윌리엄 E.트라우트, III세, 캘리포니아 듀아르테에 있는 희망의 도시 병원에 있을 때.에테르-아-고 유전자에 돌연변이가 있는 파리들이 에테르로 마취되면, 그들의 다리는 캘리포니아 [25]웨스트 헐리우드에 있는 유명한 위스키 어-고 나이트클럽에서 춤추는 것처럼 떨리기 시작합니다.

상호 작용

HERG는 YWHAE에 [26]의해 인코딩된 14-3-3 엡실론 단백질과 상호작용하는 것으로 나타났다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크