약물 대사

Drug metabolism
이 기사는 약물 대사의 과학적 개념에 관한 것이다.대체 의학에 대해서는 해독(대체 의학)을 참조하십시오.

약물대사는 살아있는 유기체에 의한 약물의 대사 분해로, 보통 특수 효소 시스템을 통해 이루어진다.보다 일반적으로, 이생생물대사는 약물이나 독과 같은 유기체의 정상적인 생화학에 이질적인 화합물인 이생생물학의 화학적 구조를 수정하는 대사 경로의 집합이다.이러한 경로는 모든 주요 유기체 그룹에 존재하는 생물 변환의 한 형태이며 고대 기원으로 간주됩니다.이러한 반응은 종종 독성 화합물을 해독하는 역할을 한다.약물 대사에 대한 연구는 약동학이라고 불린다.

약물의 신진대사는 약리학과 의학의 중요한 측면이다.예를 들어, 대사 속도는 약물의 약리 작용의 지속 시간과 강도를 결정합니다.약물대사는 또한 감염성 질환 및 암 화학요법에서 다제내성에 영향을 미치며, 일부 약물의 작용은 이생생물대사에 관여하는 효소의 기질 또는 억제제로서 위험한 약물 상호작용의 일반적인 원인이다.이러한 경로는 환경 과학에서도 중요합니다. 미생물의 이생생물 대사가 오염물질이 생물적 개선 과정에서 분해될지, 아니면 환경 내에서 지속될지를 결정합니다.이종 생물 대사의 효소들, 특히 글루타치온 S-전달효소들은 농약과 제초제에 대한 내성을 만들 수 있기 때문에 농업에서도 중요하다.

약물대사는 세 단계로 나뉜다.1단계에서 시토크롬 P450 산화효소와 같은 효소는 반응성 또는 극성기를 이종생물제에 도입한다.이러한 변형된 화합물은 2단계 반응에서 극성 화합물과 결합된다.이러한 반응은 글루타치온 S-전달효소 같은 전달효소들에 의해 촉매된다.마지막으로 단계III에서 복합이노바이오틱스는 유출수송체에 의해 인식되어 세포에서 추출되기 전에 더욱 처리될 수 있다.약물대사는 종종 친유성 화합물을 보다 쉽게 [citation needed]배출되는 친수성 제품으로 변환시킨다.

투과성 장벽 및 해독

유기체가 노출되는 정확한 화합물은 대부분 예측할 수 없을 것이고 시간이 지남에 따라 크게 달라질 수 있다; 이것들은 이생생물 독성 [1]스트레스의 주요 특징들이다.이종생물 해독 시스템이 직면한 주요 도전은 그들이 정상적인 신진대사에 관여하는 복잡한 화학물질의 혼합물에서 거의 제한 없는 수의 이종생물 화합물을 제거할 수 있어야 한다는 것이다.이 문제를 해결하기 위해 진화한 솔루션은 물리적 장벽과 저특이성 효소 시스템의 우아한 조합입니다.

모든 유기체는 세포막을 내부 환경에 대한 접근을 통제하기 위해 소수성 투과성 장벽으로 사용한다.극성 화합물은 이러한 세포막으로 확산될 수 없으며, 유용한 분자의 흡수는 세포외 혼합물로부터 기질을 특별히 선택하는 수송 단백질을 통해 매개된다.이러한 선택적 흡수는 대부분의 친수성 [2]분자가 특정 운반체에 의해 인식되지 않기 때문에 세포에 들어갈 수 없다는 것을 의미한다.이와는 대조적으로, 이러한 장벽에 걸친 소수성 화합물의 확산은 통제될 수 없으며, 따라서 유기체는 막 장벽을 사용하는 지질 용해성 이종 생물 물질을 배제할 수 없다.

그러나 투과성 장벽의 존재는 유기체가 막 투과성 이종 생물체에 공통적인 소수성을 이용하는 해독 시스템을 진화시킬 수 있었다는 것을 의미한다.따라서 이러한 시스템은 거의 모든 비극성 [1]화합물을 대사할 정도로 광범위한 기질 특이성을 보유함으로써 특이성 문제를 해결합니다.유용한 대사물은 극성이기 때문에 제외되며, 일반적으로 하나 이상의 하전기를 포함한다.

정상 대사의 반응 부산물의 해독은 위에서 설명한 시스템에 의해 달성될 수 없습니다. 왜냐하면 이들 종은 정상 세포 성분에서 파생되어 보통 그들의 극성 특성을 공유하기 때문입니다.그러나 이러한 화합물은 수가 적기 때문에 특정 효소가 인식하고 제거할 수 있다.이러한 특정 해독 시스템의 예로는 반응성 알데히드 메틸글리옥살을 [3]제거하는 글리옥살라아제 시스템과 반응성 산소 [4]종을 제거하는 다양한 항산화 시스템이 있습니다.

해독 단계

친유성 이종 생물 대사의 1단계와 2단계.

이종생물제의 신진대사는 수정, 결합, 배설의 세 단계로 구분되는 경우가 많다.이 반응들은 이생균제를 해독하고 세포에서 제거하기 위해 함께 작용한다.

단계 I – 변경

1단계에서는 다양한 효소가 반응성 및 극성 그룹을 기질에 도입하는 작용을 한다.가장 일반적인 변형 중 하나는 시토크롬 P-450의존성 혼합기능산화효소 시스템에 의해 촉매되는 히드록실화이다.이러한 효소 복합체는 산소 원자를 비활성화 탄화수소에 통합시키는 역할을 하며, 이는 하이드록실기 또는 기질의 [5]N-, O- 및 S-탈알킬화를 초래할 수 있다.P-450 산화효소의 반응 메커니즘은 다음과 같은 방식에 따라 시토크롬 결합 산소의 환원 및 고반응성 옥시페릴 종의 생성을 통해 진행됩니다.[6]

O2 + NADPH + H+ + RH → NADP+ + HO2 + ROH

I상 반응(비합성 반응이라고도 함)은 산화, 환원, 가수분해, 환화, 탈경화 및 산소의 첨가 또는 수소 제거에 의해 발생할 수 있으며, 혼합 기능 산화효소에 의해 종종 간에서 수행된다.이러한 산화 반응은 전형적으로 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(종 약칭 CYP), NADPH 및 산소를 포함한다.신진대사를 위해 이 방법을 사용하는 약의 종류는 페노티아진, 파라세타몰, 스테로이드이다.1상 반응의 대사물이 충분히 극성이면 이 시점에서 쉽게 배출될 수 있다.그러나 많은 I상 생성물은 빠르게 제거되지 않고 내인성 기질이 새로 내장된 관능기와 결합하여 극성 복합체를 형성하는 후속 반응을 거친다.

일반적인 1상 산화에는 C-H 결합을 C-OH로 변환하는 것이 포함됩니다.이 반응은 때때로 약리적으로 비활성화된 화합물(프로드러그)을 약리적으로 활성 화합물로 전환시킨다.마찬가지로 1단계는 무독성 분자를 독성 분자로 바꿀 수 있다(독화).위에서의 단순 가수분해는 보통 무해한 반응이지만 예외는 있다.예를 들어, 1상 대사는 아세토니트릴을 HOCHCN으로2 변환하고, HOCHCN은 포름알데히드와 [7]시안화수소로 빠르게 분해된다.

실험실에서 비효소 [8]촉매를 사용하여 약물 후보의 1단계 대사를 시뮬레이션할 수 있다.이 생체 모방 반응의 예는 종종 1상 대사물을 포함하는 제품을 제공하는 경향이 있습니다.예를 들어 의약품 트리메부틴의 주요 대사물인 데스메틸트리메부틴(노르-트리메부틴)은 시판 의약품의 시험관내 산화에 의해 효율적으로 제조할 수 있다.N-메틸기의 히드록실화는 포름알데히드 분자의 배출로 이어지는 반면, O-메틸기의 산화는 덜 일어난다.

산화

축소

시토크롬 P450 환원효소, NADPH:페리헤모프로틴 산화환원효소, NADPH:헤모프로틴 산화환원효소, NADPH:P450 산화환원효소, P450 환원효소, POR, CPR, CYPOR은 FAD- 및 FMN을 포함한 효소 NADPH:cytochrome P450 환원효소로부터 진핵세포의 마이크로섬에서 시토크롬 P450으로의 전자전달에 필요한 막결합 효소이다. POR/450 시스템의 전자흐름의 일반적인 구조는 다음과 같다.

환원 반응 중에 화학 물질은 헛된 순환에 들어갈 수 있으며, 이 순환에서 자유 방사 전자를 얻은 후 즉시 산소(초산화 음이온)로 손실됩니다.

가수 분해

단계 II – 활용

후속 단계 II 반응에서 이러한 활성화된 이생생물 대사물은 글루타티온(GSH), 황산염, 글리신 또는 글루쿠론산과 같은 하전 종과 결합된다.결합 반응이 일어나는 약물에는 카르복시(-COOH), 히드록시(-OH), 아미노(NH2), 티올(-SH) 그룹이 포함된다.포합 반응의 산물은 종종 활성 대사물을 생성하는 1상 반응과는 달리 분자량이 증가하고 기질보다 덜 활성화되는 경향이 있다.GSH와 같은 큰 음이온성 그룹을 추가하면 반응성 전자 친위성이 해독되고 막을 가로질러 확산되지 않는 더 많은 극성 대사물이 생성되므로 능동적으로 운반될 수 있습니다.

이러한 반응은 광범위한 특이성 전달 효소의 큰 그룹에 의해 촉매되며, 이러한 조합은 친핵성 또는 친전자성 [1]그룹을 포함하는 거의 모든 소수성 화합물을 대사할 수 있다.이 그룹의 가장 중요한 등급 중 하나는 글루타치온 S-전달효소(GST)의 등급이다.

메커니즘 관련 효소 보조인자 위치 원천
메틸화 메틸전달효소 S-아데노실-L-메티오닌 간, 신장, 폐, CNS [9]
황화 술포전달효소 3'-글루코아데노신-5'-글루코황산염 간, 신장, 장 [9]
아세틸화 아세틸조효소A 간, 폐, 비장, 위점막, RBC, 림프구 [9]
글루쿠론화 UDP-글루쿠로노실전달효소 UDP-글루쿠론산 간, 신장, 장, 폐, 피부, 전립선, 뇌 [9]
글루타치온 결합 글루타치온S전달효소 글루타치온 간, 신장 [9]
글리신 결합 2단계 프로세스:
  1. XM리가아제(이생생물 아실-CoA 형성)
  2. 글리신N-아실전달효소(글리신결합체 형성)
 글리신 간, 신장 [10]

단계 III – 추가 변경 및 배설

제2상 반응 후, 이종생물학적 결합체는 더욱 대사될 수 있다.일반적인 예는 글루타치온 결합체와 아세틸시스테인([11]메르캅투르산) 결합체의 처리이다.여기에서 글루타티온 분자 중 γ-글루탐산염 및 글리신 잔기를 감마-글루탐산트랜스펩티드가수분해효소 및 디펩티드가수분해효소에 의해 제거한다.마지막 공정에서는 결합체 중의 시스테인 잔기를 아세틸화한다.

복합체와 그 대사물은 대사 단계 III에서 세포에서 배설될 수 있으며 음이온기는 다제내성단백질([12]MRP) 계열의 다양한 막수송체에 대한 친화력 태그로 작용한다.이러한 단백질은 ATP 결합 카세트 운반체 계열의 구성원으로서 매우 다양한 소수성 [13]음이온의 ATP 의존적 운반을 촉매할 수 있으며, 따라서 세포 외 매질로 II상 생성물을 제거하여 더 대사되거나 [14]배설될 수 있습니다.

내인성 독소

과산화물 및 반응성 알데하이드와 같은 내인성 반응성 대사물의 해독은 위에서 설명한 시스템에 의해 달성될 수 없는 경우가 많습니다.이것은 이 종들이 정상적인 세포 성분에서 파생되어 보통 그들의 극성 특성을 공유한 결과이다.그러나 이들 화합물은 수가 적기 때문에 효소계가 특정 분자 인식을 이용하여 인식하고 제거하는 것이 가능하다.따라서 이러한 분자들이 유용한 대사물들과 유사하다는 것은 보통 내인성 독소의 각 그룹의 신진대사에 다른 해독 효소가 필요하다는 것을 의미한다.이러한 특정 해독 시스템의 예로는 반응성 알데히드 메틸글리옥살을 처리하는 역할을 하는 글리옥살라아제 시스템과 반응성 산소종을 제거하는 다양한 항산화 시스템이 있습니다.

위치들

비록 모든 생물학적 조직이 약물을 대사하는 능력을 가지고 있지만, 양적으로 간세포의 매끄러운 소포체는 약물 대사의 주요 기관이다.간의 약물 대사에 대한 기여에 책임이 있는 요소들은 그것이 큰 장기라는 것, 그것이 내장에 흡수된 화학 물질에 의해 관류된 첫 번째 장기라는 것, 그리고 다른 장기들에 비해 매우 높은 농도의 약물 대사 효소 시스템이 있다는 것을 포함한다.간문정맥을 통해 간순환으로 들어가는 GI관에 약물을 투여하면 잘 대사되어 퍼스트패스 효과를 볼 수 있다고 한다.

약물 대사의 다른 부위는 위장관의 상피 세포, 폐, 신장, 그리고 피부를 포함한다.이러한 사이트는 일반적으로 국소적인 독성 반응을 일으킨다.

약물 대사에 영향을 미치는 요인

대부분의 친유성 약물의 약리작용 지속시간과 강도는 그것들이 비활성제품으로 대사되는 속도에 따라 결정된다.이와 관련하여 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 시스템은 가장 중요한 경로이다.일반적으로, 약리적으로 활성화된 대사물의 대사 속도를 증가시키는 어떤 것이든(예: 효소 유도) 약물 작용의 지속 시간과 강도를 감소시킬 것이다.그 반대도 사실이다(예: 효소 억제).그러나 효소가 약물에 대한 프로-약물 대사에 관여하는 경우, 효소 유도는 이러한 변환을 가속화하고 약물 수준을 증가시켜 잠재적으로 독성을 유발할 수 있다.

다양한 생리학적, 병리학적 요인도 약물 대사에 영향을 미칠 수 있다.약물 대사에 영향을 미칠 수 있는 생리학적 요인에는 연령, 개인 변이(예: 약제유전학), 장간 순환, 영양, 장내 식물군 또는 성차가 포함된다.

일반적으로 약물은 성인보다 태아, 신생아 및 노인의 사람과 동물에서 더 느리게 대사된다.

유전적 변이(다형성)는 약물 효과의 변동성의 일부를 설명한다.N-아세틸전달효소(단계 II 반응에 관여)에서 개별 변이는 천천히 아세틸화하는 사람들(느린 아세틸레이터)과 빠르게 아세틸화하는 사람들 그룹을 캐나다 인구에서 약 50:50으로 분할한다.느린 아세틸레이터는 용량 의존적인 독성에 더 잘 노출되기 때문에 이러한 변화는 극적인 결과를 초래할 수 있다.

시토크롬 P450 모노옥시게나아제 시스템 효소는 또한 개인에 따라 다를 수 있으며, 부족은 그들의 인종적 배경에 따라 1~30%에서 발생한다.

약물의 선량, 빈도, 투여 경로, 조직 분포 및 단백질 결합은 약물의 신진대사에 영향을 미친다.

병리학적 요소들은 또한 간, 신장 또는 심장병을 포함한 약물 대사에 영향을 미칠 수 있다.

실리코 모델링 및 시뮬레이션 방법에서는 인간 [15]피험자에 대한 임상 연구를 수행하기 전에 가상 환자 집단에서 약물 대사를 예측할 수 있다.이것은 부작용으로 인해 가장 위험에 처한 개인을 식별하는 데 사용될 수 있다.

역사

사람들이 섭취하는 물질을 어떻게 변형시키는지에 대한 연구는 19세기 중반에 시작되었고, 화학자들은 벤즈알데히드와 같은 유기 화학물질이 산화되어 [16]인체에서 아미노산으로 결합될 수 있다는 것을 발견했다.19세기의 나머지 기간 동안 메틸화, 아세틸화, 술폰화 등과 같은 몇 가지 기본적인 해독 반응이 발견되었다.

20세기 초, 작업은 이러한 대사물의 생산을 담당하는 효소와 경로에 대한 조사로 넘어갔다.이 [17]분야는 1947년 리처드 윌리엄스가 디톡스 메커니즘이라는 책을 출판하면서 별개의 연구 영역으로 정의되었다.이 현대 생화학 연구는 1961년 [18]글루타치온 S-전달효소의 확인, 1962년 [19]시토크롬 P450s의 발견, 1963년 [20][21]이물질 대사의 중심 역할을 실현하는 결과를 낳았다.

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레퍼런스

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    Figure 1. Glycine conjugation of benzoic acid. The glycine conjugation pathway consists of two steps. First benzoate is ligated to CoASH to form the high-energy benzoyl-CoA thioester. This reaction is catalyzed by the HXM-A and HXM-B medium-chain acid:CoA ligases and requires energy in the form of ATP. ... The benzoyl-CoA is then conjugated to glycine by GLYAT to form hippuric acid, releasing CoASH. In addition to the factors listed in the boxes, the levels of ATP, CoASH, and glycine may influence the overall rate of the glycine conjugation pathway.
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추가 정보

외부 링크