프로카이나미드

Procainamide
프로카이나미드
Procainamide.svg
임상자료
발음/proʊˈkeɪnəmaɪd/
상명프로네스틸, 프로칸, 프로칸비드 등
AHFS/Drugs.com모노그래프
경로:
행정		IV, IM, 입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • UK: POM(처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성85%(입으로)
단백질 결합15~20%
신진대사간(CYP2D6 매개)
제거 반감기~2.5~4.5시간
배설신장
식별자
  • 4-아미노-N-(2-디에틸아미노에틸)벤자미드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.000.072 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C13H21N3O
어금질량235.331 g·2011−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(c1cc(N)cc1)NCCN(CC)CC
  • InChi=1S/C13H21N3O/c1-3-16(4-2)10-9-15-13(17)11-5-7-12(14)8-6-11/h5-8H,3-4,9-10,14H2,1-2H3,(H,15,17) checkY
  • 키:REQCZEXYDRIBE-UHFFFAOYSA-N checkY
(iii)

Procainamide(PCA)는 심장 부정맥 치료에 사용되는 부정맥 방지 등급의 약물이다. 그것은 Vaughan Williams 분류 시스템에 의해 클래스 Ia로 분류된다. 따라서 그것은 심장근육세포의 나트륨 채널 차단제다. INa 전류를 차단하는 것 외에도 I 정류기Kr K+ 전류를 억제한다.[1] 프로카이나미드는 심근세포 내 배트라코톡신(BTX) 활성 나트륨 채널에 전압 의존형 개방 채널 블록을 유도하는 것으로도 알려져 있다.[2]

사용하다

메디컬

프로카이나미드는 심실부정맥(심실외피와 빈맥)과 초심부정맥(초심실부정맥: 심방세동, 재입원 및 자동 초심실부정맥) 치료에 쓰인다.[3] 예를 들어, 그것은 신-온셋 심방세동을 전환하는데 사용될 수 있으며, 처음에는 이러한 목적을 위해 부최적적이라고 생각되었지만, 이러한 정확한 원인을 뒷받침하는 문헌의 수가 증가하고 있다.[4][5]

그것은 입으로, 근육주사로, 또는 정맥주사로 투여된다.[6][7]

다른이들

단백질을 어느 정도 결합시켜 주기 때문에 크로마토그래피 수지로도 사용되어 왔다.[8][9][10][11]

부작용

프로파이나미드 유도에 따른 부작용도 많다. 이러한 부작용은 심실부정맥, 흉부전증, 저혈압, 쇼크 등이다. 하루 복용량을 늘리면 부작용이 더 자주 발생한다. 프로파이나미드는 또한 약물열과 다른 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 약물유발성 루푸스 에리테마토스가 발생할 가능성도 있는데, 이는 동시에 관절염, 근통, 늑막염으로 이어진다. 이러한 부작용의 대부분은 프로파이나미드의 아세틸화로 인해 발생할 수 있다.[12]

독성

치료 효과와 독성 효과의 혈장 농도 사이에는 밀접한 관계가 있으므로 독성의 위험이 높다.[12] 프로파이나미드가 히스론 단백질과 결합하고 림프구에 독성이 있는 히드록시아민 및 니트로소 대사물을 재활성화하기 때문에 많은 증상이 전신 루푸스 에리테마토스와 유사하다. 히드록시아민 및 니트로소 대사물은 골수 세포에도 독성이 있으며 아그레망토증을 일으킬 수 있다. 이들 대사물은 다형핵 백혈구의 활성화로 인해 형성된다. 이들 백혈구는 골수포화효소와 과산화수소를 방출하는데, 이는 프로파이나미드의 1차 방향족 아민을 산화시켜 프로파이나미드 히드록시아민을 형성한다. 과산화수소의 방출을 호흡기 폭발이라고도 하는데, 단세포에서는 프로타이나미드(procainamide)에 발생하지만 림프구에서는 발생하지 않는다. 또한 신진대사는 활성 중성미자에 의해 형성될 수 있다. 이 대사물들은 세포막과 결합하여 중성미자와 반응하는 자동항체체의 방출을 유발할 수 있다.[13] Procainamide hydroxylamine은 T세포와 B세포 미토균에 대한 림프구의 반응을 방해하여 세포독성이 더 높다. 히드록시아민 또한 추가적인 산소 교환을 방해할 수 있는 단백질인 메테모글로빈을 생성할 수 있다.[14]

부정맥 치료제인 프로타이나미드가 페이스메이커를 방해하는 것도 감지됐다. 프로파이나미드의 독성 수준은 심실전도속도의 감소와 심실내화기간의 증가로 이어진다. 이로 인해 인공막 전위가 교란되고 심박조율기의 고장과 사망을 유도하는 초심실 빈맥이 발생한다.[15] 따라서 작용 전위의 QT 간격을 연장하고 토레이드 데 포인트의 위험을 증가시킨다.[1]

프로파이나미드는 심각한 혈액학적 장애인 백혈구 및/또는 아그라눌로시토증을 유발할 수 있으며, 또한 위장 장애를 일으키고 충동 시작과 전파에 존재하는 이전의 이상을 악화시키는 것으로도 알려져 있다.[3]

약리학

작용기전

프로파이나미드는 부정맥 방지제로 작용하며 심장 부정맥 치료에 쓰인다. 심장근육의 바트라코톡신(BTX) 활성 나트륨 통로의 빠른 차단을 유도하고 장기간의 폐쇄에 대항하는 역할을 한다. 블록은 전압에 의존하며 세포내 또는 세포외에서 양쪽에서 발생할 수 있다. 세포외측으로부터의 차단은 소수성 경로를 통해 발생하기 때문에 세포내측보다 약하다. 프로카이나미드는 충전된 형태로 존재하며 아마도 채널 차단을 위해 결합 사이트에 대한 직접 소수성 접근을 필요로 할 것이다. 더욱이, 채널의 차단은 전압 감도가 감소하는 것을 보여주며, 이는 차단 속도의 전압 의존성 상실로 인해 발생할 수 있다. 프로파이나미드는 충전 및 친수성 형태 때문에 전압 의존적이고 개방적인 채널의 막힘을 유발하는 내부 측면에서 그 효과가 있다. 프로파이나미드 농도가 증가함에 따라 차단 기간에 영향을 받지 않고 긴 막힘 빈도가 감소한다. 빠른 차단 속도는 막의 탈극화에 의해 결정된다. 막의 탈극화는 차단량을 증가시키고 채널의 차단 해제를 감소시킨다. 프로파이나미드는 전도 속도를 늦추고 굴절 기간을 증가시켜 탈극화의 최대 속도가 감소한다.[2]

신진대사

프로파이나미드는 다른 경로를 통해 대사된다. 가장 흔한 것은 덜 독성이 있는 N-아세틸프로카이나미드에 대한 프로파이나미드의 아세틸화다.[16] 아세틸화의 비율은 유전적으로 결정된다. 아세틸화 과정에서 생기는 두 가지 표현형, 즉 느리고 빠른 아세틸레이터가 있다. 프로카이나미드는 또한 시토크롬 P-450에 의해 활성 산화물 대사물로 산화될 수 있다. 그러나 프로파이나미드의 질소 그룹의 아세틸화는 산화 경로에 사용할 수 있는 화학 물질의 양을 감소시키는 것으로 보인다.[17] 프로파이나미드의 다른 대사물로는 데세틸-N-아세틸프로카이나미드, 데세틸프로카이나미드, p-아미노벤조산 등이 있으며, 소변을 통해 배설된다. N-아세틸-4-아미노벤조산뿐만 아니라 N-아세틸-3-히드로록시프로카이나미드, N-아세틸프로카이나미드-N-산화물, N-아세틸-4-아미노히푸르산도 프로파이나미드의 대사물이다.[17]

화학

4-아미노-N-2-(디에틸아미노)에틸-벤자미드(아미노 대체물이 벤젠 링의 파라 위치에 부착되어 있기 때문에 파라아미노-N-2-(디에틸아미노)에틸-벤자미드라고도 한다)는 화학 공식 C13-H21-N3-O를 가진 합성 유기 화합물이다.[18]

프로파이나미드는 구조적으로 프로카인과 비슷하지만 에스테르 그룹 대신 프로파이나미드는 아미드 그룹을 포함한다. 이러한 대체는 프로카이나미드가 프로카인보다 반감기를 더 오래 보이는 이유다.[19][20]

프로카이나미드는 아미노벤츠아미드에 속한다. 이것들은 아미드 질소에 부착된 벤자미드 모이티와 트리에틸아민으로 구성된 방향족 카르복실산 유도체들이다.[18][21][22]

특정 라인에서, 파라아미노 그룹은 더 많은 부속품을 부착하기 위한 표적 사이트가 될 수 있다(예: ref). 미국 특허 7,115,750의 EX18.

역사

Procainamide는 1950년 6월 2일 미국 FDA로부터 "프로네스타일"이라는 상표명으로 승인을 받았다.[23] 1951년 브리스톨 마이어스 스퀴브에 의해 발사되었다.[24] 제2차 세계대전에서 인도네시아의 손실로 인해 퀴니딘의 전구체인 신코나 알칼로이드의 출처가 줄어들었다. 이것은 새로운 부정맥 방지 약에 대한 연구로 이어졌다. 그 결과 키니딘과 유사한 심장 효과를 가진 프로카인이 발견되었다.[25] 1936년 마우츠에 의해 심근에 직접 적용함으로써 전기자극을 위한 심실 문턱이 높아진 것을 알게 되었다.[24] 이 메커니즘은 부정맥 방지 효과의 원인이 된다. 그러나 빠른 효소 가수분해로 인한 짧은 작용 기간 때문에 치료적 응용이 제한되었다.[26] 게다가 프로카인은 떨림과 호흡기 우울증을 유발하기도 했다.[26][27] 이 모든 부정적인 특징들이 프로카인의 대체품 찾기를 자극했다. 다양한 착향료와 대사물에 대한 연구가 이루어졌고 이는 궁극적으로 마크 외 연구원에 의한 프로파이나미드 발견으로 이어졌다. 심실부정맥류 치료에 프로파이나미드가 효과적이지만 키니딘과 독성 프로필이 같아 전신 루푸스 에리테마토시스 같은 증후군을 일으킬 수 있는 것으로 조사됐다.[25][27] 이러한 부정적인 특성들은 프로파이나미드의 화학적 구조에 근거한 새로운 부정맥에 대한 검색을 둔화시켰다. 1970년에는 단지 5개의 약물만이 보고되었다. 이것들은 심장 글리코사이드, 퀴니딘, 프로프라놀놀, 리도카인, 디페닐하이드란토인이었다. 1996년 1월, 확장 방출 염산염(Procanbid extended-release tabled)이 FDA의 승인을 받았다.[28]

참조

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