AZD1305
AZD1305 | |
| 이름 | |
|---|---|
| IUPAC 이름 2-메틸-2-프로파닐(2-{7-[2-(4-cyano-2-fluorophenoxy)ethyl]-9-옥사-3,7-diazabyclo[3.3.1]non-3-yl}yl)카르바메이트 | |
| 식별자 | |
3D 모델(JSmol) | |
| 켐스파이더 | |
| ECHA InfoCard | 100.170.290  |
펍켐 CID | |
| 유니 | |
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| 특성. | |
| C22H31FN4O4 | |
| 어금질량 | 434.1987 g·190−1 |
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다. | |
| Infobox 참조 자료 | |
AZD1305는 심장 부정맥의 관리와 번복, 특히 심방세동 및 파열로 조사를 받고 있는 실험용 약물 후보물질이다. 시험관내 연구에서는 이 결합-이온 채널 차단기가 지연정화 칼륨 전류(IKR), L형 칼슘 전류, 내부 나트륨 전류(INA)를 빠르게 활성화하는 것을 억제하는 것으로 나타났다.[1]
병리학
심방세동(AF)은 심방세동(AF)을 통해 시행되는 체계적이지 못하고 신속한 작용으로 인해 발생하는 심장 부정맥의 일종으로 심방수축이 불규칙하게 된다.[2] AF의 원인으로는 고혈압, 심근경색증, 알코올 섭취, 바이러스 감염, 수면무호흡증 등이 있는데, 이는 탈분열 초기 발생을 증가시켜 AF를 유발할 수 있다.[3] EAD는 비정상적인 탈분극화 및 정상적 재분극화가 완료되기 전에 심장근구세포에서 발생하는 작용전위주파수 증가다.[4][5]
메커니즘
AZD1305는 인간 에테르-아-고 관련 유전자(hERG) 칼륨 채널을 차단하여 III급 부정맥 활동을 가지고 있으며,[4] hERG는 빠르게 지연되는 칼륨 전류의 전도를 담당하는 칼륨 이온 채널 단백질의 형성에 기여한다.[6] 이 전류를 차단하면 작용 전위 지속시간(APD)이 연장되고, 내화 기간이 증가하며, 심실 및 아트리움 내 심장 근세포의 재분극이 지연된다.[4] 지연된 재분극은 EAD에 대한 민감도를 증가시킨다.
AZD 1305는 또한 피크(INApeak)와 늦은 나트륨 전류(INALate)를 감쇠시켜 전압 게이트 나트륨 채널(Nav1.5)에 작용하지만 후자의 전류는 더욱 강력하게 억제된다.[5] AZD1305에 의한 INalate 감쇠는 농도에 의존하며 탈극화의 기울기를 감소시키고 재극화를 지연시킨다. AZD1305에 의한 INalate 봉쇄는 나트륨 채널 흥분 임계값을 낮추고 APD를 연장시킨다.[7] IKr의 봉쇄는 과도한 APD 연장 및 재분극 불안정성으로 이어져 EAD와 Torsade de Pointes(TdP)를 포함한 심장의 부정맥 상태를 촉진할 수 있다.[5] IKr 봉쇄 아래에서 확연한 INalate는 재분극화 가변성을 증가시킴으로써 부정맥의 발전에 기여할 수 있다. INalate의 AZD1305 봉쇄는 IKR 차단으로 인한 APD 불안정성, 재분극화 취약성, 비트 대 비트 APD의 가변성을 변조한다.[4][5]
체외 연구뿐만 아니라 체외 연구에서도 AZD1305에 의한 INA와 IKr의 억제가 심방 대 심실 근세포에서 훨씬 더 크다는 것을 밝혀냈다.[1][7] AZD1305의 이러한 심방 선택적 활동은 효과적인 난치 기간(ERF)을 연장하고 심방세동 억제에 도움이 되는 심방 근세포에서 후분극화 내화성(PRR)을 유도한다.[7]
AF와 TdP는 L형 칼슘 채널 과활성화 및 사코플라스믹 레티쿨럼으로부터의 칼슘 방출 증가로 유도될 수 있다. L형 칼슘 전류도 AZD 1305에 의해 차단되는데, 이는 EAD를 생성하는 칼슘 수준의 세포내 상승과 칼슘 진동을 억제한다.[1][4] INA, IKr, L형 칼슘 전류의 결합 블록은 IKr 봉쇄만을 비교한 AZD1305의 부정맥 방지 잠재력의 핵심이다.[1]
혜택들
AF 유지에 사용되는 이용 가능한 부정맥 방지제(AAD)는 종종 단일 이온 채널(즉, 도페일티드)을 대상으로 하는 것으로 제한되고 심장 전체에 걸쳐 균질한 활동을 하기 때문에 심실 친 부정맥이 발생할 위험성을 동반하는 경우가 많다.[4] AZD1305는 심방 선택형 AAD와 EAD, 재분열 분산, 심실 친아레미아에 대한 보호를 제공하는 결합형 이온 채널 차단기라는 장점을 제공한다.[1][4][7] 동시에, AZD1305는 안전하고 효과적인 방법으로 AF를 억제하는데, 이것은 미래에 이상적인 첫 번째 치료 방법이 될 가능성이 있다.[1]
참조
- ^ a b c d e f Sicouri, S.; Carlsson, L.; Antzelevitch, C. (2010). "Electrophysiologic and Antiarrhythmic Effects of AZD1305 in Canine Pulmonary Vein Sleeves". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 334 (1): 255–9. doi:10.1124/jpet.110.166702. PMC 2912040. PMID 20360353.
- ^ 가이튼, 아서 C, 홀, 존 E. (2006) 의학 생리학 교과서 (11차 개정) 필라델피아: 엘시비에 손더스
- ^ 강 씨(2011년). 심방세동 틀:축구단 의학 백과사전 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001236/에서 검색됨
- ^ a b c d e f g Carlsson, Leif; Andersson, Birgit; Linhardt, Gunilla; Löfberg, Lena (2009). "Assessment of the Ion Channel-blocking Profile of the Novel Combined Ion Channel Blocker AZD1305 and Its Proarrhythmic Potential Versus Dofetilide in the Methoxamine-sensitized Rabbit in Vivo". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 54 (1): 82–9. doi:10.1097/FJC.0b013e3181ac62c9. PMID 19528812.
- ^ a b c d Andersson, B; Abi-Gerges, N; Carlsson, L (2010). "The combined ion channel blocker azd1305 attenuates late Na current and IKr-induced action potential prolongation and repolarization instability". Europace. 12: 1003–10. doi:10.1093/europace/euq070.
- ^ Sanguinetti, Michael C.; Tristani-Firouzi, Martin (2006). "HERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature. 440 (7083): 463–9. doi:10.1038/nature04710. PMID 16554806.
- ^ a b c d Burashnikov, Alexander; Zygmunt, Andrew C; Di Diego, Jose M; Linhardt, Gunilla; Carlsson, Leif; Antzelevitch, Charles (2010). "AZD1305 Exerts Atrial Predominant Electrophysiological Actions and is Effective in Suppressing Atrial Fibrillation and Preventing Its Reinduction in the Dog". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 56 (1): 80–90. doi:10.1097/FJC.0b013e3181e0bc6b. PMC 2905470. PMID 20386458.
