프로드러그

Prodrug

프로드러그(prodrug)는 섭취 후 약리학적으로 활성화된 약물로 대사(즉, 체내에서 변환)[1][2]되는 약물 또는 화합물이다.약물을 직접 투여하는 대신, 대응하는 프로드러그는 약물이 흡수,[3][4] 분배, 대사 및 배설되는 방법을 개선하기 위해 사용될 수 있다.

프로드러그는 종종 약물 자체가 소화관에서 [2]잘 흡수되지 않을 때 생체 가용성을 개선하도록 설계된다.프로드러그는 약물이 의도한 대상이 아닌 세포 또는 프로세스와 선택적으로 상호작용하는 방법을 개선하기 위해 사용될 수 있다.이것은 특히 화학요법과 같은 치료에서 중요한 약물의 부작용이나 의도하지 않은 영향을 줄여주며, 이는 의도하지 않고 바람직하지 않은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.

IUPAC 정의

약리학적 효과를 나타내기 전에 생물 변형을 겪는 화합물.

주 1: [5]참조에서 수정.

주 2: 따라서 프로드룩은 [6]모분자의 바람직하지 않은 특성을 변경하거나 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는 특수한 비독성 보호기를 포함하는 약물로 볼 수 있다.

역사

역사적으로 약에 사용된 많은 한방 추출물은 활성제의 글리코사이드(당 유도체)를 포함하고 있으며, 이는 장에서 가수분해되어 활성하고 더 생물학적으로 이용 가능한 아글리콘을 방출합니다.예를 들어 살리신은 에스테라아제에 의해 분해되어 살리실산을 방출하는 β-D-글루코피라노시드이다.아스피린, 아세틸살리실산은 1897년 Bayer의 펠릭스 호프만이 처음 만든 살리실산의 [7][8]합성 프로드러그이다.그러나 코데인 및 모르핀과 같은 다른 경우에는 투여된 약물이 효소적으로 활성화되어 모화합물보다 [2]더 활성적인 당 유도체(모르핀-글루쿠로니드)를 형성한다.

1909년 사하치로 하타가 폴 에를리히의 연구실에서 발견한 최초의 합성 항균제 아르스페나민은 몸에 의해 활성 형태로 전환될 때까지 박테리아에 독성이 없다.마찬가지로, 최초의 술파 약물인 프론토실은 활성 분자, 술파닐아미드를 방출하기 위해 체내에서 분해되어야 한다.그 이후로, 많은 다른 사례들이 확인되었다.

최초의 비진정성 항히스타민제인 테르페나딘은 심각한 부작용의 위험이 작기 때문에 시장에서 철수해야 했다.그러나 테르페나딘은 활성 분자인 펙소페나딘의 프로드러그인 것으로 밝혀졌으며 모화합물과 동일한 위험을 수반하지 않는다.따라서 펙소페나딘은 원래 약물의 안전한 대체물로 시장에 출시될 수 있었다.

또 다른 비침전성 항히스타민제인 로라타딘은 모화합물의 항히스타민 작용에 크게 관여하는 데슬라타딘의 프로드러그이다.그러나 이 경우 모화합물은 테르페나딘과 관련된 부작용이 없으므로 로라타딘과 그 활성대사물인 데슬라타딘이 현재 [9]시판되고 있다.

최신 제품

전 세계적으로 시판되는 모든 약물의 약 10%가 프로드럭으로 간주될 수 있다.2008년 이후 최소 30개의 프로드루가 [1]FDA에 의해 승인되었습니다.2015년에 7개, 2017년에 6개의 프로드럭이 승인되었습니다.최근 승인된 프로드러그의 예로는 다비가트란 에텍실산(2010년 승인), 가바펜틴 에나카르빌(2011년 승인), 소포스부비르(2013년), 테디졸리드 인산염(2014년), 이사부코나조늄(2015년), 아리피프라졸 라우록실(2015년), 셀렉시파그(2015년), 라타노프로스테네 부노다르카메르손(2017년~2018년) 등이 있다.

분류

프로드럭은 신체가 프로드럭을 최종 활성 약물 형태로 전환하는 방법에 따라 크게 두 가지 [10]유형으로 분류할 수 있다.

  • Type I prodrugs는 세포 내에서(세포 내) 생체활성화된다.이러한 예로는 인산화되어야 하는 항바이러스 뉴클레오시드 유사체와 지질 저하 스타틴이 있다.
  • 타입 II 프로드러그는 특히 소화액이나 신체의 순환계, 특히 혈액에서 세포 밖에서 생체활성화된다.Type II 프로드러그의 예로는 화학요법 또는 면역요법에 사용되는 살리신(위에서 설명한)과 특정 항체, 유전자 또는 바이러스 유도 효소 프로드러그가 있다.

두 가지 주요 유형은 (Type I) 세포 내 생체활성화 위치가 치료 작용 부위인지 또는 (Type 2) 위장액 또는 순환계에서 생체활성화가 발생하는지 등의 요인에 기초하여 하위 유형으로 분류할 수 있다.

생산물의[10][11] 분류
유형 생체활성화 부위 서브타입 생체활성화 조직위치 예
타입 I 세포내 타입 IA 치료 대상 조직/세포 아시클로빌, 플루오로우라실, 시클로포스파미드, 디에틸스틸베스트롤이인산, L-DOPA, 메르캅토푸린, 미토마이신, 디도부딘
타입 IB 대사조직(간, GI 점막세포, 폐 등) 카르바마제핀, 캡토릴, 카리소프로돌, 헤로인, 몰시도민, 레플루노마이드, 팔리페리돈, 페나세틴, 프리미돈, 실로시빈, 술린다크, 푸르술티아민, 코데인
타입 II 세포외 타입 IIA GI액 로페라미드산화물, 옥시페니사틴, 술파살라진
타입 IIB 전신 순환 및 기타 세포 외 유체 구획 아세틸살리실레이트, 바캄피실린, 밤부테롤, 클로람페니콜숙신산염, 디피브프린, 포스페니토인, 리스탐페타민, 프랄리독심
타입 IIC 치료 대상 조직/세포 ADEPT, GPT, VDEPT

서브타입

타입 IA 프로드러그는 많은 항균제 및 화학요법제(예: 5-플루로라실)를 포함한다.IB형 약물은 대사 효소, 특히 간세포에 의존하여 활성 약물에 프로드러그를 생체활성화한다.Type II 프로드러그는 GI 유체(Type IIA)의 환경, 전신순환 내 및/또는 기타 세포외 유체 구획(Type IIB) 또는 치료용 표적 조직/세포(Type IIC) 부근에서 에스테라아제 및 포스파타아제 등의 공통 효소에 의존하여 세포외에서 생체활성화된다.중요한 것은, prodrugs가 복수의 서브 타입(즉, Mixed-Type)에 속할 수 있다는 것입니다.혼합형 프로드러그는 병렬 또는 순차적 단계로 여러 현장에서 생체 활성화되는 프로드러그이다.예를 들어 표적 세포와 대사 조직 모두에서 동시에 생체 활성화되는 프로드러그는 "Type IA/IB" 프로드러그(예: HMG Co-A 환원효소 억제제 및 일부 화학요법제)로 지정될 수 있다. "/ "여기 적용됨" 기호에 주목해야 한다.프로드러그가 예를 들어 초기에 GI 용액에서 생체활성화된 후 표적 세포 내에서 계통적으로 활성화되는 경우, 프로드러그는 "Type IIA-IA" 프로드러그(예: tenofovir disoproxil; 여기에 " - " 적용됨")로 지정된다.많은 항체 바이러스 및 유전자 지향 효소 프로드러그 치료법(ADEPTs, VDEPTs, GPTs) 및 제안된 나노 입자 또는 나노 캐리어 관련 약물은 당연히 시퀀셜 혼합형 프로드러그일 수 있다.이러한 두 서브유형을 구별하기 위해 기호 대시 " - "는 생물활성화의 순차적 단계를 지정 및 나타내기 위해 사용되며, 병렬 혼합형 프로드러그에 사용되는 기호 슬래시 " / "와 구별하기 위한 것이다.[11][12]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ (August 2018). "The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development". Nature Reviews. Drug Discovery. 17 (8): 559–587. doi:10.1038/nrd.2018.46. PMID 29700501. S2CID 19489166.
  2. ^ a b c Hacker M, Messer WS, Bachmann KA (19 June 2009). "Chapter 10.5: Elimination (Metabolism and Excretion)". Pharmacology: Principles and Practice. Academic Press. pp. 216–217. ISBN 978-0-08-091922-5.
  3. ^ Malhotra B, Gandelman K, Sachse R, Wood N, Michel MC (2009). "The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), the active metabolite of tolterodine". Current Medicinal Chemistry. 16 (33): 4481–9. doi:10.2174/092986709789712835. PMID 19835561.
  4. ^ Stella VJ, Charman WN, Naringrekar VH (May 1985). "Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice?". Drugs. 29 (5): 455–73. doi:10.2165/00003495-198529050-00002. PMID 3891303. S2CID 195692168.
  5. ^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). "Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998)". Pure and Applied Chemistry. 70 (5): 1129–1143. doi:10.1351/pac199870051129.
  6. ^ Vert M, Doi Y, Hellwich KH, Hess M, Hodge P, Kubisa P, Rinaudo M, Schué F (2012). "Terminology for biorelated polymers and applications (IUPAC Recommendations 2012)" (PDF). Pure and Applied Chemistry. 84 (2): 377–410. doi:10.1351/PAC-REC-10-12-04. S2CID 98107080.
  7. ^ Sneader W (2000). "The discovery of aspirin: a reappraisal". BMJ. 321 (7276): 1591–4. doi:10.1136/bmj.321.7276.1591. PMC 1119266. PMID 11124191.
  8. ^ Schrör K (2009). Acetylsalicylic acid. ISBN 978-3-527-32109-4.
  9. ^ 영국 의약품 정보 약사 그룹.시판 중인 신약: 데슬라타딘2001년 6월에 Wayback Machine에서 2007-10-11을 아카이브.
  10. ^ a b Wu KM (October 2009). "A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives". Pharmaceuticals. 2 (3): 77–81. doi:10.3390/ph2030077. PMC 3978533. PMID 27713225.
  11. ^ a b 표Wu KM, Farrelly JG (July 2007). "Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time-dependent toxicity management: nonclinical Pharm/Tox analysis and the role of comparative toxicology". Toxicology. 236 (1–2): 1–6. doi:10.1016/j.tox.2007.04.005. PMID 17507137. 1
  12. ^ 표Wu KM (October 2009). "A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives". Pharmaceuticals. 2 (3): 77–81. doi:10.3390/ph2030077. PMC 3978533. PMID 27713225. 1

외부 링크