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수용체 길항제

Receptor antagonist
길항제들은 수용체 분자에서 작용제의 결합을 차단하여 수용체-고형체 결합에 의해 생성되는 신호를 억제한다.

수용체 길항제수용체 리간드나 약물이 작용제처럼 활성화하기보다는 수용체에 결합하고 차단해 생물학적 반응을 차단하거나 위축시키는 형태를 말한다.길항제 약물은 수용체 단백질의 자연작용을 방해한다.[1]그것들은 때때로 차단제라고 불린다; 예로는 알파 차단제, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 등이 있다.약리학에서 적대자친화력은 있지만 인지 수용체에 대한 효력은 없으며, 결합은 상호작용을 방해하고 수용체에서 작용제역작용제의 기능을 억제할 것이다.길항제들은 활성 부위나 수용체 내 고환 부지에 결합하여 자신의 효과를 중재하거나, 수용체 활성의 생물학적 규제에 정상적으로 관여하지 않는 고유한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다.길항제 활성은 길항제-수용체 복합체의 수명에 따라 되돌릴 수 있거나 되돌릴 수 없을 수 있으며, 이는 다시 길항제-수용체 결합의 특성에 따라 달라진다.대다수의 약물 길항제들은 구조적으로 정의된 수용체 결합 부위에서 내생 리간드나 기판과 경쟁함으로써 효력을 달성한다.[2]

어원

약어로 길항제라는 영어 단어는 그리스어 ἀναγωωι – – – – – –에서 유래한 것으로, '반대자, 경쟁자, 악당, 적, 경쟁자'에서 유래하고, 반("against")에서 유래하여 ("상을 다투기 위해")를 고민한다.적대자들은 20세기에 미국의 생물학자 베일리 에드그렌에 의해 발견되었다.[3][4]

수용체

생화학적 수용체는 호르몬이나 약물과 같은 리간드의 결합에 의해 활성화될 수 있는 큰 단백질 분자다.[5]수용체는 세포 표면 수용체로서 막에 묶여 있거나, 미토콘드리온을 포함한 핵 수용체와 같은 세포수용체로서 세포 내부에 있을 수 있다.결합은 수용기의 결합 부위라고 불리는 위치에서 수용체와 그 리간드 사이의 비균형 상호작용의 결과로 발생한다.수용체는 서로 다른 리간드에 대한 하나 이상의 결합 부위를 포함할 수 있다.수용체의 활성 부지에 대한 결합은 수용체 활성화를 직접 조절한다.[5]수용체 활성은 또한 알로스테리 결합 부위에서와 같이 리간드를 수용체의 다른 부위로 결합함으로써 조절될 수 있다.[6]길항제들은 작용제로 인한 반응을 예방함으로써 수용체 상호작용을 통해 자신의 효과를 중재한다.이 작업은 활성 사이트 또는 임의 사이트에 바인딩하여 수행할 수 있다.[7]또한, 길항제들은 그들의 효과를 발휘하기 위해 수용체 활동의 생물학적 규제에 일반적으로 관여하지 않는 고유한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다.[7][8][9]

길항제라는 용어는 원래 약물 효과의 다른 프로파일을 설명하기 위해 만들어졌다.[10]수용체 길항제 생화학적 정의는 1950년대에 아리엔스와[11] 스티븐슨이[12] 도입했다.수용체 길항제 정의는 수용체 점유 모델에 기초한다.단일 수용체에서 대립되는 활동을 갖는 화합물만을 고려하는 대립의 정의를 좁힌다.작용제들은 수용체에 결합함으로써 단일 세포 반응을 "ON"시켜 세포 내에서 변화를 위한 생화학적 메커니즘을 시작한다고 생각되었다.길항제들은 그 반응을 작용제로부터 수용체를 '막음'으로써 '끄는' 것으로 생각되었다.또한 이 정의는 생리적 적대자, 즉 생리적 작용은 반대하지만 다른 수용체에서 작용하는 물질에도 여전히 사용되고 있다.예를 들어 히스타민히스타민 H 수용체에서1 혈관절제를 통해 동맥압을 낮추는 반면 아드레날린알파-아드레날린 수용체 활성화에 의해 매개되는 혈관축소를 통해 동맥압을 상승시킨다.

약물 유도 수용체 활성화와 수용체 이론의 메커니즘과 수용체 길항제 생화학적 정의에 대한 우리의 이해는 계속 진화하고 있다.수용체 활성화의 2개 상태 모델은 중간 순응 상태를 가진 다주 모델에 자리를 내주었다.[13]기능적 선택성의 발견과 리간드 고유의 수용체 순응이 발생하며 서로 다른 두 번째 메신저 시스템과 수용체들의 상호작용에 영향을 미칠 수 있다는 것은 다른 수용체들이 아니라 수용체의 일부 다운스트림 기능을 활성화하도록 약물을 설계할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.[14]이는 수용체에서의 효능이 약물의 수용체 독립적 특성이라는 관점을 바꾸면서 수용체가 표현되는 위치에 따라 실제로 효능이 좌우될 수 있다는 것을 의미한다.[14]

약리역학

효능 및 효력

정의상 적대자는 결합하는 수용체를 활성화하는데 아무런 효험[12] 보이지 않는다.길항자는 수용체를 활성화할 수 있는 능력을 유지하지 못한다.그러나 일단 구속되면 적대자는 작용제, 역작용제, 부분작용제 등의 기능을 억제한다.기능적 길항제 측정에서 용량-반응 곡선은 작용제의 활동을 반전시키기 위한 일련의 길항제들의 능력의 영향을 측정한다.[5]길항제 효력은 보통 최대 억제 농도(50, IC 값)의 절반으로 정의된다.이것은 작용제의 최대 생물학적 반응의 반 억제를 유도하는 데 필요한 길항제 농도를 결정함으로써 주어진 길항제에게 계산될 수 있다.IC50 값을 설명하면 약물의 효능을 유사한 효과와 비교하는 데 유용하지만, 두 약제 길항제 모두에 의해 생성되는 용량-반응 곡선은 유사해야 한다.[15]IC가50 낮을수록 길항제 효력이 커지며, 최대 생물학적 반응을 억제하는 데 필요한 약물의 농도가 낮아진다.약의 농도가 낮으면 부작용이 적을 수 있다.[16]

친화력

결합 부위(Ki)에 대한 길항제(즉, 수용체에 결합하는 능력)의 친화력에 따라 작용제 활성 억제 기간이 결정된다.길항제 친화력은 실드 회귀 분석 또는 청-프루소프 방정식을 이용한 방사선량 결합 연구에서 경쟁적 길항제들에 대해 실험적으로 결정할 수 있다.실드 회귀 분석은 경쟁적이거나 비경쟁적이기 시작함에 따라 반목의 성격을 결정하는 데 사용될 수 있으며 Ki 결정은 사용되는 작용제의 친화력, 효과성 또는 집중성과 무관하다.그러나 평형에 도달한 것이 중요하다.수용체 감응화가 평형 도달에 미치는 영향도 고려해야 한다.길항제 작용제 결합뿐만 아니라 이온 채널을 차단하는 경쟁적 신경근 차단제 등 2개 이상의 효과를 나타내는 길항제들의 친화력 상수는 실드 회귀 분석을 통해 분석할 수 없다.[17][18]Schild 회귀 분석은 선량 반응 곡선에서 결정된 경쟁적 길항제 존재 시 EC와50 비교한 작용제 EC의50 비율인 선량 비율의 변화를 비교하는 것을 포함한다.검사에 사용된 길항제 양을 변경하면 선량률이 변경될 수 있다.Schild 회귀 분석에서는 다양한 길항제 농도에 대한 로그(선량비-1) 대 길항제 로그 농도로 플롯을 만든다.[19]선호도 또는 K는i 선이 회귀 그림에서 X축을 절단하는 곳이다.실드 회귀 분석에서는 Gen-Prusoff 방정식에서 Ki 값을 도출하는 데 사용되는 실험에서 길항제 농도가 달라지는 반면, 작용제 농도는 다양하다.경쟁 작용자 및 적대자에 대한 친화력은 경쟁 억제 시 발생하는 IC의50 변화로부터 Ki(적격자에 대한 친화도 상수)를 계산하는 데 사용되는 청-프루소프 인자에 의해 연관된다.[20]청-프루소프 인자는 경쟁적 길항제들이 만들어내는 억제력에 대한 수용체에 대한 작용제 농도와 작용제 친화력을 변화시키는 효과를 고려한다.[16]

종류들

경쟁력

경쟁적 길항제들은 내생 리간드나 작용제와 같은 결합 부위(활성 부위)에서 수용체와 결합하지만 수용체를 활성화하지 않는다.작용제와 길항제들은 수용기의 동일한 결합 부위에서 "경쟁"한다.일단 구속되면, 적대자는 작용제 결합을 막을 것이다.충분한 농도의 길항제들은 결합 부위에서 작용제를 대체하여 수용체 활성화 빈도가 낮아진다.수용체의 활성 수준은 부위의 각 분자의 상대적 친화력과 상대적 농도에 의해 결정된다.높은 농도의 경쟁 작용제는 작용제가 점유하는 수용체 비율을 증가시킬 것이며, 동일한 수준의 결합 현장 점유율을 얻기 위해서는 더 높은 농도의 길항제 점유율이 요구될 것이다.[16]경쟁상대방들을 사용하는 기능분석에서는 최대 응답의 변경 없이 작용제 선량-반응 곡선의 평행우측 이동이 관찰된다.[22]

경쟁적 적대자는 약물의 활동을 막고, 이미 소비된 약물의 효과를 되돌리기 위해 사용된다.날록손(Narcan으로도 알려져 있다)은 헤로인이나 모르핀 같은 약물에 의한 오피오이드 과다 복용을 역전시키는 데 사용된다.마찬가지로 로15-4513알코올의 해독제, 플루마제닐벤조디아제핀의 해독제다.

경쟁 길항제들은 수용체 단백질 표적과 어떻게 상호작용하느냐에 따라 가역성(수륙성) 또는 되돌릴 수 없는(수륙성) 경쟁 길항제들로 하위 분류된다.[21]비동분자간 힘을 통해 결합하는 가역성 길항제는 결국 수용체와 분리되어 수용체가 다시 결합될 수 있게 된다.[23]돌이킬 수 없는 적대자들은 공동의 분자간 힘을 통해 결합한다.지역 환경에서는 공밸런스 결합을 깨기에 충분한 자유 에너지가 없기 때문에 결합은 본질적으로 "영구적"이며, 이는 수용체 길항제 콤플렉스가 결코 분리되지 않는다는 것을 의미한다.따라서 수용기는 보편화되어 파괴될 때까지 영구적으로 길항 상태를 유지할 것이다.

비경쟁력

비경쟁적 길항제란 수용체의 골격 부지에 결합하거나 [24][21]수용체의 활성 부지에 불가역적으로 결합하여 두 가지 방법 중 하나로 작용하는 극복 불가능한 길항제 유형이다.이전의 의미는 IUPHAR에 의해 표준화되었으며,[21] 적수를 알로스테릭 길항제라고 부르는 것과 같다.[21]이 두 현상 모두 대립의 메커니즘은 다르지만, 각각의 최종 결과가 기능적으로 매우 유사하기 때문에 둘 다 "비경쟁적"이라고 불린다.최대 반응을 얻기 위해 필요한 작용제 양에는 영향을 미치지만 그 최대 반응의 크기는 영향을 미치지 않는 경쟁적 적대제와는 달리, 비경쟁적 적대제들은 어떤 양의 작용제라도 얻을 수 있는 최대 반응의 크기를 감소시킨다.이 재산은 아무리 고뇌하는 사람이 있어도 그 효과를 부정할 수 없기 때문에 그들에게 "비경쟁적"이라는 이름을 지어준다.비경쟁적 적대자의 기능적 측정에서는 작용제 선량-반응 곡선의 최대 반응의 우울증이 발생하며, 어떤 경우에는 우측 이동이 발생한다.[22]우측 이동은 수용체 예비(일명 예비 수용체라고도 함)[12]의 결과로 발생하며 작용제 반응의 억제는 이 예비물이 고갈될 때만 발생한다.

수용체의 활성 부지에 결합하는 길항은 활성 부지와 길항자 사이의 결합이 되돌릴 수 없거나 거의 그럴 경우 "비경쟁적"이라고 한다.[24]그러나 "불굴의 경쟁적 적대감"이라는 용어는 또한 아래에서 논의되는 "비경쟁적 적대감"의 두 번째 의미와 혼동의 가능성이 없는 동일한 현상을 설명하기 위해 사용될 수 있기 때문에 "비경쟁적"이라는 용어의 이 용어는 이상적이지 않을 수 있다.

"비경쟁적 적대자"의 두 번째 형태는 알로스테릭한 사이트에서 행동한다.[24]이 길항제들은 작용제로부터 뚜렷하게 분리된 결합 부위에 결합하여 다른 결합 부위를 통해 그 수용체에 작용한다.그들은 활성현장에서 구속력을 겨루지 않는다.결합 길항제들은 작용제가 결합한 후 수용체 활성화에 필요한 수용체의 순응적 변화를 막을 수 있다.[25]사이클로티아지드(Cyclothiazide)는 mGluR1 수용체의 가역 비경쟁적 길항제 역할을 하는 것으로 나타났다.[26]

경쟁력 없음

비경쟁적 길항제들은 별도의 알로스테릭 결합 부위에 결합하기 전에 작용제에 의한 수용체 활성화가 필요하다는 점에서 비경쟁적 길항제들과 차이가 있다.이러한 유형의 대립은 "같은 양의 길항제만이 낮은 농도의 작용제보다 높은 농도의 작용제를 더 잘 차단한다"[27]는 운동학적 프로파일을 생성한다.알츠하이머병 치료에 사용되는 메만틴NMDA 수용체의 비경쟁적 대항제다.[28]

침묵의 적대자

무성 길항제란 수용체 활성화를 위한 내적 활성도가 0인 경쟁 수용체 길항제다.말하자면 그들은 진정한 적대자들이다.이 용어는 완전히 활동적이지 않은 적대자와 약한 부분작용제 또는 역작용제를 구별하기 위해 만들어졌다.

부분작용제

부분작용제는 주어진 수용체에서 최대 수용체 점유 후 도출하는 기능적 반응의 진폭이 다를 수 있는 약물로 정의된다.작용제지만 부분작용제는 수용체 점유를 위한 완전작용제와 경쟁하기 때문에 완전작용제 존재 시 경쟁적 길항제 역할을 할 수 있어 완전작용제만으로 관찰된 것과 비교할 때 수용체 활성화가 순감소하는 결과를 낳는다.[29][30]임상적으로 이들의 유용성은 부족한 시스템을 강화하면서 동시에 과도한 활동을 차단하는 능력에서 도출된다.수용체를 높은 수준의 부분작용제에 노출시키면 정상작용제가 높은 레벨이든 낮은 레벨이든 간에 지속적이고 약한 수준의 활동을 보장할 것이다.또한, 부분적인 작용이 잠재력이 있는 완전 작용제나 적대제에게 반복적으로 노출된 후 빈번히 발생하는 적응적 규제 메커니즘을 방해한다는 제안이 제기되었다.[31][32]예) μ-오피오이드 수용체의 부분작용제인 부프레노핀은 약한 모르핀 유사 활성과 결합하며 통증 관리에서 진통제로, 오피오이드 의존증 치료에서 메타돈의 대안으로 임상적으로 사용된다.[33]

역작용제

역작용제는 길항제 효과와 유사한 효과를 가질 수 있지만 하류 생물학적 반응의 뚜렷한 집합을 유발한다.내적 또는 기저적 활동을 보이는 구성 활성 수용체는 역작용제를 가질 수 있는데, 이는 고전적 길항제처럼 결합 작용제의 효과를 차단할 뿐만 아니라 수용체의 기저적 활동도 억제한다.이전에는 길항제로 분류되었던 많은 약물이 구성 활성 수용체의 발견으로 인해 역작용제로 재분류되기 시작하고 있다.[34][35]원래 히스타민 H1 수용체의 길항제들로 분류되었던 항히스타민제가 역작용제로 재분류되었다.[36]

가역성

많은 길항제들은 대부분의 작용제들과 마찬가지로 수용체-리간드-동력학에 의해 결정되는 속도로 수용체를 묶고 묶는 가역적 길항제들이다.

돌이킬 수 없는 길항제들은 수용체 대상에 공동 결합되며 일반적으로 제거될 수 없다. 길항제 효과 기간 동안 수용체를 비활성화하는 것은 수용체 교체율, 즉 새로운 수용체의 합성율에 의해 결정된다.페녹시벤츠아민은 되돌릴 수 없는 알파 차단제의 예로서 아드레날린노르아드레날린이 결합하는 것을 방지하면서 α 아드레날린 수용체에 영구적으로 결합된다.[37]수용체 불활성화는 일반적으로 작용제 용량-반응 곡선의 최대 반응의 우울증을 초래하며, 비경쟁적 길항체와 유사한 수용체 예비물이 있는 경우 곡선의 우측 이동이 발생한다.검사에서 세척 단계는 비경쟁적 적대자의 효과가 되돌릴 수 있고 작용제의 활동이 회복되기 때문에 일반적으로 비경쟁적 및 불가역적인 길항제 약물을 구별할 수 있다.[22]

돌이킬 수 없는 경쟁적 길항제 역시 수용체의 작용제와 길항제 간의 경쟁을 수반하지만, 공밸런스 결합 속도는 다르며 길항제 친화력과 반응성에 따라 달라진다.[15]일부 길항제에게는 (근본 효능에 관계없이) 경쟁적으로 행동하고 수용체와 자유롭게 관련되거나 분리되는 뚜렷한 기간이 있을 수 있는데, 수용체-리거운동학적 특성에 의해 결정된다.그러나 되돌릴 수 없는 결합이 이루어지면 수용체가 비활성화되고 분해된다.돌이킬 수 없는 경쟁적 길항제 약물을 사용한 기능분석에서 비경쟁적 길항제 및 돌이킬 수 없는 길항제들의 경우 로그 농도-효과 곡선이 오른쪽으로 이동할 수 있지만, 일반적으로 기울기 감소와 최대 감소 모두를 얻는다.[15]

참고 항목

참조

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