시토크롬 P450

Cytochrome P450
시토크롬 P450
Structure of lanosterol 14 α-demethylase (CYP51).png
라노스테롤14α-데메틸라아제(CYP51)의 구조
식별자
기호.p450
팜PF00067
인터프로IPR001128
프로 사이트PDOC00081
SCOP22cpp/SCOPe/SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리39
OPM단백질2 bdm
CDDcd00302
막질265

시토크롬 P450(CYPs)은 모노옥시게나아제로서 기능하는 보조인자로서 헴을 포함한 효소의 슈퍼 패밀리이다.[1][2][3]포유동물에서 이들 단백질은 스테로이드, 지방산, 이종생물제를 산화시키며 호르몬 합성과 분해뿐만 아니라 다양한 화합물의 정화에 중요하다.1963년, Establook, Cooper 및 Rosental은 스테로이드 호르몬 합성과 약물 대사에서 촉매로서의 CYP의 역할을 설명했다.식물에서, 이러한 단백질은 방어 화합물, 지방산, 그리고 [2]호르몬의 생합성에 중요하다.

CYP 효소는 [4]바이러스뿐만 아니라 동물, 식물, 곰팡이, 원생동물, 박테리아, 고세균 등 모든 생명체 왕국에서 확인되었습니다.그러나 그것들은 만능은 아니다. 예를 들어 [3][5]대장균에서는 발견되지 않았다.2018년 현재, 30만 개 이상의 CYP 단백질이 [6][7]알려져 있다.

CYP는 일반적으로 전자전달사슬의 말단 산화효소 효소로, P450 함유 시스템으로 크게 분류된다."P450"이라는 용어는 효소가 환원 상태에 있고 일산화탄소와 복합되어 있을 때 효소의 최대 흡수 파장(450 nm)에서의 분광 광도 피크에서 파생되었다.대부분의 CYP는 철분(그리고 최종적으로는 분자 산소)을 줄이기 위해 하나 이상의 전자를 전달하기 위해 단백질 파트너를 필요로 합니다.

명명법

CYP 효소를 코드하는 유전자 및 효소 자체를 슈퍼패밀리용 뿌리 기호 CYP로 지정하고, 이어서 유전자 패밀리를 나타내는 숫자, 서브패밀리를 나타내는 대문자와 개별 유전자에 대한 다른 숫자를 지정한다.그 관습은 유전자를 언급할 때 이름을 이탤릭체로 표기하는 것이다.예를 들어 CYP2E1은 파라세타몰(아세트아미노펜) 대사에 관여하는 효소 중 하나인 CYP2E1을 코드하는 유전자이다.CYP 명명법은 공식 명명 규칙이지만 CYP450 또는450 CYP가 동의어로 사용되는 경우도 있습니다.그러나 CYP의 일부 유전자 또는 효소 이름은 촉매 활성 및 기질로 사용되는 화합물의 이름을 나타내는 이 명명법과 다를 수 있다.예를 들어 CYP5A1, 트롬복산A합성효소2(TBXAS12(ThromBoXane A Synthase 1) 및 CYP51A1, 라노스테롤14-α-데메틸라아제(Lanosterol 및 Methyl)[8]의 기질에 따라 비공식적으로 LDM으로 단축되는 경우가 있다.

현재의 명명법 가이드라인은 새로운 CYP 패밀리 구성원들이 최소 40%의 아미노산 정체성을 공유하는 반면, 아 패밀리 구성원들은 최소 55%의 아미노산 정체성을 공유해야 한다고 제안한다.명명 위원회는 기본 유전자 이름(시토크롬 P450 홈페이지)과 대립 유전자 이름(CYP Alle Nomenclature Committee)[9][10]을 모두 지정하고 추적합니다.

분류

주요 기사: P450 탑재 시스템

CYP는 전자전달단백질의 성질에 따라 [11]여러 그룹으로 분류할 수 있다.

마이크로솜 P450 시스템
NADPH에서 시토크롬 P450 환원효소(가변적으로 CPR, POR 또는 CYPOR)를 통해 전자가 전달된다.시토크롬5 b(cyb5)는 시토크롬5 b 환원효소(CYBR5)에 의해 환원된 후 이 시스템에 대한 전력 절감에도 기여할 수 있다.
미토콘드리아 P450 시스템
NADPH에서 P450으로 전자를 전달하기 위해 아드레노독신 환원효소 및 아드레노독신을 사용한다.
세균성 P450 시스템
P450으로 전자를 전달하기 위해 페레독신 환원효소와 페레독신을 사용한다.
CYBR5/cyb5/P450 시스템
CYP에 의해 요구되는 두 전자가 시토크롬5 b로부터 오는 것입니다.
FMN/Fd/P450 시스템
원래 로도코커스 종에서 발견되었으며, FMN 도메인 함유 환원효소가 CYP에 융합되었다.
P450 전용 시스템
외부 저전력을 필요로 하지 않습니다.주목할 만한 것은 트롬복산합성효소(CYP5), 프로스타사이클린합성효소(CYP8) 및 CYP74A(알렌산화물합성효소)이다.

시토크롬 P450에 의해 촉매되는 가장 일반적인 반응은 모노옥시게나아제 반응이다. 예를 들어, 산소 원자가 유기 기질(RH)의 지방족 위치에 삽입되는 반면, 다른 산소 원자는 물로 환원된다.

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + HO2 + NADP+

많은 히드록실화 반응(히드록실기 삽입)은 CYP 효소를 사용한다.

메커니즘

The P450 catalytic cycle
왼쪽 아래에 있는 "Fe(V) 중간체"는 단순화된 것입니다. 즉, 래디칼 헴 배위자를 가진 Fe(IV)입니다.

구조.

시토크롬 P450의 활성 부위에는 헴철 중심이 포함되어 있습니다.철분은 시스테인 티올레이트 배위자를 통해 단백질에 결합됩니다.이러한 시스테인과 여러 측면 잔류물은 알려진 CYP에서 보존성이 높고, 공식 PROSITE 시그니처 컨센서스 패턴 [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - GAD를 [12]가진다.CYP에 의해 촉매되는 반응은 매우 다양하기 때문에 많은 CYP의 활성과 특성은 여러 [13]면에서 다릅니다.일반적으로 P450 촉매 사이클은 다음과 같이 진행됩니다.

촉매 사이클

  1. 기질은 축방향 티올라트와 반대쪽에서 헴기 근처에 결합한다.기질결합은 활성부위의 구조변화를 유도하여 종종 물분자를 헴철의 [14]원위축배위치로 치환하고 헴철의 상태를 저스핀에서 [15]고스핀으로 변화시킨다.
  2. 기질결합은 시토크롬 P450 환원효소 또는 다른 관련 환원효소를 [16]통해 NAD(P)H로부터의 전자이동을 유도한다.
  3. 분자 산소는 원위축 배위 위치에서 생성된 철 헴 중심에 결합하며, 처음에는 옥시-미오글로빈과 유사한 다이옥시겐 부가물을 제공합니다.
  4. 시토크롬 P450 환원효소, 페레독신 또는 시토크롬5 b 중 하나에서 제2의 전자가 전달되어 Fe-O2 부가물을 환원시켜 단수명 페르옥소 상태로 한다.
  5. 4단계에서 형성된 페르옥소 그룹은 빠르게 두 번 양성자화되며, 한 분자의 물을 방출하고 P450 화합물 1(또는 단지 화합물 I)로 불리는 매우 반응성이 높은 종을 형성합니다.이 고반응성 중간체는 [17]2010년에 분리되었으며, P450 화합물 1은 포르피린과 티올레이트 배위자 위에 탈국재화된 산화 당량을 가진 철(IV) 옥소(또는 페리) 종이다.대체 페페릴 철(V)-옥소에[14] 대한 증거가 부족하다.[17]
  6. 관련된 기질 및 효소에 따라 P450 효소는 다양한 반응을 촉매할 수 있습니다.이 그림에는 가상의 히드록실화가 나타나 있다.활성 부위에서 생성물이 방출된 후 효소는 원래 상태로 돌아가 물 분자가 철핵의 원위배위치를 차지하게 된다.
시토크롬 P450이 헴라디칼 양이온에 결합된 철(IV)산화물의 작용에 의해 탄화수소를 알코올로 변환하기 위해 이용하는 산소반발기구.
  1. 단일 산소의 대체 경로는 "과산화물 분로"(그림의 "S" 경로)를 통해 이루어집니다.이 경로는 과산화물 및 [18]차아염소산염과 같은 산소-원자 공여체와 함께 철-기질 복합체의 산화를 수반한다.그림에는 가상의 과산화물 "XOOH"가 표시되어 있습니다.

분광학

기질의 결합은 효소의 스펙트럼 특성에 반영되며 흡광도는 390nm에서 증가하고 420nm에서 감소한다.이는 차분 분광법으로 측정할 수 있으며 "타입 I" 차분 스펙트럼이라고 한다(그림의 삽입 그래프 참조).일부 기질은 아직 불분명한 프로세스에 의해 스펙트럼 특성, 즉 "역 유형 I" 스펙트럼의 반대 변화를 일으킨다.억제제 및 헴철에 직접 결합하는 특정 기질은 타입 II의 차이 스펙트럼을 발생시키며, 최대는 430 nm, 최소는 390 nm이다(그림의 삽입 그래프 참조).환원성 당량을 사용할 수 없는 경우 이 복합체는 안정적으로 유지될 수 있으며, 시험관 C에서의[18] 흡광도 측정으로 결합 정도를 결정할 수 있습니다. 일산화탄소(CO)가 감소된 P450에 결합하면 촉매 사이클이 중단됩니다.이 반응은 450nm에서 최대치인 전형적인 CO 차이 스펙트럼을 생성한다.그러나 CO의 중단 및 억제 효과는 CYP마다 다르므로 CYP3A 패밀리는 상대적으로 [19]덜 영향을 받는다.

인간용 P450

인간의 CYP는 주로 미토콘드리아의 내막이나 세포의 소포체에 위치한 막과 관련된[20] 단백질이다.CYP는 수천 가지의 내인성 및 외인성 화학물질을 대사한다.일부 CYP는 CYP19(아로마타아제)와 같이 하나의 기질(또는 극소수)만 대사하는 반면, 다른 것들은 여러 기질을 대사할 수 있다.이 두 가지 특징 모두 의학에서 그들의 중심적인 중요성을 설명한다.시토크롬 P450 효소는 신체의 대부분의 조직에 존재하며 호르몬 합성과 분해(에스트로겐과 테스토스테론 합성과 대사 포함), 콜레스테롤 합성, 그리고 비타민 D 대사에 중요한 역할을 합니다.시토크롬 P450 효소는 또한 주로 간에서 약물과 빌리루빈과 같은 내인성 대사 생성물을 포함한 잠재적으로 독성 있는 화합물을 대사하는 기능을 한다.

인간 게놈 프로젝트는 다양한 시토크롬 P450 [21]효소를 코드하는 57개의 인간 유전자를 확인했다.

약물 대사

CYP의 [22]다른 패밀리에 의해 대사되는 항진균제의 비율.
상세 정보:약물 대사

CYP는 약물 대사에 관여하는 주요 효소이며, 전체 [23]대사의 약 75%를 차지한다.대부분의 약물은 CYP에 의해 직접 또는 신체로부터의 배설이 촉진되어 비활성화된다.또한 많은 물질이 CYP에 의해 생체활성화되어 항혈소판제 클로피도그렐 및 아편제 코데인과 같은 활성화합물을 형성한다.

약물 상호작용

많은 약물은 이소자임의 생합성을 유도하거나(효소유도) CYP의 활성을 직접적으로 억제함으로써 다양한 CYP 동질효소의 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.고전적인 예로는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4를 유도하는 페니토인 등의 항간염제를 들 수 있다.

CYP 효소 활성의 변화가 다양한 약물의 신진대사와 클리어런스에 영향을 미칠 수 있기 때문에 CYP 아이소자임 활성에 대한 영향은 약물 부작용의 주요 원천이다.예를 들어, 한 약물이 다른 약물의 CYP 매개 대사를 억제하면, 두 번째 약물은 독성 수준까지 체내에 축적될 수 있다.따라서 이러한 약물 상호작용은 용량 조절이나 CYP 시스템과 상호작용하지 않는 약물 선택이 필요할 수 있다.이러한 약물 상호작용은 환자에게 매우 중요한 약물, 유의한 부작용이 있는 약물 또는 치료 지수가 좁은 약물을 사용할 때 특히 중요하지만, 약물의 신진대사가 변경되어 혈장 농도가 변경될 수 있다.

CYP3A4의 많은 기질들은 아미오다론이나[24] [25]카르바마제핀과 같이 치료 지수가 좁은 약물들이다.이들 약물은 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 이들 약물의 평균 혈장 수치는 효소 억제로 인해 증가하거나 효소 유도로 인해 감소할 수 있다.

다른 물질의 상호작용

또한 자연적으로 발생하는 화합물은 CYP 활성을 유도하거나 억제할 수 있다.예를 들어 자몽 주스와 베르가모틴, 디히드록시베르가모틴, 파라디신-A를 포함한 다른 과일 주스에서 발견되는 생체활성화합물은 특정 약물의 CYP3A4 매개대사를 억제하여 생체이용성을 증가시키고,[26] 따라서 과다복용 가능성이 높은 것으로 밝혀졌다.이러한 위험 때문에, 보통 약을 복용하는 동안 자몽 주스와 신선한 자몽을 피하는 것이 좋습니다.[27]

기타 예:

기타 특정 CYP 기능

스테로이드 호르몬

스테로이드 생성, 시토크롬 P450 [35]효소에 의해 수행되는 많은 효소 활동을 보여줍니다.HSD: 히드록시스테로이드탈수소효소.

시토크롬 P450 효소의 서브셋은 부신, 생식선 및 말초 조직에 의한 스테로이드 호르몬(스테로이드 형성)의 합성에 중요한 역할을 한다.

폴리불포화지방산 및 에이코사노이드

특정 시토크롬 P450 효소는 폴리불포화지방산(PUFAs)을 생물학적으로 활성한 세포간 신호분자(eicosanoids)로 대사하거나/또는 PUFA의 생물학적으로 활성한 대사물을 덜 활성 또는 비활성 산물로 대사하는 데 중요하다.이들 CYP는 시토크롬 P450 오메가 수산화효소 및/또는 에폭시게나아제 효소 활성을 가진다.

  • CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1은 신호 분자로 내인성 PUFA를 대사한다. 이들은 아라키돈산(AA)을 19-히드록시이코사테트라엔산(즉, 19-HETE)으로 대사한다. 20-히드록시이코사테트라엔산)으로 대사한다.ids(EDP 등)
  • CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 및 CYP2J2는 신호 분자로 내인성 PUFA를 대사한다. 이들은 AA를 에폭시이코사테트라에노산(EEEETS), EPA 및 EEQ로 대사한다.
  • CYP2S1은 신호 분자로 PUFA를 대사한다. 즉, AA를 EET로, EPA를 EEQ로 대사한다.
  • CYP3A4는 AA를 EET 시그널링 분자로 대사한다.
  • CYP4A11은 신호 분자로 내인성 PUFA를 대사한다. 즉, AA를 20-HETE 및 EET로 대사하고, DHA를 22-히드록시-DHA(즉, 12-HDHA)로 수산화한다.
  • CYP4F2, CYP4F3A 및 CYP4F3B(후자 2개의 CYP에 대한 CYP4F3 참조)는 신호 분자로 PUFA를 대사하여 AA를 20-HETE로 대사한다.또한 EPA를 19-히드록시이코사펜타엔산(19-HEPE)과 20-히드록시이코사펜타엔산(20-HEPE)으로 대사하고 DHA를 22-HDA로 대사한다.그들은 또한 신호 분자의 활성을 불활성화 또는 감소시킨다: 그들은 류코트리엔 B4(LTB4)를 20-히드록시-LTB4, 5-히드록시이코사테트라엔산(5-HTE)을 5,20-디HTE, 5-옥소이코사테트라엔산(5-EOX)으로 대사한다.0-히드록시 제품
  • CYP4F8과 CYP4F12는 PUFA를 신호 분자로 대사한다: EPA를 EEQ로, DHA를 EDP로 대사한다.그들은 또한 AA를 18-히드록시이코사테트라엔산(18-HETE)과 19-HETE로 대사한다.
  • CYP4F11은 시그널링 분자의 활성을 비활성화 또는 감소시킨다: LTB4에서 20-히드록시-LTB4, (5-HETE)에서 5,20-디HETE, (5-oxo-ETE)에서 5-옥소, 20-히드록시-ETE, (12-HEDI)
  • CYP4F22 γ-히드록실산염은 매우 긴 "매우 긴 사슬 지방산", 즉 28개 이상의 탄소 길이의 지방산이다.이러한 특수 지방산의 γ-히드록실화는 피부의 수분 장벽 기능을 생성하고 유지하는 데 매우 중요하다. CYP4F22의 상염색체 열성 불활성화 돌연변이는 인간의 [36]선천성 어포상 적혈구 아형과 관련이 있다.

인간의 CYP 패밀리

인간은 시토크롬 P450 유전자의 18개 계열과 43개 [37]아과로 나누어진 57개의 유전자와 59개 이상의 유사 유전자를 가지고 있다.이것은 유전자와 그들이 코드하는 단백질의 요약이다.상세한 [21]것에 대하여는, 시토크롬 P450 명명 위원회의 홈페이지를 참조해 주세요.

가족 기능. 회원들 유전자 유사 유전자
CYP1 약물 및 스테로이드(특히 에스트로겐) 대사, 벤조[a]피렌독소화(+)-벤조[a]피렌-7,8-디히드로디올-9,10-에폭시드) 3개의 아과, 3개의 유전자, 1개의 유사 유전자 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 CYP1D1P
CYP2 약물 및 스테로이드 대사 13개의 아과, 16개의 유전자, 16개의 유사 유전자 CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP1F 너무 많아서 나열할 수 없음
CYP3 약물 및 스테로이드(테스토스테론 포함) 대사 1개의 아과, 4개의 유전자, 4개의 유사 유전자 CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4 아라키돈산 또는 지방산 대사 6개의 아과, 12개의 유전자, 10개의 유사 유전자 CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP1X4 너무 많아서 나열할 수 없음
CYP5 트롬복산A합성효소2 1개의 아족, 1개의 CYP5A1
CYP7 담즙산생합성7-α스테로이드핵수산화효소 2개의 아과, 2개의 유전자 CYP7A1, CYP7B1
CYP8 가지각색의 2개의 아과, 2개의 유전자 CYP8A1(프로스타사이클린합성효소), CYP8B1(담즙산생합성)
CYP11 스테로이드 생합성 2개의 아과, 3개의 유전자 CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17 스테로이드생합성,17-α수산화효소 1개의 아족, 1개의 CYP17A1
CYP19 스테로이드 생합성: 방향화효소는 에스트로겐을 합성한다 1개의 아족, 1개의 CYP19A1
CYP20 미지 함수 1개의 아족, 1개의 CYP20A1
CYP21 스테로이드 생합성 아과 1개, 유전자 1개, 의사 유전자 1개 CYP21A2 CYP21A1P
CYP24 비타민D 분해 1개의 아족, 1개의 CYP24A1
CYP26 레티노인산히드록실화효소 3개의 아과, 3개의 유전자 CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27 가지각색의 3개의 아과, 3개의 유전자 CYP27A1(담즙산 생합성), CYP27B1(비타민D3 1-α 하이드록실화효소, 비타민D3 활성화), CYP27C1(미지의 기능)
CYP39 24-히드록시콜레스테롤의 7-α 수산화 1개의 아족, 1개의 CYP39A1
CYP46 콜레스테롤24-히드록실화효소 아족 1개, 유전자 1개, 의사 유전자 1개 CYP46A1 CYP46A4P
CYP51 콜레스테롤 생합성 1개의 아족, 1개의 유전자, 3개의 유사 유전자 CYP51A1(라노스테롤14-α탈메틸라아제) CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

다른 종의 P450

동물

동물들은 종종 인간보다 더 많은 CYP 유전자를 가지고 있다.보고된 숫자는 스펀지 암피메돈 퀸슬랜디카의 35개 유전자에서 두족지 지엽종 꽃과의 [38]235개 유전자까지 다양합니다.쥐는 101개의 CYP를 위한 유전자를 가지고 있고, 성게는 훨씬 더 많은 유전자를 [39]가지고 있습니다.대부분의 CYP 효소는 조사된 대부분의 포유류 CYP의 경우와 마찬가지로 모노옥시게나아제 활성을 갖는 것으로 추정된다(예: CYP19 및 CYP5 제외).유전자와 게놈 배열은 효소 기능의 생화학적 특성을 훨씬 능가하지만, 알려진 기능을 가진 CYP와 밀접한 상동성을 가진 많은 유전자들이 발견되어 그 기능에 대한 단서를 제공하고 있다.

비인간 동물에서 가장 많이 조사되는 CYP의 분류는 발달(예: 레티노산 또는 호르몬 대사) 또는 독성 화합물(복소환식 아민 또는 다방향족 탄화수소)의 대사와 관련된 분류이다.종종 독성 화합물에 대한 감수성의 관찰된 차이를 설명하는 관련 동물에서 유전자 조절 또는 CYP의 효소 기능의 차이가 있다(예: 카페인과 같은 크산틴을 대사하지 못하는 송곳니).어떤 약물은 서로 다른 효소를 통해 두 종에서 서로 다른 신진대사를 거치고, 다른 약물은 한 종에서 대사되지만 다른 종에서는 변하지 않고 배설된다.이러한 이유로, 어떤 물질에 대한 한 종의 반응은 그 물질이 사람에게 미치는 영향을 나타내는 믿을 만한 지표가 아니다.선인장 부패 해독에 CYP28A1 유전자의 상향 조절 발현을 이용한 소노란사막 드로소필라 종은 드로소필라 메틀레리다.이 종의 파리는 숙주 식물에서 높은 수준의 알칼로이드가 노출되었기 때문에 이 유전자의 상향 조절을 적용했습니다.

CYP는 생쥐, 쥐, 개 등 제브라피쉬에서 광범위하게 조사되어 약물 발견 및 독성학에서 이러한 모델 유기체를 쉽게 사용할 수 있다.최근 CYP는 조류, 특히 칠면조에서도 발견되었는데,[40] 이는 인간의 암 연구에 유용한 모델이 될 수 있다.칠면조 내 CYP1A5와 CYP3A37은 각각 인간 CYP1A2와 CYP3A4와 운동학적 특성 및 아플라톡신 B1의 [41]대사 측면에서 매우 유사한 것으로 확인되었다.

CYP는 또한 살충제 내성을 이해하기 위해 곤충에 대해 집중적으로 연구되어 왔다.예를 들어 CYP6G1은 DDT 내성 Drosophila melanogaster의[42] 살충제 내성과 연결되어 있으며, 모기 말라리아 벡터 Anopheles gambiae의 CYP6M2는 피레트로이드를 [43]직접 대사할 수 있다.

미생물

미생물 시토크롬 P450은 종종 가용성 효소이며 다양한 대사 과정에 관여합니다.박테리아에서 P450s의 분포는 매우 가변적이며, 많은 박테리아는 식별된 P450s를 가지고 있지 않다(예: E.coli).일부 박테리아, 주로 방선균은 수많은 P450을 가지고 있다.[44][45]사람들은 지금까지 확인된 일반적으로 생체 이물 화합물의 생체 내 변화에(예를 들어 CYP105A1 Streptomyces에서 griseolus 덜 독성 derivatives,[46]기 위해 술포닐 요소 제초제 물질 대사 하)또는 특수metabolite 생합성 경로(예를 들어 CYP170B1 Stre의sesquiterpenoid albaflavenone의 생산 catalyses의 일부 관여하고 있다.ptomyces albus[47]).아직 미생물에 P450이 필수적인 것으로 밝혀진 것은 없지만,[48] CYP105 패밀리는 지금까지 배열된 모든 스트렙토균 게놈의 대표자와 함께 보존성이 높다.박테리아 P450 효소의 용해성 때문에, 그것들은 일반적으로 지배적인 막 결합 진핵생물 P450보다 일하기 쉬운 것으로 여겨진다.이것은 그들이 촉매하는 놀라운 화학작용과 결합되어, 이질적으로 발현된 단백질을 체외에서 사용하는 많은 연구로 이어졌다.P450이 생체 내에서 무엇을 하는지, 자연 기질이 무엇인지, 그리고 P450이 자연 환경에서 박테리아 생존에 어떻게 기여하는지 조사한 연구는 거의 없다.구조 및 역학적 연구에 크게 기여한 세 가지 예가 여기에 나열되어 있지만, 다양한 계열이 존재합니다.

  • Pseudomonas putida에서 유래한 시토크롬 P450 캠(CYP101A1)은 많은 시토크롬 P450의 모델로 사용되어 왔으며, X선 결정학으로 해결된 최초의 시토크롬 P450 3차원 단백질 구조였다.이 효소는 2Fe-2S 클러스터를 포함하는 단백질 보조인자인 푸티다레독신으로부터 2개의 전자 전달 단계로 구성된 장뇌 수산기 촉매 회로의 일부입니다.
  • 방선균인 사카로폴리스포라 에리스레이아에서 유래한 시토크롬 P450 에리F(CYP107A1)는 마크로라이드 6-디옥시트로놀리드 B의 C6-히드록실화에 의한 항생제 에리트로마이신의 생합성을 담당한다.
  • 토양세균 바실러스 메가테륨의 시토크롬 P450 BM3(CYP102A1)는 여러 긴 사슬 지방산의 NADPH 의존성 히드록실화를 θ–1 ~ δ–3 위치에서 촉매한다.알려진 다른 거의 모든 CYP(CYP505A1, 시토크롬 P450 foxy 제외)와 달리 CYP 도메인과 전자공여 보조인자 사이의 자연 융합 단백질을 구성한다.따라서, BM3는 잠재적으로 생명 공학 [49][50]응용 분야에서 매우 유용합니다.
  • 서모필로부스 솔파타리쿠스로부터 분리된 시토크롬 P450 119(CYP119A1)는 다양한 역학적 [17]연구에 사용되어 왔다.열효소는 고온에서 작동하도록 진화했기 때문에 상온에서 더 느리게 기능하는 경향이 있으며, 따라서 우수한 기계학적 모델입니다.

곰팡이

일반적으로 사용되는 아졸급 항진균제는 곰팡이 시토크롬 P450 14α-데메틸라아제 억제에 의해 작용한다.이것은 라노스테롤이 곰팡이 세포막의 구성요소인 에르고스테롤로 변환되는 것을 방해한다.(이것은 인간의 P450의 감도가 다르기 때문에 유용합니다.이것이 바로 이 종류의 항진균제가 작동하는 방법입니다.)[52]

많은 곰팡이가 인간과 식물에 병원성을 가지고 있기 때문에 진균 P450에 대한 중요한 연구가 진행 중이다.

Cunninghamella Elegans는 포유류의 약물 대사 모델로 사용될 수 있는 후보입니다.

식물

시토크롬 P450은 식물의 성장, 발달, 방어의 다양한 과정에 관여합니다.CYP P450 유전자는 식물 [53][54]게놈의 약 1%를 구성하는 것으로 추정된다.이러한 효소들은 다양한 지방산 결합체, 식물 호르몬, 2차 대사물, 리그닌, 그리고 다양한 방어 [55]화합물들을 이끈다.

시토크롬 P450은 식물 방어, 즉 피토알렉신 생합성, 호르몬 대사 및 다양한 2차 대사물의 [56]생합성에 중요한 역할을 한다.시토크롬 p450 유전자의 발현은 식물 방어 [57]메커니즘에서 중요한 역할을 나타내는 환경 스트레스에 따라 조절된다.

피토알렉신은 식물 병원체에 반응하여 식물에 의해 생성되는 항균성 화합물이기 때문에 식물 방어 메커니즘에서 중요한 것으로 나타났다.피토알렉신은 병원체 특이성이 아니라 식물 특이성이 있다; 각 식물은 그들만의 독특한 피토알렉신 세트를 가지고 있다.하지만, 그들은 여전히 다양한 종류의 병원균을 공격할 수 있다.아라비도시스는 양배추와 겨자와 밀접한 관련이 있는 식물이며 피토알렉신 카말렉신을 생산한다.카말렉신은 트립토판에서 유래하며, 그 생합성은 5개의 시토크롬 P450 효소를 포함한다.5가지 시토크롬 P450 효소는 CYP79B2, CYP79B3, CYP71A12, CYP71A13 및 CYP71B15를 포함한다.카말렉신 생합성의 첫 단계는 트립토판으로부터 인돌-3-아세탈독심(IAOx)을 생성하고 CYP79B2 또는 CYP79B3에 의해 촉매된다.IAOx는 즉시 인돌-3-아세토니트릴(IAN)로 변환되어 CYP71A13 또는 그 호몰로지 CYP71A12 중 하나로 제어된다.카말렉신의 생합성 경로의 마지막 두 단계는 CYP71B15에 의해 촉매된다.이들 공정에서 시스테인-인돌-3-아세토니트릴(Cys(IAN))로부터 인돌-3-카르본산(DHCA)이 형성되고 이어서 카말렉신의 생합성이 이루어진다.경로 내에는 불분명한 중간 단계가 몇 가지 있지만, 시토크롬 P450은 카말렉신 생합성에 중추적이며, 이 피토알렉신이 식물 [58]방어 메커니즘에 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있다.

시토크롬 P450s는 식물 세포의 비생물적 및 생물적 스트레스에 대한 일반적인 호르몬 방어인 자스몬산(JA)의 합성에 크게 책임이 있다.예를 들어 P450, CYP74A는 탈수 반응에 관여하여 히드로페옥사이드로부터 [59]불포화알렌산화물을 생성한다.JA 화학 반응은 식물 상처에 의해 야기될 수 있는 생물학적 스트레스가 존재하는 경우, 특히 식물 아라비도시스(Arabidopsis)에서 볼 수 있는 매우 중요하다.프로호르몬으로서 자스몬산은 JAR1 촉매화에 의해 JA-이소류신(JA-Ile) 결합체로 전환되어야 활성으로 간주됩니다.그 후, JA-Ile 합성은 COI1과 여러 JAZ 단백질로 이루어진 코 리셉터 복합체의 집합으로 이어진다.낮은 JA-Ile 조건 하에서 JAZ 단백질 성분은 JA 유전자를 억제하는 전사 억제제 역할을 한다.그러나 적절한 JA-Ile 조건 하에서 JAZ 단백질은 유비쿼티화되며 26S 프로테아솜을 통해 분해되어 기능적 하류 효과를 일으킨다.또한 몇 가지 CYP94(CYP94C1 및 CYP94B3)는 JA-Ile 전환과 관련이 있으며, JA-Ile 산화 상태가 식물 시그널링에 [53]이화적으로 영향을 미치는 것을 나타낸다.세포외 및 세포내 스트레스에 대한 시토크롬 P450 호르몬 조절은 적절한 식물 방어 반응에 매우 중요하다.이는 Jasmonic acid 및 phytoalexin 경로의 다양한 CYP P450s에 대한 철저한 분석을 통해 입증되었다.

시토크롬 P450 방향족 O-데메틸라아제는 시토크롬 P450 단백질(GcoA)과 3도메인 환원효소라는 두 개의 혼합물로 구성되어 있으며 식물 세포벽에서 흔히 볼 수 있는 방향족 바이오폴리머인 리그닌을 이화 반응 세트로 재생 가능한 탄소 사슬로 전환하는 능력에 있어 중요하다.즉, Lignin 변환의 중요한 단계를 촉진하는 것입니다.

생명공학 P450s

P450의 놀라운 반응성과 기질 난잡성은 오랫동안 [60]화학자들의 관심을 끌어왔다.어려운 oxidations을 향해 P450s를 사용하는 것의 가능성 실현을 향해 최근 진보:(나는) 저렴한 과산화 P450s의 유기적 solvents,[62]과 호환성을 탐구하(ii)고 작은,non-chiral 보조 장치 pr하는(iii)molecules,[61]가 들어 있고 그들을 대체하는 것으로써 자연스럽 co-factors의 필요성을 제거함을 포함하고 있다.edictably 직접 P450 산화.[citation needed]

InterPro 서브패밀리

InterPro 서브패밀리:

클로자핀, 이미프라민, 파라세타몰, 페나세틴 헤테로사이클릭 아릴아민 유도성 및 CYP1A2 결핍 산화우로포르피리노겐을 헴 대사 중 우로포르피린(CYP1A2)에 대하여 5~10%의 결핍을 가지지만 추가로 발견되지 않은 내인성 기질을 가질 수 있다.일부 다환식 탄화수소에 의해 유도되며, 일부는 담배 연기와 탄 음식에서 발견된다.

이 효소들은 흥미로운데, 왜냐하면 분석에서는 화합물을 발암물질로 활성화 시킬 수 있기 때문입니다.CYP1A2의 높은 수치는 대장암의 위험 증가와 관련이 있다.1A2 효소는 흡연에 의해 유발될 수 있기 때문에, 이것은 흡연을 대장암과 [63]연결시킨다.

「 」를 참조해 주세요.

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