RTI-113

RTI-113
RTI-113
Phenyltropane 24c.svg
식별자
  • 페닐(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카복시산염
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
켐벨
화학 및 물리적 데이터
공식C21H22CLNO2
어금질량355.86 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • CN1C2CC1[C@H]([C@H](C2)C3=CC=C(C=C3)Cl)C(=O)OC4=CC=C4=CC=C4]C4
  • InChI=1S/C21H22ClNO2/c1-23-16-11-12-19(23)20(21(24)25-17-5-3-2-4-6-17)18(13-16)14-7-9-15(22)10-8-14/h2-10,16,18-20H,11-13H2,1H3/t16?,18-,19?,20+/m1/s1 ☒N
  • 키:AACKULYONKUBOZ-MLFFRYNPSA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

RTI(-4229)-113(2β-카르보페녹시-3β-(4-클로로페닐)트로판)은 자극제로, 강력하고 완전 선택적인 도파민 재흡수 억제제(DRI) 역할을 한다.그것은 코카인 중독 치료의 가능한 대체 약물로 제시되어 왔다.RTI-113은 코카인에 비하여 동등한 효능, 높은 효력, 긴 작용 기간 등 코카인 남용자에게 이상적인 약물로 만드는 특성을 가지고 있다.[1]RTI-31의 메틸에스테르를 페닐에스테르로 교체하면 결과적으로 RTI-113이 완전히 특정된다.RTI-113은 다람쥐원숭이에 대해 실험한 특히 관련된 페닐트로판 코카인 아날로그다.[2]RTI-113은 또한 깨어있는 붉은털원숭이에 대한 PET의 DAT 점유에 대한 자체 행정 연구에서 코카인에 대한 테스트를 받았다.[3]코카인 아날로그가 자가 행정을 유도하는 효능은 코카인을 투여하는 속도와 밀접한 관련이 있다.[4]느린 동작 시작 아날로그는 시작 속도가 더 빠른 아날로그보다 긍정적인 보강재로 기능할 가능성이 적다.[4][5]

코카인과 같은 DRI가 영장류에서 행복 PET 스캔을 유도하기 위해서는 DAT [6]점유율이 60% 이상이어야 한다는 것을 알 수 있다.제한된 보강은 환자 준수에도 도움이 될 수 있기 때문에 바람직할 수 있다.DAT 점유율은 코카인과 RTI-113의 최대 응답률을 유지하는 용량에 대해 각각 65-76%와 94-99% 사이였다.[3]코카인은 빠르게 대사되는 DRI인 반면, RTI-113은 지속시간이 더 길다.[7]

자가 관리 그래프는 반전 U자형이다.코카인은 RTI-113만큼 오래 지속되지 않기 때문에 RTI-113보다 세션당 더 많은 양의 코카인을 투여해야 한다.코카인의 NRI와 SRI 속성이 코카인의 자기 관리를 자극하는 데 어떻게든 첨가 효과를 내고 있다는 섣부른 판단을 내리기는 쉽다.[8]

DATs의 수가 적은 전전두피질에서 NRIs가 DA reuptake를 억제하는 것으로 알려져 있지만,[9] 데시프라민이 안정적으로 자가 투여되지 않는다는 사실은 NRIs가 코카인의 중독성 특성에 기여하고 있을 가능성은 낮다.

5-HT 수용체는 이해하기 매우 복잡하며 DA 방출을 중재하거나 억제할 수 있다.

그러나 전반적으로 시냅스 5-HT는 카테콜아민 방출을 상쇄시키는 것으로 파악된다.

따라서 코카인과 관련된 자극제의 보강 효과의 대부분을 DAT가 담당한다고 비교적 확실하게 말할 수 있다.[10]

암페타민과 관련해 최근 한 논문은 이 주장에 이의를 제기하며 NE의 역할이 완전히 과소평가되고 있다는 점을 지적하고 있다.[11]

코카인 약리학에서 NE의 관련성을 논하고자 하는 또 다른 논문도 최근 발간되었다.[12]

트랜스포터 선택도

MAT IC50(및 Ki)는 1R,2S,3S 입체화학성을 가진 단순한 페닐트로판이다.[13]
화합물 [3H]CFT [3H]DA [3H]니소세틴 [3H]NE [3H]파록세틴 [3H]5-HT
코카인[14] 89.1 275 cf 241 3300 (1990) 119cf.11 1050 (45) 177 cf 112
트로파릴 23 49.8 920 (550) 37.2 1960 (178) 173
WIN 35428 13.9 23.0 835 (503) 38.6 692 (63) 101
RTI-31 1.1 3.68 37 (22) 5.86 44.5 (4.0) 5.00
RTI-113[15] 1.98 5.25 2,926 242 2,340 391
RTI-51 1.7 ? 37.4 (23) ? 10.6 (0.96) ?
RTI-55 1.3 1.96 36 (22) 7.51 4.21 (0.38) 1.74
RTI-32 1.7 7.02 60 (36) 8.42 240 (23) 19.4

참고: 코카인은 5-HT3 수용체에 대한 Ki 값이 매우 강하다.

트레오메틸페니데이트는 노라드레날린이 더 강함에도 불구하고 트로파릴보다 약한 도파민이다.

트로파릴은 위 표의 유일한 트로페인으로 [H]3NE 수치가 [H]DA 번호보다 작다.3

참조

  1. ^ Kimmel, HL; Carroll; Kuhar (2001). "Locomotor stimulant effects of novel phenyltropanes in the mouse". Drug and Alcohol Dependence. 65 (1): 25–36. doi:10.1016/S0376-8716(01)00144-2. PMID 11714587.
  2. ^ Howell, L. L.; Czoty, P. W.; Kuhar, M. J.; Carrol, F. I. (2000). "Comparative behavioral pharmacology of cocaine and the selective dopamine uptake inhibitor RTI-113 in the squirrel monkey". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 292 (2): 521–529. PMID 10640288.
  3. ^ a b Wilcox, K.; Lindsey, K.; Votaw, J.; Goodman, M.; Martarello, L.; Carroll, F.; Howell, L. (2002). "Self-administration of cocaine and the cocaine analog RTI-113: relationship to dopamine transporter occupancy determined by PET neuroimaging in rhesus monkeys". Synapse. 43 (1): 78–85. CiteSeerX 10.1.1.555.2703. doi:10.1002/syn.10018. PMID 11746736. S2CID 26487942.
  4. ^ a b Kimmel, Heather L.; Negus, S. Stevens; Wilcox, Kristin M.; Ewing, Sarah B.; Stehouwer, Jeffrey; Goodman, Mark M.; Votaw, John R.; Mello, Nancy K.; Carroll, F. Ivy; Howell, Leonard L. (2008). "Relationship between rate of drug uptake in brain and behavioral pharmacology of monoamine transporter inhibitors in rhesus monkeys". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 90 (3): 453–462. doi:10.1016/j.pbb.2008.03.032. PMC 2453312. PMID 18468667.
  5. ^ Wee, S.; Carroll, F.; Woolverton, W. (2006). "A reduced rate of in vivo dopamine transporter binding is associated with lower relative reinforcing efficacy of stimulants". Neuropsychopharmacology. 31 (2): 351–362. doi:10.1038/sj.npp.1300795. PMID 15957006.
  6. ^ Howell, L.L.; Wilcox, K.M. (2001). "The dopamine transporter and cocaine medication development: Drug self-administration in nonhuman primates" (PDF). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 298 (1): 1–6. PMID 11408518. Archived from the original (PDF) on 2006-09-21.
  7. ^ Cook, C. D.; Carroll, F. I.; Beardsley, P. M. (2002). "RTI 113, a 3-phenyltropane analog, produces long-lasting cocaine-like discriminative stimulus effects in rats and squirrel monkeys". European Journal of Pharmacology. 442 (1–2): 93–98. doi:10.1016/S0014-2999(02)01501-7. PMID 12020686.
  8. ^ Rocha, B.; Fumagalli, F.; Gainetdinov, R.; Jones, S.; Ator, R.; Giros, B.; Miller, G.; Caron, M. (1998). "Cocaine self-administration in dopamine-transporter knockout mice". Nature Neuroscience. 1 (2): 132–137. doi:10.1038/381. PMID 10195128. S2CID 20444986.
  9. ^ Gasior M, Bergman J, Kallman MJ, Paronis CA (April 2005). "Evaluation of the reinforcing effects of monoamine reuptake inhibitors under a concurrent schedule of food and i.v. drug delivery in rhesus monkeys". Neuropsychopharmacology. 30 (4): 758–764. doi:10.1038/sj.npp.1300593. PMID 15526000.
  10. ^ Chen R, Tilley MR, Wei H, et al. (June 2006). "Abolished cocaine reward in mice with a cocaine-insensitive dopamine transporter". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (24): 9333–9338. Bibcode:2006PNAS..103.9333C. doi:10.1073/pnas.0600905103. PMC 1482610. PMID 16754872.
  11. ^ Sofuoglu M, Sewell RA (April 2009). "Norepinephrine and stimulant addiction". Addiction Biology. 14 (2): 119–129. doi:10.1111/j.1369-1600.2008.00138.x. PMC 2657197. PMID 18811678.
  12. ^ Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (August 2007). "Noradrenergic mechanisms in cocaine-induced reinstatement of drug seeking in squirrel monkeys". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 322 (2): 894–902. doi:10.1124/jpet.107.121806. PMID 17505018. S2CID 10100028.
  13. ^ Carroll, F. I.; Kotian, P.; Dehghani, A.; Gray, J. L.; Kuzemko, M. A.; Parham, K. A.; Abraham, P.; Lewin, A. H.; Boja, J. W.; Kuhar, M. J. (1995). "Cocaine and 3 beta-(4'-substituted phenyl)tropane-2 beta-carboxylic acid ester and amide analogues. New high-affinity and selective compounds for the dopamine transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 38 (2): 379–388. doi:10.1021/jm00002a020. PMID 7830281.
  14. ^ Kozikowski, A.; Johnson, K.; Deschaux, O.; Bandyopadhyay, B.; Araldi, G.; Carmona, G.; Munzar, P.; Smith, M.; Balster, R. (2003). "Mixed cocaine agonist/antagonist properties of (+)-methyl 4beta-(4-chlorophenyl)-1-methylpiperidine-3alpha-carboxylate, a piperidine-based analog of cocaine". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 305 (1): 143–150. doi:10.1124/jpet.102.046318. PMID 12649362. S2CID 29377097.
  15. ^ Damaj, M. I.; Slemmer, J. E.; Carroll, F. I.; Martin, B. R. (1999). "Pharmacological characterization of nicotine's interaction with cocaine and cocaine analogs". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289 (3): 1229–1236. PMID 10336510.