에토미데이트

Etomidate
에토미데이트
Etomidate.svg
(R)-에토미다이트에틸에스테르
임상 데이터
상호아미타테, 하이포미다테, 톰비
AHFS/Drugs.com모노그래프
라이선스 데이터
루트
행정부.		정맥 주사
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
단백질 결합76%
대사혈장 및 간 에스테르 가수분해
반감기 제거75분
배설물소변(85%)과 담관(15%)
식별자
  • 에틸 3-[(1R)-1-페닐에틸]이미다졸-5-카르복실산염
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.046.700 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C14H16N2O2
몰 질량244.294 g/120−1
3D 모델(JSmol)
녹는점67 °C (153 °F)
비등점392 °C (738 °F)
  • O=C(OCC)c1cncn1C(c2cc2)c
  • InChI=1S/C14H16N2O2/c1-3-18-14(17)13-9-15-10-16(13)11(2)12-7-5-4-6-8-12/h4-11H, 3H2, 1-2H3 checkY
  • 키: NPUKDXXFDDZOKR-UHFFFAOYSA-N checkY
(표준)

에토미다이트[2](USAN, IN, BAN, Amidate로 판매)는 탈구된 관절의 감소, 기관 삽관, 심전 및 전기 경련 치료와 같은 짧은 시술에 전신 마취와 진정제를[3] 유도하는 데 사용되는 단기 작용 정맥 마취제이다.1964년 얀센 파마세우티카에서 개발돼 1972년 유럽, 1983년 미국에서 [4]정맥주사제로 도입됐다.

가장 흔한 부작용은 주사나 골격근의 [5]움직임에 대한 정맥통을 포함한다.

의료 용도

진정 및 마취

응급 상황에서는 에토미다이트를 진정제 최면제로 사용할 수 있다.그것은 의식적인[6][7] 진정작용과 [8][9]마취를 유도하기 위한 신속한 배열유도작용의 일부로 사용된다.신속한 작용 개시와 안전한 심혈관 위험 프로파일을 가지고 있어 다른 [10][11]유도제에 비해 혈압의 현저한 저하를 일으킬 가능성이 낮기 때문에 마취제로 사용된다.또한 에토미데이트는 투여 프로필이 용이하고, 통풍이 제한적이며, 히스타민 방출이 부족하고, 심근 [9]및 뇌허혈로부터 보호되기 때문에 자주 사용된다.따라서 에토미데이트는 혈류역학적으로 [8]불안정한 사람들에게 좋은 유도제이다.에토미데이트는 뇌내압을 낮추고 정상적인 동맥압을 [4][12][13][14][15]유지할 수 있는 유일한 마취제 중 하나이기 때문에 외상성 뇌손상을 입은 사람들에게도 흥미로운 특징을 가지고 있다.

패혈증 환자의 경우, 1회 복용량이 [16]사망 위험에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

음성 및 기억력 테스트

에토미데이트의 또 다른 용도는 뇌에서 간질 유발 중심을 제거하기 위해 랍토제를 수행하기 전에 사람들의 언어 편중화를 결정하는 것이다.이것은 에토미데이트 음성 및 기억력 테스트 또는 eSAM이라고 불리며 몬트리올 신경학 [17][18]연구소에서 사용됩니다.그러나 소급 코호트 연구만이 이 테스트에 [19]대한 에토미데이트의 사용과 안전성을 지지한다.

스테로이드 생성 억제제

에토미데이트는 그 작용과 마취제로서의 사용 외에도 [20][21]부신에서 코르티코스테로이드를 포함한 스테로이드 호르몬의 효소적 생합성을 직접적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.정맥내 또는 비경구 투여에 이용 가능한 유일한 부신 스테로이드 생성 억제제로서 고코르티솔증의 신속한 제어가 필요하거나 경구 투여가 불가능한 [20][21][22]경우에 유용하다.

실행에 사용

미국 플로리다주는 2017년 8월 24일 마크 제임스 에이세이(53)가 처형됐을 때 사형 절차에 이 약을 사용했다.그는 미국에서 에토미데이트를 마약 중 하나로 투여받아 처형된 최초의 사람이 되었다.에토미다이트는 진정제로서 미다졸람을 대체한다.제약회사들은 사형집행을 위해 미다졸람을 사는 것을 더 어렵게 만들었다.에토미다이트는 마비제인 브로마이드 로쿠로늄, 그리고 마지막으로 심장을 멈추기 위해 일반적으로 사용되는 염화칼륨 주사 대신 아세트산칼륨이 뒤따랐다.초산칼륨은 2015년 [23]오클라호마에서 우연히 이 목적으로 사용되었습니다.

부작용

에토미다이트는 부신 스테로이드 생성에 중요한 효소인 11β-히드록실화효소를 가역적으로 억제함으로써 부신피질에서 코르티코스테로이드 합성을 억제하고 1차 부신 [24][25]억제로 이어진다.중환자실에서 위독한 외상 환자의 진정제를 위해 지속적인 에토미데이트 주입을 사용하는 것은 부신 억제로 [26]인한 사망률 증가와 관련이 있다.에토미데이트의 지속적인 정맥 투여는 부신피질 기능 장애를 초래한다.에토미데이트를 5일 이상 지속적으로 주입한 환자의 사망률은 [26]폐렴과 같은 전염성 원인에 의해 25%에서 44%로 증가했다.

에토미다이트에 의한 부신억제 때문에 패혈증 환자에 대한 사용은 논란의 여지가 있다.코르티솔 수치는 부신기능저하 [9]위험이 있는 이 집단에서 에토미데이트 단일 볼루스 후 72시간까지 억제되는 것으로 보고되었다.이러한 이유로, 많은 저자들은 에토미데이트가 [29][30]사망률을 높일 수 있기 때문에 패혈성[27][28][29] 쇼크가 있는 위독한 환자들에게 사용되어서는 안 된다고 제안했다.그러나 다른 저자들은 에토미데이트의 안전한 혈류역학 프로파일과 [12][31]손상에 대한 명확한 증거가 없기 때문에 패혈증 환자에 대한 에토미데이트의 사용을 계속 옹호하고 있다.Jabre 등의 연구에 따르면 에토미다이트가 일시적인 부신 [32]억제를 유발했음에도 불구하고 기관 내 삽관에 앞서 신속한 시퀀스 유도에 사용된 단일 용량 에토미다이트는 케타민에 비해 사망률에 아무런 영향을 미치지 않는다.또한 Hohl에 의해 수행된 최근의 메타 분석에서는 에토미데이트가 [9]사망률을 증가시켰다는 결론을 내릴 수 없었다.이 메타 분석의 저자들은 사망률에 대한 에토미데이트의 영향에 대해 명확하게 결론을 내릴 수 있는 통계적 힘이 부족하기 때문에 더 많은 연구가 필요하다고 결론지었다.따라서 Hohl은 에토미데이트가 패혈증 환자에게 사용하기에 안전하다는 것을 입증해야 하는 부담을 제안하고 있으며,[9] 에토미데이트를 사용하기 전에 더 많은 연구가 필요하다.다른[33][34][35] 저자들은 에토미데이트를 사용할 경우 예방적 용량(예: 하이드로코르티손)을 투여할 것을 권고하지만 대장 수술을 받는 환자에서 단 하나의 소규모 사전 대조[35] 연구만이 에토미데이트를 받는 모든 환자에게 스트레스 선량 코르티코스테로이드를 투여하는 것의 안전성을 검증했다.

약 32,000명을 대상으로 한 소급 검토에서 에토미데이트는 마취 유도에 사용되었을 때 프로포폴에 [36]비해 사망 위험이 2.5배 증가했다.에토미다테이트를 투여받은 사람들은 심혈관 질환에 걸릴 확률이 상당히 높았고 입원 [36]기간이 상당히 길었다.이러한 결과는, 특히 연구 규모가 크다는 점을 고려할 때, 임상의들이 최소한 에토미데이트를 [36]현명하게 사용해야 한다는 것을 강하게 시사한다.그러나 이것이 소급 연구라는 점을 감안할 때, 에토미데이트가 전형적으로 사용되는 방법을 잘못 해석하고 있는 것이 분명하다. 에토미데이트는 더 심각한 혈류역학적 책임(낮은 평균 압력 방향)을 견디지 못할 수 있는 아픈 환자들을 위해 남겨진 약물이기 때문에, 이 소급 연구의 편향은 [citation needed]기껏해야 결론을 내릴 수 없다.

외상성 뇌손상을 입은 사람들에게 에토미데이트 사용은 ACTH 자극 [25]테스트의 블런팅과 관련이 있다.이 효과의 임상적 영향은 아직 결정되지 않았다.

또한 에토미다이트를 오피오이드 및/또는 벤조디아제핀과 병용할 경우 에토미다이트 관련 부신기능 [37][38]저하를 악화시키는 것으로 가정된다.그러나 이 효과에 대한 소급 증거만 존재하며 이러한 상호작용의 임상적 영향을 측정하기 위해 선행 연구가 필요하다.

에토미다이트는 주사 시 화상, 수술 후 메스꺼움 및 구토 및 표면 혈전성 프레비티스의 높은 발생률과 관련이 있다(프로포폴보다 [39]높은 비율).

약리학

α1β322 GAB의 전자파 구조 측면도AA 수용체GABA와 에토미다이트는 자홍색이다.다양한 색상의 서브유닛.알파 서브유닛 하나와 베타 서브유닛 하나가 숨겨져 있습니다.채널 [40]구멍에 녹색 염화 이온이 나타나 있습니다.

약역학

(R)-에토미다이트는 그 (S)-에노티오머보다 10배 강력하다.저농도(R)에서 에토미데이트는 β2 및 β3[42] 서브유닛을 포함하는 GABAA 수용체의[41] 조절제이다.고농도에서는 GABA가 없을 때 전류를 유도할 수 있으며 알로스테릭 작용제 역할을 한다.β3+− 함유 GABAA 수용체는 에토미데이트의 마취 작용에 관여하는 반면, β2 함유 수용체는 진정 작용 및 이 [43]약물에 의해 유도될 수 있는 다른 작용에 관여한다.

약동학

에토미데이트가 혈장에서 다른 조직으로 재배포되기 때문에 약 대사의 반감기는 약 75분이지만, 일반적인 용량에서 약 5~10분 동안 마취가 유도된다.

  • 동작 개시: 30 ~60초
  • 피크 효과: 1분
  • 소요시간: 3~5분, 재배포에 의해 종료
  • 배포:Vd: 2 ~ 4.5 L/kg
  • 단백질 결합: 76%
  • 대사:간 및 혈장 에스테라아제
  • 반감기: 2.7분
  • 반감기 재배포: 29분
  • 반감기 배제: 2.9~5.3시간[4]

대사

에토미다이트는 혈장에서 단백질 결합이 매우 높으며 간 및 혈장 에스테라아제에 의해 비활성 산물로 대사된다.그것은 비압축적인 감소를 [citation needed]보인다.

공식화

에토미다이트는 보통 35% 프로필렌 글리콜 수용액에 2mg/ml의 에토미다이트를 포함하는 주입용 투명 무색 용액으로 제시되지만, 지질 유제(등가 강도)도 도입되었다.에토미다이트는 원래 라세미 [44]혼합물로 제조되었지만, R 형태는 [45]에난티오머보다 실질적으로 더 활성화되어 있다.이후 단일 항산화 약물로 재구성되어 임상적으로 [46]사용된 최초의 전신 마취제가 되었다.

레퍼런스

인용문

  1. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Tomvi". Health Canada. 23 October 2014. Retrieved 29 May 2022.
  2. ^ 미국 특허 3354173 '이미다졸 카르복실산염'
  3. ^ Vinson DR, Bradbury DR (June 2002). "Etomidate for procedural sedation in emergency medicine". Ann Emerg Med. 39 (6): 592–8. doi:10.1067/mem.2002.123695. PMID 12023700.
  4. ^ a b c Bergen, JM; Smith, DC (1998). "A review of etomidate for rapid sequence intubation in the emergency department". J Emerg Med. 15 (2): 221–230. doi:10.1016/S0736-4679(96)00350-2. PMID 9144065.
  5. ^ "Coronavirus (COVID-19) Update: December 22, 2020". U.S. Food and Drug Administration. 22 December 2020. Retrieved 23 December 2020. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  6. ^ Di Liddo, L; D'Angelo, A; Nguyen, B; Bailey, B; Amre, D; Stanciu, C (2006). "Etomidate versus midazolam for procedural sedation in pediatric outpatients: a randomized controlled trial". Ann Emerg Med. 48 (4): 433–440. doi:10.1016/j.annemergmed.2006.03.004. PMID 16997680.
  7. ^ Miner, JR; Danahy, M; Moch, A; Biros, M (2007). "Randomized clinical trial of etomidate versus propofol for procedural sedation in the emergency department". Ann Emerg Med. 49 (1): 15–22. doi:10.1016/j.annemergmed.2006.06.042. PMID 16997421.
  8. ^ a b Sivilotti, ML; Filbin, MF; Murray, HE; Slasor, P; Walls, RM; Near, Investigators (2003). "Does the sedative agent facilitate emergency rapid sequence intubation?". Acad Emerg Med. 10 (6): 612–620. doi:10.1197/aemj.10.6.612. PMID 12782521.
  9. ^ a b c d e Hohl, CM; Kelly-Smith, CH; Yeug, TC; Sweet, DD; Doyle-Waters, MM; Schulzer, M (2010). "The effect of a bolus dose of etomidate on cortisol levels, mortality, and health services utilization: a systematic review". Ann Emerg Med. 56 (2): 105–113. doi:10.1016/j.annemergmed.2010.01.030. PMID 20346542.
  10. ^ Zed, PJ; Abu-Laban, RB; Harrison, DW. (2006). "Intubating conditions and hemodynamic effects of etomidate for rapid sequence intubation in the emergency department: an observational cohort study". Acad Emerg Med. 13 (4): 378–83. doi:10.1111/j.1553-2712.2006.tb00313.x. PMID 16531603.
  11. ^ Sokolove, PE; Price, DD; Okada, P. (2000). "The safety of etomidate for emergency rapid sequence intubation of pediatric patients". Pediatr Emerg Care. 16 (1): 18–21. doi:10.1097/00006565-200002000-00005. PMID 10698137. S2CID 24913220.
  12. ^ a b Walls, RM; Murphy, MF; Schneider, RE (2000). "Manual of emergency airway management". {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)
  13. ^ Marx, J (2002). "Rosen's emergency medicine: concepts and clinical practice". {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)
  14. ^ Wadbrook, PS (2000). "Advances in airway pharmacology. Emerging trends and evolving controversy". Emerg Med Clin North Am. 18 (4): 767–788. doi:10.1016/S0733-8627(05)70158-9. PMID 11130938.
  15. ^ Yeung, JK; Zed, PJ (2002). "A review of etomidate for rapid sequence intubation in the emergency department". CJEM. 4 (3): 194–198. doi:10.1017/S1481803500006370. PMID 17609005.
  16. ^ Gu, WJ; Wang, F; Tang, L; Liu, JC (Sep 25, 2014). "Single-Dose Etomidate Does Not Increase Mortality in Patients with Sepsis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials and Observational Studies". Chest. 147 (2): 335–346. doi:10.1378/chest.14-1012. PMID 25255427.
  17. ^ Jones-Gotman, M; Sziklas, V; Djordjevic, J (2009). "Intracarotid amobarbital procedure and etomidate speech and memory test". Can J Neurol Sci. 36 Suppl 2: S51–4. PMID 19760903.
  18. ^ Jones-Gotman, M; Sziklas, V; Djordjevic, J; Dubeau, F; Gotman, J; Angle, M; Tampieri, D; Olivier, A; Andermann, F (2005). "Etomidate speech and memory test (eSAM): a new drug and improved intracarotid procedure". Neurology. 65 (11): 1723–1729. doi:10.1212/01.wnl.0000187975.78433.cb. PMID 16344513. S2CID 1835535.
  19. ^ Patel, Akta; Wordell, Cindy; Szarlej, Dorota (2011). "Alternatives to sodium amobarbital in the Wada test". Ann Pharmacother. 45 (3): 395–401. doi:10.1345/aph.1P476. PMID 21325100. S2CID 207264114.
  20. ^ a b Terry F. Davies (2015). A Case-Based Guide to Clinical Endocrinology. Springer. pp. 11–. ISBN 978-1-4939-2059-4.
  21. ^ a b J. Larry Jameson; Leslie J. De Groot (2015). Endocrinology: Adult and Pediatric E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 250–. ISBN 978-0-323-32195-2.
  22. ^ McGrath M, Ma C, Raines D (2017). "Dimethoxy-etomidate: A Non-hypnotic Etomidate Analog that Potently Inhibits Steroidogenesis". J. Pharmacol. Exp. Ther. 364 (2): 229–237. doi:10.1124/jpet.117.245332. PMC 5783534. PMID 29203576.
  23. ^ Jason Dearon. "Florida executes convicted killer Mark Asay using new drug". Sun Sentinel.
  24. ^ Wagner, RL; White, PF; Kan, PB; Rosenthal, MH; Feldman, D. (1984). "Inhibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate". N Engl J Med. 310 (22): 1415–21. doi:10.1056/NEJM198405313102202. PMID 6325910.
  25. ^ a b Archambault, P; Dionne, CE; Lortie, G; LeBlanc, F; Rioux, A; Larouche, G (September 2012). "Adrenal inhibition following a single dose of etomidate in intubated traumatic brain injury victims". CJEM. 14 (5): 270–82. doi:10.2310/8000.2012.110560. PMID 22967694.
  26. ^ a b Ledingham, IM; Watt, I (1983). "Influence of sedation in critically ill multiple trauma patients". Lancet. 1 (8336): 1270. doi:10.1016/S0140-6736(83)92712-5. PMID 6134053. S2CID 305277.
  27. ^ Morris, C; McAllister, C (2005). "Etomidate for emergency anaesthesia; mad, bad and dangerous to know?". Anaesthesia. 60 (8): 737–740. doi:10.1111/j.1365-2044.2005.04325.x. PMID 16029220. S2CID 27825801.
  28. ^ Jackson, WL (2005). "Should we use etomidate as an induction agent for endotracheal intubation in patients with septic shock? A critical appraisal". Chest. 127 (3): 1031–1038. doi:10.1378/chest.127.3.1031. PMID 15764790.
  29. ^ a b Annane, D; Sebille, V; Bellissant, E (2006). "Exploring the role of etomidate in septic shock and acute respiratory distress syndrome". Crit Care Med. 34 (6): 1858–1859. doi:10.1097/01.ccm.0000220048.38438.40. PMID 16715011.
  30. ^ Cuthbertson, BH; Sprung, CL; Annane, D; Chevret, S; Garfield, M; Goodman, S; Laterre, PF; Vincent, JL; et al. (2009). "The effects of etomidate on adrenal responsiveness and mortality in patients with septic shock". Intensive Care Med. 35 (1): 1868–1876. doi:10.1007/s00134-009-1603-4. PMID 19652948. S2CID 24371957.
  31. ^ Murray, H; Marik, PE (2005). "Etomidate for endotracheal intubation in sepsis: acknowledging the good while accepting the bad". Chest. 127 (3): 707–709. doi:10.1378/chest.127.3.707. PMID 15764747.
  32. ^ Jabre, P; Combes, X; Laposttolle, F; Dhaouadi, M; Ricard-Hibon, A; Vivien, B; Bertrand, L; Beltramini, A; et al. (2009). "Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomized controlled trial". Lancet. 374 (9686): 293–300. doi:10.1016/S0140-6736(09)60949-1. PMID 19573904. S2CID 52230993.
  33. ^ Den Brinker, M; Joosten, KF; Liem, O; de Jong, FH; Hop, WC; Hazelzet, JA; van Dijk, M; Hokken-Koelega, AC. (2005). "Adrenal insufficiency in meningococcal sepsis: bioavailable cortisol levels and impact of interleukin-6 levels and intubation with etomidate on adrenal function and mortality". J Clin Endocrinol Metab. 90 (9): 5110–7. doi:10.1210/jc.2005-1107. PMID 15985474.
  34. ^ Schulz-Stubner, S (2005). "Sedation in traumatic brain injury: Avoid etomidate". Crit Care Med. 33 (11): 2723. doi:10.1097/01.ccm.0000187093.71107.a8. PMID 16276231.
  35. ^ a b Stuttmann, R; Allolio, B; Becker, A (1988). "etomidate versus etomidate and hydrocortisone for anesthesia induction in abdominal surgical interventions". Anaesthesist. 37 (9): 576–582. PMID 3056084.
  36. ^ a b c Komatsu, R; You, J; Mascha, EJ; Sessler, DI; Kasuya, Y; Turan, A (December 2013). "Anesthetic induction with etomidate, rather than propofol, is associated with increased 30-day mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery". Anesthesia and Analgesia. 117 (6): 1329–37. doi:10.1213/ANE.0b013e318299a516. PMID 24257383. S2CID 23165849.
  37. ^ Daniell, Harry (2008). "Opioid and benzodiazepine contributions to etomidate-associated adrenal insufficiency". Intensive Care Medicine. 34 (11): 2117–8. doi:10.1007/s00134-008-1264-8. PMID 18795258. S2CID 36288054.
  38. ^ Daniell, HW (2008). "Opioid contribution to decreased cortisol levels in critical care patients". Arch Surg. 143 (12): 1147–1148. doi:10.1001/archsurg.143.12.1147. PMID 19075164.
  39. ^ 코사렉 L 등프로포폴 부족 시 에토미다이트 사용과 관련된 정맥 합병증 증가:약물 대체와 관련된 임상적으로 중요한 부작용의 예.Ochsner Journal. 2011; 11:143-146.
  40. ^ Kim JJ, Gharpure A, Teng J, Zhuang Y, Howard RJ, Zhu S, Noviello CM, Walsh RM, Lindahl E, Hibbs RE (2020). "Shared structural mechanisms of general anaesthetics and benzodiazepines". Nature. 585 (7824): 303–308. doi:10.1038/s41586-020-2654-5. PMC 7486282. PMID 32879488.
  41. ^ Vanlersberghe, C; Camu, F (2008). Etomidate and other non-barbiturates. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 182. pp. 267–82. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_13. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175096.
  42. ^ Drexler, B; Jurd, R; Rudolph, U; Antkowiak, B (2009). "Distinct actions of etomidate and propofol at beta3-containing gamma-aminobutyric acid type A receptors". Neuropharmacology. 57 (4): 446–55. doi:10.1016/j.neuropharm.2009.06.014. PMID 19555700. S2CID 26796180.
  43. ^ Chiara DC, Dostalova Z, Jayakar SS, Zhou X, Miller KW, Cohen JB (2012). "Mapping general anesthetic binding site(s) in human α1β3 γ-aminobutyric acid type A receptors with [³H]TDBzl-etomidate, a photoreactive etomidate analogue". Biochemistry. 51 (4): 836–47. doi:10.1021/bi201772m. PMC 3274767. PMID 22243422.
  44. ^ 의약품의 국제 비특허 명칭– 제1차 I.N. 목록 6
  45. ^ Servin, Frédérique S.; Sear, John W. (2011). "Chapter 27. Pharmacokinetics of intravenous anesthetics". In Evers, Alex S.; Maze, Mervyn; Kharasch, Evan D. (eds.). Anesthetic Pharmacology: Basic Principles and Clinical Practice (2nd ed.). Cambridge University Press.
  46. ^ Tomlin, Sarah L.; Jenkins, Andrew; Lieb, William R.; Franks, Nicholas P. (1998). "Stereoselective Effects of Etomidate Optical Isomers on Gamma‐aminobutyric Acid Type A Receptors and Animals". Anesthesiology. 88 (3): 708–717. doi:10.1097/00000542-199803000-00022. PMID 9523815. S2CID 11665790.

원천

외부 링크

  • "Etomidate". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.