노시케프틴수용체

Nociceptin receptor
OPRL1
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭OPRL1, KOR-3, NOCIR, OOR, ORL1, NOP, NOPr, OPioid 관련 nociceptin 수용체 1, KOR3, OPRL, PNOCRIC
외부 IDOMIM: 602548 MGI: 97440 HomoloGene: 22609 GeneCard: OPRL1
직교체
종인간마우스
엔트레스

4987

18389

앙상블

ENSG00000277044
ENSG00000125510

ENSMUSG00000027584

유니프로트

P41146

P35377

RefSeq(mRNA)
RefSeq(단백질)
위치(UCSC)Chr 20: 64.08 – 64.1MbChr 2: 181.72 – 181.72Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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nociceptin opioid 펩타이드 수용체(NOP),는 nociceptin/orphanin FQ(N/OFQ) 수용체 또는 카파형 3 오피오이드 수용체로 알려져 있으며, 인간 내에서는 OPRL1(opioid reception like 1) 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5] nociceptin 수용체는 천연 리간드가 nociceptin(N/OFQ)으로 알려진 17개의 아미노산 신경펩타이드인 G 단백질 결합 수용체의 오피오이드 하위 계열의 일원이다.[6] 이 수용기는 수많은 뇌 활동, 특히 본능적이고 감정적인 행동의 조절에 관여한다.[7] NOP를 대상으로 하는 대항제들은 우울증과 파킨슨병 치료제 역할을 한 것으로 조사 중이며, NOP 작용제들은 인간이 아닌 영장류에서 강력한 비중독성 진통제로 작용하고 있는 것으로 나타났다.

NOP는 '클래식' 오피오이드 수용체 μ-OP(MOP), μ-OP(KOP), Δ-OP(DOP)와 고순도 정체성(~60%)을 공유하지만 오피오이드 펩타이드나 모르핀 유사 화합물에 대한 친화력은 거의 또는 전혀 없다.[8] 마찬가지로 고전적인 오피오이드 수용체는 구조적으로 다이노핀 A와 관련이 있는 NOP의 내생성 리간드 노시케프틴에 대한 친화력이 거의 없다.[8]

디스커버리

1994년 몰레라우 외는 Nociceptin Opioid Peptide 수용체(NOP)로 알려진 기존의 오피오리드 수용체(OPs) μ-OR(MOP), κ-OR(KOP), Δ-OR(DOP)에 동질성이 높은 수용체를 복제했다.[9] 이러한 "일반적인" 오피오이드 수용체가 30년 전인 1960년대 중반에 확인되었기 때문에, NOP의 생리적, 약리적 특성화뿐만 아니라 이 수용체를 대상으로 하는 치료적 발달도 수십 년 뒤에 남아 있다.[10][11] NOP에 대한 연구가 자체 하위 분야로 꽃을 피웠지만, NOP의 존재에 대한 광범위한 지식이 없다는 것은 치료 대상으로서의 전도유망한 역할에도 불구하고 OP 계열을 조사하는 연구에서 일반적으로 생략된다는 것을 의미한다.

메커니즘과 약리학

NOP 셀룰러 신호 전달 파트너

대부분의 G단백 결합 수용체와 마찬가지로 NOP는 활성화 시 표준 G단백질을 통해 신호를 보낸다. G단백질이란 α, β, γ 서브유닛으로 구성된 이단 복합체다. NOP는 다양한 다운스트림 신호 캐스케이드를 트리거하는 다양한 Gα 하위 유형을 통해 신호를 보낸다. Gαi 또는 Gαo 서브유닛에 대한 NOP 결합은 많은 신호 전달 경로에 중요한 두 번째 메신저인 순환 아데노신 모노인산염(cAMP) 수준의 세포 내 감소를 유발하는 아데닐 시클라아제(AC) 억제로 이어진다.[12][13] 또한 Gαi/o 경로를 통해 작용하는 NOP는 PLA2(인산리파제 A2)를 활성화하여 미토겐 활성 단백질키나제(MAPK) 신호 캐스케이드를 개시하는 것으로 나타났다.[14] 또한 NOP는 기존의 OP와 대조적으로 Pertusis 독소(PTX)-감응성이 없는 하위 유형 Gαz, Gα14, Gα와16 결합하며 잠재적으로 Gα와12 Gα도 결합한다.[15][16][17] NOP의 표준 β-아레스틴 경로의 활성화는 수용체 인산화, 내적화, 궁극적으로는 다운조절과 재활용을 유발한다.[18][19] 또한 NOP 활성화는 오피오이드 수용체 MOP와 KOP의 간접 억제를 유발하여 특정 조직에서 항오피오이드 활성을 유발한다. 또한 NOP 활성화는 칼륨 채널의 활성화와 칼슘 채널의 억제로 이어져 뉴런 발화를 집단적으로 억제한다.[20][21][22]

신경안내술

Nociceptin은 nociception에서 음식 섭취, 기억 과정에서부터 심혈관 및 신장 기능, 자발적 기관차 활동에서 위장 운동성, 불안감에서 주변 및 중앙 부위의 신경 전달 물질 방출 제어에 이르기까지 광범위한 생물학적 기능을 제어한다.[23]

통증회로

뇌 통증 회로에 대한 NOP 활성화 결과는 현장마다 다르다. 중추신경계 내에서 그 작용은 위치에 따라 오피오이드와 비슷하거나 반대일 수 있다.[23] 동물 모델에서는 뇌간에서 NOP가 활성화되고 뇌영역이 높아지면서 작용이 엇갈려 전반적인 항오피오이드 활성화가 일어난다. 척수와 말초신경계에서의 NOP 활성화는 인간이 아닌 영장류에서 모르핀과 비교할 수 없는 진통증을 유발한다.

리워드 회로

NOP는 중격포상회로의 모든 노드에서 고도로 표현된다. 코딘, 모르핀 등 MOP 작용제와 달리 NOP 작용제는 강화 효과가 없다. Nociceptin은 도파민에 직접 작용하거나 GABA가 도파민 수치에 영향을 미치도록 억제함으로써 도파민 수송의 내생적인 길항제라고 생각된다.[24] 동물 모델에서는 중추신경계의 NOP 활성화 결과가 모르핀, 코카인, 알코올, 필로폰에 의해 유도된 조건화된 장소 선호도를 없앤 것으로 나타났다.[25]

치료 잠재력

진통 및 남용 책임

최근의 연구는 NOP를 목표로 하는 것이 전통적인 MOP 활성화 오피오이드 치료법의 해로운 부작용 없이 고통을 완화시킬 수 있는 유망한 대안 경로라는 것을 보여준다.[26][27][28][29][30][31] 영장류에서 특히 전신 또는 경막내 투여를 통해 NOP를 활성화하면 가려움, 호흡기 우울증, 또는 정맥 내 자가 관리 패러다임에서 중독을 초래하는 보강 효과 없이 오래 지속되고 모르핀과 비교할 수 없는 진통제를 유도하여 현재 오피오이의 심각한 부작용을 모두 제거한다.d [31]요법

에토핀과 부프레노핀을 포함하여 일반적으로 사용되는 여러 오피오이드 약물이 nociceptin 수용체에 결합하는 것으로 입증되었지만, 급성 환경에서 다른 오피오이드 수용체에서의 활성도에 비해 이 결합은 상대적으로 미미하다(그러나 비분석적 NOPr 길항제 SB-612,111은 치료 b에 힘을 실어주는 것으로 입증되었다).모르핀의 진통제 만성적인 nociceptin 수용체 작용제의 투여는 아산화물의 진통 효과와 항알로디닉 효과의 감소를 초래한다; 이 메커니즘은 내생 오피오이드의 작용도 억제하여 만성 NOPr 작용제 관리자에 따른 통증 심각도, 우울증, 신체적 및 심리적 아산화물의 의존도 증가를 초래한다.발톱질질질질질질질질질질질질질질하다[32] NOPr 길항제 SB-612,111의 행정은 이 과정을 억제하는 것으로 나타났다.[33] 보다 최근에는 다른 오피오이드 수용체에 대한 친화력이 거의 또는 전혀 보이지 않는 NOP에 대한 선택적 리간드가 개발되어 NOP 매개 반응을 격리하여 연구할 수 있게 되었다.

고민자

  • AT-121(µ-opioid 수용체와 nociceptin 수용체 모두의 실험 작용제로서, 인간이 아닌 영장류에서 유망한 결과를 보여준다.)
  • 부프레노핀(NOP에 대해 선택적이지 않은 부분작용제, 또한 µ-opioid 수용체의 부분작용제, Δ-opioid 수용체와 --opioid 수용체의 경쟁적 길항제)
  • BU08028(부프레노핀, 부분작용제, µ-오피오이드 수용체의 작용제는 물리적인 의존성이 없는 진통 성질을 가지고 있다.)[34]
  • 세브라노파돌(NOP, μ-opioid 수용체 및 Δ-opioid 수용체에서 완전작용제, μ-opioid 수용체에서 부분작용제)
  • 에토핀
  • MCOPPB[35](완전 작용제)
  • MT-7716
  • Nociceptin
  • 노르부프레노핀(완전 작용제, 비선택성(MOR 및 DOR에서 완전 작용제, KOR에서 부분작용제), 주변 선택성)
  • NNC 63-0532
  • 로64-6198번길
  • 로65-6570번길
  • SCH-221,510
  • SR-8993
  • SR-16435(혼합 MOR/NOP 부분작용제)
  • TH-030418

반목자

적용들

노프 작용제는 심부전과 편두통의[36] 치료제로 연구되고 있는 반면, JTC-801과 같은 노키셉틴 길항제들은 진통성과[37] 항우울제 성질을 가지고 있을 수 있다.[38]

참조

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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.