이온 채널

Ion channel
이온채널의 개략도. 1채널 도메인(일반적으로 채널당 4개), 2채널 외전정, 3채널 선택성 필터, 4지름 선택성 필터, 5 - 인산화 부위, 6세포막.

이온 채널은 이온이 채널 모공을 통과할 수 있도록 하는 모공을 형성하는 막 단백질입니다.그들의 기능은 휴지막 [1]전위를 확립하고, 세포막을 가로지르는 이온의 흐름게이트화함으로써 활동 전위와 다른 전기 신호를 형성하고, 분비 세포와 상피 세포가로지르는 이온의 흐름을 제어하고, 세포량을 조절하는 것을 포함한다.이온 채널은 모든 [2][3]세포의 막에 존재합니다.이온 채널은 이온 전달체이고, 다른 하나는 이온 [4]전달체이다.

이온 채널에 대한 연구는 전압 클램프, 패치 클램프, 면역 조직 화학, X선 결정학, 형광 투시 및 RT-PCR 등의 기술을 사용하는 동안 생물 물리학, 전기 생리학 및 약리학을 포함합니다.그들의 분자로 분류되는 을 채널로믹스라고 한다.

기본 기능

칼륨 이온만 칼륨 채널을 통과할 수 있는 선택성 필터(PDB: 1K4C).

이온 채널에는 다른 유형의 이온 전달 [4]단백질과 구별되는 두 가지 특징이 있습니다.

  1. 채널을 통한 이온 전송 속도는 매우 높습니다(대개6 초당 10 이온 이상).
  2. 이온은 대사 에너지의 입력(또는 도움) 없이 이온 농도와 막 전위의 함수인 "다운힐"인 전기 화학적 구배를 통해 채널을 통과합니다.

이온 채널은 모든 흥분성 [3]세포와 많은 세포 내 소기관들의 막 에 위치합니다.그것들은 종종 특정 크기 및/또는 전하만 통과할 수 있는 좁고 물이 차 있는 터널로 묘사된다.이러한 특성을 선택적 투과성이라고 합니다.원형 채널 기공은 가장 좁은 지점에서 원자 너비가 1~2개이며 나트륨이나 칼륨과 같은 특정 이온 종에 대해 선택적입니다.그러나 일부 채널은 일반적으로 양( 양이온) 또는 음(음이온)의 공통 전하를 공유하는 여러 유형의 이온 통로에 투과할 수 있습니다.이온은 종종 채널 구멍의 세그먼트를 단일 줄로 이동하며 이온이 자유 용액을 통과하는 것과 거의 같은 속도로 이동합니다.많은 이온 채널에서, 모공을 통과하는 통로는 화학적 또는 전기적 신호, 온도 또는 기계적 힘에 반응하여 열리거나 닫힐 수 있는 "게이트"에 의해 제어됩니다.

이온 채널은 일반적으로 여러 개별 단백질의 집합체로 형성되는 일체형단백질입니다.이러한 "다중 서브유닛" 어셈블리는 일반적으로 멤브레인 또는 지질 이중층[5][6]통해 물로 채워진 모공 주위에 촘촘히 채워진 동일하거나 상동성 단백질의 원형 배치를 포함합니다.대부분의 전압 개폐 이온 채널의 경우, 기공 형성 서브유닛은 α 서브유닛이라고 불리며, 보조 서브유닛은 β, δ 등으로 표기된다.

생물학적 역할

채널은 신경 임펄스의 기초가 되고 "전달물질 활성화" 채널이 시냅스를 통한 전도를 중재하기 때문에 채널은 특히 신경계의 중요한 구성요소입니다.실제로, 포식자와 먹잇감의 신경계를 차단하기 위해 유기체가 진화한 수많은 독소는 이온 채널 전도 및/또는 운동학을 조절함으로써 작용한다.또한 이온 채널은 심장, 골격 평활근 수축, 영양소와 이온의 상피 운반, T 세포 활성화 및 췌장 베타 세포 인슐린 방출과 같은 세포의 급격한 변화를 수반하는 광범위한 생물학적 과정의 핵심 구성요소입니다.신약 개발에서는 이온 채널이 빈번한 [7][8][9]표적이 된다.

다양성

내이의 [10]세포에만 300가지 이상의 이온 채널이 있습니다.이온 채널은 게이트의 특성, 게이트를 통과하는 이온의 종류, 게이트 수(포자) 및 단백질의 국부화에 의해 분류될 수 있다.

다른 구성 서브유닛을 가진 채널이 특정 종류의 [11]전류를 발생시킬 때 이온채널의 이질성이 더욱 발생한다.기여하는 채널 서브유닛의 하나 이상의 부재 또는 돌연변이는 기능 상실을 초래할 수 있으며 잠재적으로 신경학적 질환의 기초가 될 수 있다.

게이트에 의한 분류

이온 채널은 게이트(즉, 채널을 열고 닫는 것)로 분류할 수 있습니다.예를 들어 혈장막 전체의 전압구배에 따라 전압게이트 이온채널이 열리거나 닫히는 반면 리간드 게이트 이온채널은 채널로의 리간드의 결합에 따라 열리거나 닫힌다.

전압 게이트

전압 게이트 이온 채널은 막 전위에 따라 열리고 닫힙니다.

  • 전압 게이트 나트륨 채널:이 패밀리는 최소 9명의 구성원을 포함하고 있으며 주로 잠재적인 활동 생성 및 전파를 담당합니다.모공 형성 α 서브유닛은 매우 크고(최대 4,000개의 아미노산), 각각 6개의 막 통과 세그먼트(S1-S6)로 구성된 4개의 상동 반복 도메인(I-IV)으로 구성되어 총 24개의 막 통과 세그먼트를 구성한다.또한 이 제품군의 구성원은 보조 β 서브유닛과 결합하며, 각 서브유닛은 막을 한 번 가로지른다.α 및 β 서브유닛은 모두 광범위하게 글리코실화된다.
  • 전압 게이트 칼슘 채널:이 패밀리는 10개의 멤버를 포함하지만 이들은 αγ2, β 및 β 서브유닛과 함께 결합하는 것으로 알려져 있다.이러한 채널은 근육 흥분과 수축 및 신경 흥분과 전달체 방출을 연결하는 데 중요한 역할을 합니다.α 서브유닛은 나트륨 채널의 서브유닛과 전체적인 구조적으로 유사하며 크기가 같다.
  • 전압 게이트 칼륨 채널(KV):이 과는 약 40개의 아과로 구성되어 있으며, 12개의 아과로 더 세분화되어 있습니다.이러한 채널은 주로 활동 전위에 이어 세포막을 재분극시키는 역할로 알려져 있다.α 서브유닛은 나트륨 채널의 단일 도메인과 상동하는 6개의 막 통과 세그먼트를 가진다.이에 대응하여 이들은 테트라머로 조립되어 기능하는 채널을 생성한다.
  • 일부 과도 수신기 전위 채널:일반적으로 단순히 TRP 채널이라고 불리는 이 채널 그룹은 드로소필라 광전송에서의 역할에서 이름을 따왔다.최소 28명의 구성원으로 구성된 이 가족은 활성화 방법이 놀라울 정도로 다양합니다.일부 TRP 채널은 구성적으로 개방된 것으로 보이는 반면, 다른 채널은 전압, 세포2+ 내 Ca, pH, 산화환원 상태, 삼투압성 및 기계적 스트레치에 의해 게이트된다.또한 이러한 채널은 통과하는 이온에 따라 변화하며, 일부는 Ca에 대해2+ 선택적인 반면 다른 일부는 덜 선택적인 양이온 채널로 작용합니다.이 패밀리는 호몰로지(homology)에 기초하여 고전(TRPC), 바닐로이드 수용체(TRPV), 멜라스타틴(TRPM), 폴리시스틴(TRPP), 무콜리핀(Mucolipins) 및 안키린 막간 단백질 1(TRPA)의 6개 하위 패밀리로 세분된다.
  • 과분극 활성화 순환 뉴클레오티드 게이트 채널:이러한 채널의 개방은 다른 순환 뉴클레오티드 게이트 채널에 필요한 탈분극보다는 과분극에 기인한다.이러한 채널은 또한 채널 개방의 전압 감도를 변화시키는 순환 뉴클레오티드 cAMPcGMP에 민감합니다.이들 채널은 1가 양이온+ K와+ Na에 투과할 수 있다.이 패밀리에는 4개의 멤버가 있으며, 모두 6개의 막 통과 α 서브유닛의 사량체를 형성한다.이러한 채널은 과분극 조건에서 열리면서 심장, 특히 SA 노드에서 페이스메이킹 채널 역할을 합니다.
  • 전압 게이트 양성자 채널: 전압 게이트 양성자 채널은 탈분극과 함께 열리지만 pH에 매우 민감한 방식으로 열립니다.그 결과 이러한 채널은 전기화학적 구배가 바깥쪽으로 향할 때만 열리게 되고, 따라서 이러한 채널은 양성자가 세포 밖으로 나갈 수 있게 됩니다.따라서 그들의 기능은 세포에서 산을 밀어내는 것으로 보인다.또 다른 중요한 기능은 "호흡기 폭발" 동안 식세포(: 호산구, 호중구, 대식세포)에서 발생한다.박테리아나 다른 미생물들이 식세포에 삼켜지면, NADPH 산화효소는 세포막에 모여 박테리아를 죽이는 것을 돕는 활성산소종(ROS)을 생성하기 시작한다.NADPH 산화효소는 전자를 막에 걸쳐 이동시키는 전기유전성으로 양성자 채널을 열어 양성자 플럭스가 전기적으로 전자 이동의 균형을 맞출 수 있도록 합니다.

리간드 게이트(신경전달물질)

또한 이온향성 수용체로 알려진 이 채널 그룹은 수용체 단백질의 세포외 도메인에 결합하는 특정 리간드 분자에 반응하여 열립니다.리간드 결합은 궁극적으로 채널 게이트의 개방과 플라즈마 막을 가로지르는 후속 이온 플럭스로 이어지는 채널 단백질의 구조 변화를 일으킨다.이러한 채널의 예로는 양이온 투과성 "니코틴산" 아세틸콜린 수용체, 이온성 글루탐산 게이트 수용체, 산 감지 이온 채널(ASICs),[12] ATP 투과성 P2X 수용체 및 음이온 투과성 γ-아미노부틸산 게이트 GABAA 수용체가 있다.

번째 메신저에 의해 활성화된 이온 채널은 리간드와 두 번째 메신저는 서로 구별되지만 이 소그룹에 분류될 수 있다.

지질 게이트

이 채널 그룹은 일반적으로 혈장막의 내부 [13]리플릿 근처에서 채널의 막 통과 도메인에 결합하는 특정 지질 분자에 반응하여 열립니다.포스파티딜이노시톨 4,5-이인산(PIP)2 및 포스파티딘산(PA)은 이들 [14][15][16]채널을 게이트하는 가장 좋은 특성 지질이다.누출 칼륨 채널의 대부분은 내향 정류 칼륨 채널을 포함한 지질과 2개의 모공 도메인 칼륨 채널 TREK-1 및 TRAAK에 의해 게이트되며 KCNQ 칼륨 채널 패밀리는 [17]PIP에 의해2 게이트된다.전압 활성 칼륨 채널(Kv)은 PA에 의해 조절됩니다.활성의 중간점은 PA 가수분해 시 +50mV를 이동하며, 휴지막 [18]전위에 근접한다.이는 Kv가 전압과 무관한 지질 가수분해로 개방될 수 있음을 시사하며 이 채널을 이중 지질 및 전압 게이트 채널로 규정할 수 있음을 시사합니다.

기타 게이트

게이트는 또한 리간드의 경우처럼 세포 외부에서가 아니라 세포막 내부에서 두 번째 전달자에 의한 활성화 및 비활성화를 포함한다.

  • 일부 칼륨 채널:
    • 내부 정류기 칼륨 채널:이러한 채널은 칼륨 이온이 "내향 정류" 방식으로 세포 안으로 흐르도록 합니다: 칼륨은 세포 밖으로 흐르기보다 더 효율적으로 흐릅니다.이 과는 15개의 공식과 1개의 비공식 멤버로 구성되며, 호몰로지에 따라 7개의 하위 과로 더 세분화된다.이러한 채널은 세포 내 ATP, PIP2G-단백질 βγ 서브유닛의 영향을 받는다.그들은 심장에서의 심박조절기 활동, 인슐린 방출, 그리고 신경교세포에서의 칼륨 섭취와 같은 중요한 생리학적 과정에 관여합니다.K 및 KCa 채널의V 핵심 모공 형성 세그먼트에 해당하는 두 개의 막 통과 세그먼트만 포함합니다.이들의 α 서브유닛은 사량체를 형성한다.
    • 칼슘 활성화 칼륨 채널:이 채널 패밀리는2+ 세포 내 Ca에 의해 활성화되며 8개의 구성원을 포함합니다.
    • 탠덤 모공 영역 칼륨 채널:15명의 멤버로 구성된 이 패밀리는 누출 채널로 알려져 있으며 Goldman-Hodgkin-Katz(개방형) 정정을 표시합니다.일반적인 명칭인 '2-포어 도메인 칼륨 채널'과는 달리, 이러한 채널은 서브 [19][20]유닛당 1개의 모공만 가지지만 2개의 모공 도메인을 가진다.
  • 2개의 포어 채널은 리간드 게이트 및 전압 게이트 캐티온 채널을 포함하며, 2개의 포어 형성 서브유닛을 포함하기 때문에 이러한 이름이 붙는다.그들의 이름에서 알 수 있듯이, 그들은 두 개의 [21][22][23][24][25]모공을 가지고 있다.
  • 채널로돕신과 같은 광 게이트 채널은 광자에 의해 직접 열립니다.
  • 기계 감응성 이온 채널은 신장, 압력, 전단 및 변위의 영향을 받아 열립니다.
  • 순환 뉴클레오티드 게이트 채널:이 채널 슈퍼패밀리는 고리형 뉴클레오티드 게이트(CNG) 채널과 과분극 활성화 고리형 뉴클레오티드 게이트(HCN) 채널의 두 가지 패밀리를 포함한다.이 그룹화는 진화적이라기보다는 기능적이다.
    • 순환 뉴클레오티드 게이트 채널:이 채널 패밀리는 세포 내 cAMP 또는 cGMP에 의해 활성화되는 것이 특징이며, 이러한 채널은 K 및 Na와 같은++ 1가 양이온에 주로 투과된다.그것들은 또한 Ca에도 침투할 수 있지만, Ca는 그것들을2+ 닫는 역할을 한다.이 가족에는 6명의 구성원이 있으며, 2개의 아과로 나뉩니다.
    • 과분극활성순환뉴클레오티드게이트채널
  • 온도 게이트 채널: TRPV1 또는 TRPM8과 같은 과도 수용체 전위 이온 채널 슈퍼 패밀리의 구성원은 고온 또는 저온에 의해 개방됩니다.

이온의 종류에 따른 분류

세포 위치 파악에 의한 분류

이온 채널도 세포 내 위치 파악에 따라 분류됩니다.혈장막은 세포 내 전체 막의 약 2%를 차지하는 반면 세포 내 세포 소기관에는 세포막의 98%가 포함되어 있다.주요 세포 내 구획은 소포체, 골지 기구, 미토콘드리아이다.현지화에 따라 이온 채널은 다음과 같이 분류됩니다.

  • 플라즈마 막 채널
    • 예:전압 게이트 칼륨 채널(Kv), 나트륨 채널(Nav), 칼슘 채널(Cav) 및 염화물 채널(ClC)
  • 세포내 채널, 다른 세포소기관으로 더욱 분류된다.
    • 소포체 채널: RyR, SERCA, ORAi
    • 미토콘드리아 채널: 내막에는 mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, Kv7.4, 외막 채널로는 VDAC 및 CLIC4.

기타 분류

일부 이온 채널은 자극에 대한 반응 기간에 따라 분류된다.

  • 과도 리셉터 전위 채널:일반적으로 단순히 TRP 채널이라고 불리는 이 채널 그룹은 Drosophila 시각적 광전송에서의 역할에서 이름을 따왔다.최소 28명의 구성원을 포함하는 이 가족은 활성화 메커니즘이 다양합니다.일부 TRP 채널은 구성적으로 개방된 상태로 유지되며, 다른 채널은 전압, 세포2+ 내 Ca, pH, 산화환원 상태, 삼투압성기계적 스트레치의해 게이트된다.또한 이러한 채널은 통과하는 이온에 따라 변화하며, 일부는 Ca에 대해2+ 선택적인 반면 다른 일부는 덜 선택적인 양이온 채널이다.이 계열은 호몰로지를 기반으로 6개의 하위 계열로 세분된다. 즉, 표준 TRP(Tanical TRPC), 바닐로이드 수용체(TRPV), 멜라스타틴(TRPM), 폴리시스틴(Tolycystins), 무콜리핀(TRPML), 앤키린 트랜스멤브란 단백질 1(TRPA)이다.

상세구조

채널은 통과시키는 이온(예를 들어+ Na, K+, Cl), 채널이 규제되는 방법, 구성되는 서브유닛의 수 및 구조의 [27]기타 측면에 따라 다르다.신경 임펄스의 기초가 되는 전압 게이트 채널을 포함하는 가장 큰 클래스에 속하는 채널은 각각 6개의 막 통과 나선형 4개의 서브유닛으로 구성됩니다.활성화되면, 이 나선형들은 이리저리 움직이며 모공을 엽니다.이들 6개의 나선형 중 2개는 모공을 연결하는 루프로 분리되며 이 채널 클래스 및 기타 일부에서 이온 선택성과 전도성의 주요 결정 요인입니다.이온 선택성의 존재와 메커니즘은 1960년대 후반 Bertil Hille[28][29][30][31][32]Clay Armstrong에 의해 처음 가정되었다.칼륨 채널에 대한 이온 선택성의 아이디어는 "선택성 필터"의 단백질 백본의 카르보닐 옥시겐이 일반적으로 칼륨 이온을 차폐하는 물 분자를 효율적으로 대체할 수 있지만 나트륨 이온은 그러한 차폐를 허용하기 위해 더 작고 완전히 탈수될 수 없다는 것이었습니다.refore는 통과할 수 없습니다.이 메커니즘은 이온 채널의 첫 번째 구조가 설명되었을 때 최종적으로 확인되었습니다.선택성 필터인 "P" 루프와 2개의 막 통과 헬리크로 구성된 세균 칼륨 채널 KcsA를 모델로 사용하여 맥키논 연구실에서 이온 채널의 투과성과 선택성을 연구하였다.로데릭 맥키넌이 X선 결정학을 이용해 KcsA의 분자구조를 알아낸 것이 2003년 [33]노벨 화학상을 수상했다.

작은 크기와 X선 분석을 위해 통합된 막 단백질을 결정화하는 것이 어렵기 때문에, 과학자들이 "어떻게 생겼는지" 직접 검사할 수 있었던 것은 매우 최근의 일이다. 특히 결정학이 세제로 막에서 채널을 제거해야 하는 경우, 많은 연구자들이 다음과 같이 생각한다.잠정적으로 취득한 이미지2003년 [34][35]5월에 보고된 전압 개폐 칼륨 채널의 대망의 결정 구조를 예로 들 수 있다.이러한 구조에 관한 피할 수 없는 모호성 중 하나는 채널이 작동하면서 적합성을 변화시킨다는 강력한 증거(예를 들어 채널이 열리고 닫힘)와 관련되어 있으며, 결정의 구조는 이러한 작동 상태 중 하나를 나타낼 수 있습니다.연구자들이 지금까지 채널 운영에 대해 추론해 온 것의 대부분은 전기생리학, 생화학, 유전자 배열 비교, 돌연변이 유발을 통해 확립되었다.

채널은 혈장막을 가로질러 모공을 형성하는 다중 막 통과 도메인(K 채널, P2X 수용체, Na 채널)에 대한 단일(CLICs)을 가질 수 있습니다.모공은 채널의 선택성을 결정할 수 있습니다.게이트는 모공 영역 내부 또는 외부에 형성될 수 있습니다.

약리학

화학물질은 예를 들어 이온 채널을 차단하거나 활성화함으로써 이온 채널의 활동을 조절할 수 있습니다.

이온 채널 블로커

다양한 이온 채널 차단제(유기 및 유기 분자)는 이온 채널 활성과 전도도를 조절할 수 있습니다.일반적으로 사용되는 블로커는 다음과 같습니다.

이온 채널 활성화제

여러 화합물이 특정 이온 채널의 개방 또는 활성화를 촉진하는 것으로 알려져 있습니다.이것들은 동작하는 채널에 따라 분류됩니다.

질병.

이온 채널의 정상적인 기능을 방해하고 유기체에 치명적인 결과를 초래하는 많은 장애들이 있다.이온 채널과 그 수식어의 유전 및 자가면역 장애는 채널로피스로 알려져 있다.카테고리 참조:전체 목록을 위한 채널로피.

역사

이온 채널에 의해 매개되는 전류의 근본적인 특성은 영국의 생물 물리학자인 앨런 호지킨과 앤드류 헉슬리에 의해 1952년에 발표된 노벨상 수상자의 활동 가능성에 대한 연구의 일부로 분석되었습니다.그들은 1941년부터 [38][39]콜과 베이커의 전압 게이트 막 모공에 대한 연구와 같은 다른 생리학자들의 연구를 바탕으로 만들어졌다.1970년대에 버나드 카츠와 리카르도 밀레디가 소음 분석을 통해 이온 채널의 존재를 확인했다[citation needed].그 후, 이것은 "패치 클램프"라고 알려진 전기 기록 기법으로 보다 직접적으로 보여졌고, 이 기법의 발명가인 어윈 네허와 버트 사크만에게 노벨상을 안겨주었다.수백에서 수천 명의 연구자들이 이 단백질들이 어떻게 작용하는지 더 자세히 이해하려고 계속 노력하고 있다.최근 몇 년간 자동 패치 클램프 장치의 개발은 이온 채널 스크리닝의 throughput을 크게 증가시키는 데 도움이 되었다.

2003년 노벨 화학상은 X선 결정 구조 연구를 포함한 이온 채널 구조와 기능의 물리 화학적 특성에 대한 연구로 로데릭 맥키넌에게 수여되었습니다.

문화

Julian Voss-Andreae의 아이디어탄생(2007).이 조각상은 2001년 맥키넌 그룹에 의해 결정된 분자의 원자좌표를 바탕으로 로데릭 맥키넌이 의뢰했다.

로데릭 맥키넌은 KcsA 칼륨 [40]채널을 기반으로 한 5피트(1.5m) 높이의 조각품인 '아이디어의 탄생' 의뢰했다.아트워크에는 채널 내부를 나타내는 와이어 오브젝트와 채널 구조의 메인 캐비티를 나타내는 송풍 유리 오브젝트가 포함되어 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크

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  • "Voltage-Gated Ion Channels". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
  • "TRIP Database". a manually curated database of protein-protein interactions for mammalian TRP channels.
  • 미국 국립 의학 도서관의 이온 채널(MeSH)