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와파린

Warfarin
이 기사는 항응고 약에 관한 것이다.종종 "쿠마린"이라고 불리는 설치류 살충제의 경우 4-히드록시 쿠마린을 참조하십시오.
와파린
Warfarin.svg
Warfarin ball-and-stick model.png
임상자료
발음/ˈwɔːrfərrn/
상명쿠마딘, 다른[1] 사람들
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a682277
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		입으로, 정맥주사로
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성79~100%(구별)[4]
단백질 결합99%[5]
신진대사간: CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 및 3A4[5]
제거 반감기1주(적극 반감기는 20-60시간)[5]
배설신장(92%)[5]
식별자
  • (RS)-4-히드록시-3-(3-oxo-1-페닐부틸)- 2H-크로멘-2-1
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.001.253 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C19H16O4
어금질량308.333 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • CC(=O)CC(C\1=C(/O)c2cc2OC/1=O)c3ccc3
  • InChi=1S/C19H16O4/c1-12(20)11-15(13-7-3-2-4-8-13)17-18(21)14-9-5-6-10-16(14)23-19(17)22/10,15,21H,11H2,1H2,1H3 checkY
  • 키:PJVWKTKKMONHTI-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

그중에서도 쿠마딘이라는 브랜드명으로 판매되는 와파린은 항응고제(혈액 희석제)로 쓰이는 약이다.[6]심부정맥혈전증, 폐색전증 등의 혈전을 예방하고 심방세동, 심방심장질환, 인공심장판막 등을 가진 사람의 뇌졸중을 예방하는 데 주로 쓰인다.[6]ST-세그먼트 고도 심근경색(STEMI)과 정형외과 수술 후 덜 흔하게 사용된다.[6]일반적으로 입으로 복용하지만, 정맥에 주사하여 사용하기도 한다.[6]

일반적인 부작용은 출혈이다.[6]덜 흔한 부작용에는 조직 손상 부위와 자주색 발가락 증후군이 포함될 수 있다.[6]임신 중에는 사용을 권장하지 않는다.[6]와파린의 효과는 일반적으로 1~2주마다 프로트롬빈 시간(INR)을 확인하여 모니터링하는 것이 좋다.[6]많은 다른 약물과 식이 요인들은 와파린과 상호작용을 할 수 있으며, 와파린의 효과를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.[6][7]와파린의 효과는 피토메나디온(비타민 K1), 신선한 냉동 플라즈마 또는 프로트롬빈 복합 농축액으로 역전될 수 있다.[7]

와파린은 비타민K를1 재활성화하는 비타민K 에폭시드 환원효소라는 효소를 차단해 혈액 응고를 감소시킨다.[7]활성 비타민 K가1 충분하지 않으면 응고 인자 II, VII, IX, X가 응고 능력을 감소시켰다.[7]항응고단백질 C와 단백질 S도 억제되지만 덜 억제된다.[7]완전한 효과가 나타나려면 며칠이 필요하며, 이러한 효과는 최대 5일까지 지속될 수 있다.[6][8]또한 이 메커니즘은 VKRC1과 같은 효소를 포함하기 때문에, 효소의 다형성을 가진 와파린 환자들은 자신이 가지고 있는 유전적 변종이 와파린에 의해 더 쉽게 억제되어 더 낮은 선량을 필요로 하는지를 설명하기 위해 치료의 조정이 필요할 수 있다.[9][10]

와파린은 1948년 쥐약으로 대규모 상업용에 처음 사용되었다.[11]와파린은 1954년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 혈액 응고를 치료하기 위해 인간 사용을 공식적으로 승인받았다.[6]1955년 드와이트 D대통령이 안전하고 받아들일 수 있는 치료법이라는 와파린의 명성이 강화되었다. 아이젠하워는 대대적인 심장마비 후 와파린을 맞았다.[12]아이젠하워의 병은 와파린과 같은 혈액 희석제를 사용함으로써 관상동맥질환, 동맥혈판, 허혈성 뇌졸중을 치료하고 예방하는 의학의 변혁을 촉발시켰다.그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[13][14]와파린은 일반적인 약으로 이용 가능하다.[15]2019년에는 미국에서 50번째로 가장 많이 처방된 약으로 1,400만 건 이상의 처방전이 있었다.[16][17]

의학적 용법

와파린은 혈전(트롬버스)을 이미 형성한 사람들에게서 혈전증의 경향을 감소시키거나, 2차 예방을 위해 사용된다.와파린 치료는 미래의 혈액 응고 형성을 예방하고 색전증 위험을 줄이는데 도움을 줄 수 있다.[18]

와파린은 천천히 흐르는 혈액(예: 인공 및 자연 판막 뒤의 정맥과 공동혈액)과 기능하지 않는 심장 아트리아에 모인 혈액에서 항응고(클로트 형성 억제)에 가장 적합하다.따라서 와파린 사용에 대한 일반적인 임상 지표는 심방세동, 인공 심장 판막의 존재, 깊은 정맥 혈전증 및 폐색전증(양전된 응괴가 정맥에서 처음 형성되는 곳)이다.와파린은 또한 항인산염증후군에도 사용된다.심장마비(심근경색) 후 가끔 사용되나 관상동맥의 새로운 혈전을 예방하는 데는 훨씬 덜 효과적이다.동맥 내 응고 방지는 보통 와파린(보통 혈소판 기능에 영향을 미치지 않는)과는 다른 메커니즘에 의해 작용하는 항혈소판 약물로 시행된다.[19]직접 경구용 항응고제(DOAC)가 더 큰 이점을 제공할 수 있지만 심방세동 때문에 허혈성 뇌졸중을 따르는 사람들을 치료하는 데 사용할 수 있다.[20]

투약

와파린을 복용하는 것은 그것이 일반적으로 사용되는 많은 약물과 특정한 음식들과 상호 작용한다고 알려져 있기 때문에 복잡하다.[21]이러한 상호작용은 와파린의 항응고 효과를 강화하거나 감소시킬 수 있다.출혈과 같은 위험한 부작용을 일으키지 않고 치료 효과를 최적화하기 위해서는 INR을 측정하는 혈액 검사에 의해 항응고 정도에 대한 면밀한 모니터링이 필요하다.치료 초기 단계에서는 매일 INR을 점검한다. 환자가 변하지 않은 와파린 투여량에서 안정적인 치료 INR 수치를 관리하면 검사 간격이 길어질 수 있다.[19]새로운 관리 시점 시험이 이용 가능하며 외래환자 환경에서 INR 시험의 용이성을 증가시켰다.혈액을 뽑는 대신, 관리 테스트 포인트는 간단한 손가락 따끔한 것을 포함한다.[22]

유지관리 선량

비타민 K1 와파린 상호작용 효과.와파린 수치가 높을 때, 사람들은 출혈의 위험이 더 높다.반대로, 와파린의 낮은 수치는 혈전의 위험을 증가시킨다.와파린의 효능이 위험보다 큰 좁은 범위가 있는데, 바로 치료 창이다.특정 약품, 한약재, 식품은 와파린과 상호작용을 할 수 있으며, 이전에 안정된 와파린 수치를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.[23]

American College of Box Insistics를 포함한 많은 국가 기관의 권고사항은 선량 조정을 관리하기 위해 증류되었다.[24][25]

와파린의 유지 선량은 식단에서 비타민 K의1 양에 따라 크게 변동할 수 있다.비타민 K1 섭취를 안정되게 유지하는 것은 이러한 변동을 예방할 수 있다.잎이 많은 녹색 채소는 더 많은 양의 비타민 K를1 함유하는 경향이 있다.파슬리, 칠란트로, 딜과 같은 아피아과의 녹색 부분들은 비타민 K의 극히 풍부한 공급원이다; 양배추, 브로콜리와 같은 십자가에 못박힌 야채들뿐만 아니라 상추와 다른 잎이 많은 채소들도 비타민 K가1 상대적으로 많이 들어있다.완두콩이나 콩 같은 녹색 채소는 잎이 무성한 채소처럼 비타민 K가 그렇게1 많이 들어 있지 않다.어떤 식물성 기름은 많은 양의 비타민 K를1 함유하고 있다.비타민 K가1 부족한 음식에는 뿌리, 전구, 통풍구, 대부분의 과일과 과일 주스가 포함된다.곡물, 곡물, 기타 제분 제품도 비타민 K가1 적다.[26]

자가 테스트

주요 기사: INR 자체 모니터링

와파린을 이용한 항응고 또한 집에서 환자에 의해 감시될 수 있다.국내 시험에 관한 국제 지침이 2005년에 발표되었다.[27]이 지침에는 다음과 같이 명시되어 있다.[27]

합의는 환자 자가 검사와 환자 자가 관리가 구강 항응고 치료 모니터링의 효과적인 방법이며, 적어도 항응고 클리닉을 통해 달성한 결과보다 나은 결과를 제공한다는 데 동의한다.모든 환자들은 적절하게 선택되고 훈련되어야 한다.현재 사용할 수 있는 자가 테스트/자체 관리 장치는 실험실 테스트에서 얻은 결과와 비교할 수 있는 INR 결과를 제공한다.

2006년 14건의 무작위 임상시험에 대한 체계적 검토와 메타분석을 통해 가정검사에서 합병증 발생률(혈전증 및 주요 출혈)이 감소하고 치료범위의 시간이 단축되는 것으로 나타났다.[28]

대체항응고제

일부 국가에서는 와파린 대신에 아세노쿠마롤과 펜프로쿠몬과 같은 다른 쿠마린이 사용된다.이것들은 짧은 (아세노쿠마롤) 또는 더 긴 (펜프로쿠몬) 반감기를 가지고 있고, 와파린과 완전히 교환할 수 있는 것은 아니다.다비가트란, 아픽사반, 에독사반, 리바록사반과 같이 감시할 필요 없이 와파린의 효능을 제공하는 여러 종류의 항응고제들이 고전 와파린 사용을 위해 많은 국가에서 승인되었다.이러한 약물을 보완하는 것은 다비가트란(idaruchizumab)과 아픽사반(apixaban), 리바록사반(andexanet alfa)에 사용할 수 있는 역전제다.[29]에독사반에는 안덱사넷 알파파가 제안되지만, 증거가 제한되어 사용이 금지된 것으로 간주되고 있다.dabigatran, apixaban, edoxaban, rivaroxaban의 역전제(ciraparantag)[30]가 개발 중이다.

콘트라인커뮤니케이션

모든 항응고제는 일반적으로 그들이 일으키는 응고 감소로 인해 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 출혈이 발생할 수 있는 상황에서 억제된다.여기에는 출혈이 활발한 상태(위장궤양 등)나 출혈 위험이 높아진 질환 상태(예: 혈소판이 낮은 상태, 심각한 간질환, 통제되지 않는 고혈압)가 포함된다.수술 중인 환자의 경우 항응고제를 사용한 치료가 일반적으로 중단된다.이와 유사하게 척추 또는 요추의 구멍(예: 척추 주사, 전염병 등)은 위험이 증가하므로 이러한 시술 이전에 치료가 중단된다.[31][32]

와파린은 혈소판 수치가 개선되거나 정상화될 때까지 헤파린 유도 혈소판감소판감소증 환자에게 투여해서는 안 된다.[31]와파린은 보통 이러한 혈소판성 질환이 피부 괴사의 위험을 증가시키기 때문에 단백질 C나 단백질 S 결핍증을 가진 사람들에게는 피하는 것이 가장 좋다. 이는 와파린과 관련된 희귀하지만 심각한 부작용이다.[33]

임신

추가 정보:태아 와파린 증후군과 임신중 항응고

와파린은 태아의 태반 장벽을 통과하여 출혈을 일으킬 수 있기 때문에 임신 중에 억제된다. 와파린 사용은 일반적으로 자연 낙태, 사산, 신생아 사망 및 임신 전 출산과 관련이 있다.[34]쿠마린(와파린 등)도 테라토균으로, 즉 선천성 결함을 유발한다. 일부 연구에서는 높은 수치(최대 30%)가 보고되었지만, 자궁 내 와파린에 노출된 유아들의 선천성 결함의 발생률은 약 5%로 나타난다.[35]임신 중 노출이 언제 발생하는지에 따라 선천성 기형의 두 가지 뚜렷한 결합이 발생할 수 있다.[34]

임신 첫 3개월

보통 와파린은 처음 3번기에서는 피하며, 에녹사파린과 같은 낮은 분자량 헤파린이 대체된다.헤파린으로 산모 출혈 등의 위험은 여전히 높아지지만 헤파린은 태반 장벽을 넘지 않으므로 선천적 결함을 유발하지 않는다.[35]납기를 전후해 다양한 해결책이 존재한다.

와파린(또는 또 다른 4-히드록시쿠마린 파생상품)이 첫 번째 3개월(특히 임신 6~9주) 동안 주어질 때, 와파린 발생증후군(FWS)으로 다양하게 알려진 선천성 결함의 별자리가 발생할 수 있다.FWS는 주로 골격 이상을 보이는 것이 특징으로, X선에 특이하게 뾰족하게 생긴 모습을 보이는 척추, 대퇴골, 발뒤꿈치뼈에 비강 히포플라시아, 우울하거나 좁아진 비강교, 척추측만증, 석회화 등이 있다.발작적으로(보통 손가락과 발가락이 짧거나) 또는 발작적으로 발달하지 않은 사지 이상도 발생할 수 있다.[34][35]FWS의 일반적인 비골격적 특징으로는 저출산과 발달장애가 있다.[34][35]

두 번째 3회 이상

두 번째와 세 번째 삼환기의 와파린 투여는 선천성 결함과 훨씬 덜 관련이 있고, 그것들이 발생할 때 태아 와파린 증후군과 상당히 다르다.만기의 와파린 사용과 관련된 가장 흔한 선천성 기형은 척추와 발작, 눈의 결함 등 중추신경계 질환이다.[34][35]이러한 후기 임신 선천성 결함으로 인해 와파린 항응고제는 인공 심장 판막을 가진 임산부의 뇌졸중 예방과 같은 중요한 적응증을 위해 와파린을 필요로 하는 임산부의 문제를 야기한다.

미국 흉부외과대학(ACCP)에 따르면 와파린은 아기에게 모유를 먹이고 싶어하는 젖을 짜는 여성들에게 사용될 수 있다.[36]이용 가능한 데이터는 와파린이 모유에 교차한다는 것을 암시하지 않는다.이와 유사하게, INR 수준은 부작용을 방지하기 위해 점검되어야 한다.[36]

역효과

출혈

와파린의 유일한 흔한 부작용은 출혈이다.심각한 출혈의 위험은 작지만 확실하며(일반적으로 연간 1~3%의 비율이 보고되었다)[24] 와파린을 고려할 때 어떤 유익성이라도 이 위험을 초과할 필요가 있다.모든 유형의 출혈이 더 흔하게 발생하지만 가장 심한 출혈은 뇌(뇌출혈/뇌출혈 뇌졸중)와 척수에 관련된 출혈이다.[24]INR이 범위를 벗어나면(우발적 또는 고의적 과다복용 또는 상호작용으로 인해) 출혈 위험이 증가한다.[37]이 위험은 일단 INR이 4.5를 초과하면 크게 증가한다.[38]

와파린과 유사한 항응고제를 사용하는 사람들의 출혈을 예측하기 위해 많은 위험 점수가 존재한다.일반적으로 사용되는 점수(HAS-BLED)에는 와파린 관련 출혈의 알려진 예측 변수(예: 제어되지 않는 고혈압(H), 비정상적인 신장 기능(A), 이전 뇌졸중(S), 알려진 이전 출혈 조건(B), 항응고(L), 이전 INR(항응고), 65세 이상(E), 그리고 출혈과 관련된 약물이 포함된다(예:피린) 또는 알코올 오용(D).임상 실무 지침에서는 사용을 권장하지만 출혈 위험을 예측하는 데는 적당히 효과적일 뿐 출혈성 뇌졸중을 예측하는 데는 별 효과가 없다.[39][40]혈액투석 시 출혈 위험이 증가할 수 있다.[41]항응고 시 출혈 위험을 평가하는 데 사용되는 또 다른 점수로, 특히 와파린 또는 쿠마딘은 출혈 위험 계층화를 결정하기 위해 임상 소견의 가중 첨가제 척도를 사용하는 ATRIA 점수다.[42]와파린이 클로피도그렐, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제 등의 항혈소판제와 결합하면 출혈 위험이 더욱 높아진다.[43]

와파린 괴사

주요기사 : 와파린 괴사

와파린 치료로 인한 드물지만 심각한 합병증은 와파린 네크로시스로, C 단백질이 부족한 환자에게 치료를 시작한 직후에 더 자주 발생한다.단백질 C는 합성 와파린이 억제하는 프로코아굴란트 인자와 마찬가지로 그 활동을 위해 비타민 K 의존성 탄복제를 필요로 하는 선천적인 항응고제다.와파린은 초기에는 응고인자보다 단백질 C 수치를 빠르게 감소시키기 때문에, 치료가 처음 시작될 때 혈액 응고하는 경향을 역설적으로 증가시킬 수 있다(와파린을 시작할 때 많은 환자들이 이에 대항하기 위해 병행하여 헤파린을 투여받음), 피부 괴사와 사지의 괴사, 사지의 괴저로 인한 대규모 혈전증을 유발한다.그것의 자연적인 상대인 자반충류 과민류는 특정 단백질 C 돌연변이에 대해 동질성이 있는 아이들에게서 발생한다.[44]

골다공증

와파린이 골밀도를 낮출 수 있다는 최초 보고 후, 여러 연구는 와파린 사용과 골다공증 관련 골절 사이의 연관성을 입증했다.572명의 여성들에게 깊은 정맥 혈전증, 척추 골절 및 늑골 골절의 위험이 증가하였다는 1999년 연구는 다른 골절 유형은 더 흔하게 발생하지 않았다.[45]골다공증 골절 환자 1,523명을 무작위로 선정한 2002년 연구에서 항응고제에 대한 노출이 대조군에 비해 증가하지 않았으며, 항응고 지속시간의 층화 역시 골절의 경향을 드러내지 않았다.[46]

2006년 14,564명의 메디케어 수혜자를 대상으로 한 소급 연구는 1년 이상 와파린을 사용한 것이 남성의 골다공증 관련 골절 위험 60% 증가와 관련이 있다는 것을 보여주었다; 여성에게는 연관성이 없었다.이 메커니즘은 비타민 K(골 건강에 필요한 비타민) 섭취 감소와 특정 골단백질의 비타민 K 매개 카르복시화의 와파린에 의한 억제의 결합으로 작용하여 기능하지 않는 것으로 생각되었다.[47]

보라색 발가락 증후군

참고 항목:블루 토 증후군

와파린 치료 중 초기에 발생할 수 있는 또 다른 희귀 합병증은 보라색 발가락 증후군이다.이 질환은 콜레스테롤의 소량 퇴적물이 빠지면서 발 피부의 혈관에 색전증을 일으켜 파랗게 물들어 고통스러울 수 있기 때문이라고 생각된다.[48]

일반적으로 엄지발가락에 영향을 미치는 것으로 생각되지만, 발바닥(식물 표면)을 포함한 발의 다른 부위에도 영향을 미친다.보라색 발가락 증후군의 발생은 와파린의 중단을 요구할 수 있다.[49]

석회화

몇몇 연구들은 또한 와파린 사용을 혈관과 혈관 석회화에 포함시켰다.구체적인 치료법은 없지만 일부 양식은 조사 중이다.[50]

과다 복용

와파린 사용의 주된 부작용은 출혈이다.INR이 범위를 벗어나면(우발적 또는 고의적 과다복용 또는 상호작용으로 인해) 출혈 위험이 증가한다.[37]많은 약물 상호작용은 와파린의 효과를 증가시킬 수 있고, 또한 과다 복용을 유발할 수도 있다.[21]

심각한 출혈로 인해 와파린의 빠른 반전이 필요하거나 응급 수술이 필요한 사람들에게 와파린의 효과는 비타민 K, 프로트롬빈 복합 농축액(PCC), 또는 신선한 냉동 플라즈마(FFP)[7]로 역전될 수 있다.일반적으로 4-요인 PCC는 FFP보다 더 빨리 제공될 수 있으며, 필요한 양은 FFP보다 적은 양의 액체로, ABO 혈액형이 필요하지 않다.PCC를 관리하면 FFP와 유사한 빠른 지혈이 발생한다. 즉, 혈전증 사건의 비율이 유사하지만 부피 과부하 비율이 감소한다.혈액제제는 비타민 K가 단독으로 작동할 수 있을 때 와파린 과다 복용을 되돌리기 위해 일상적으로 사용되어서는 안 된다.[7]PCC는 연구실 테스트에서 FFP보다 나은 것으로 나타났지만 빠른 반전이 필요한 2018년 현재 사망이나 장애 등 결과 차이가 있는지 불분명했다.[51][52]

와파린 역전에 대한 자세한 내용은 American College of Heathers의 임상 실습 지침에 수록되어 있다.[53]국제표준화비율(INR)이 4.5~10.0인 사람의 경우 경구 비타민 K의 소량(약 1000mcg = 1mg)이면 충분하다.와파린이 투여되고 INR이 치료 범위에 있을 때, 일반적으로 5일간 약물을 단순 중단하면 효과가 반전되어 INR이 1.5 이하로 떨어지게 된다.[54]

상호작용

와파린은 흔히 사용되는 많은 약물과 상호작용을 하며, 와파린의 신진대사는 환자마다 크게 다르다.[21]일부 음식들은 와파린과 상호작용을 하는 것으로 보고되었다.[21]대사 작용과는 별개로, 고단백 결합 약물은 혈청 알부민에서 와파린을 대체하고 INR의 증가를 유발할 수 있다.[55]이것은 정확한 복용량을 찾는 것을 어렵게 하고, 모니터링의 필요성을 강조한다. 와파린(예: 심바스타틴)과 상호작용하는 것으로 알려진 약을 시작할 때, INR 검사를 증가시키거나 새로운 이상적인 복용량이 발견될 때까지 복용량을 조절한다.

와파린은 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)와 함께 복용할 경우 위장 출혈 위험이 높아진다.이러한 위험 증가는 NSAIDs의 항혈소판 효과뿐만 아니라 위장 점막의 손상 가능성 때문이다.[56]

메트로니다졸이나 마크로리이드와 같이 일반적으로 사용되는 많은 항생제는 체내에서 와파린의 신진대사를 감소시킴으로써 와파린의 효과를 크게 높일 것이다.다른 광폭 항생제는 장에 있는 정상적인 박테리아균의 양을 줄여 비타민K를 상당량1 만들어 와파린의 효과를 높일 수 있다.[57]또 비타민K가1 다량 함유된 식품은 와파린 효과를 줄인다.[21][24]갑상선 활성도 와파린 투약 요건에 영향을 미치는 것으로 보인다;[58] 갑상선 기능저하증(갑상선 기능 저하)[60]은 와파린 치료에 대한 사람들의 반응을 떨어뜨리는 반면,[59] 갑상선 기능저하증(과민성 갑상선)은 항응고제 효과를 높여준다.응고 인자의 분해율의 변화, 와파린의 신진대사의 변화 등, 이러한 효과를 위한 몇 가지 메커니즘이 제안되었다.[58][61]

과도한 알코올 사용은 와파린의 신진대사에 영향을 미치는 것으로 알려져 INR을 상승시켜 출혈 위험을 높일 수 있다.[62]와파린에 삽입된 미국 식품의약국(FDA) 제품에는 알코올은 피해야 한다고 명시돼 있다.[5]클리블랜드 클리닉은 와파린을 복용할 때 하루에 맥주 1잔, 와인 6온스, 알코올 1잔 이상을 마시면 안 된다고 제안한다.[63]

와파린은 또한 많은 허브와 향신료와 상호작용을 하는데,[64] 어떤 것은 음식(생강, 마늘 등)에 쓰이고, 다른 것들은 순수하게 약용으로 쓰이고 있다(삼, 은행나무 등).와파린을 복용하는 사람들의 출혈과 멍이 증가할 수 있다; 비슷한 효과가 붕어(별꽃) 기름에서도 보고되었다.[65]때때로 가벼운 우울증에서 중간 정도의 우울증 치료를 돕도록 권장되는 성 요한의 워트는 주어진 복용량의 와파린의 효과를 감소시킨다; 그것은 몸에서 와파린을 분해하는 효소를 유도하여 항응고제 효과를 감소시킨다.[66]

2003년과 2004년 사이에 영국 의약품안전위원회는 와파린과 크랜베리 주스를 복용하는 사람들의 INR 증가와 출혈의 위험에 대한 여러 보고를 받았다.[67][68][69]인과관계를 확립하는 자료는 여전히 부족하며 2006년 리뷰에서는 FDA에 보고된 이러한 상호작용의 사례는 발견되지 않았다.[69] 그럼에도 불구하고, 몇몇 저자들은 의사와 환자 모두에게 그 가능성을 인식하도록 권고했다.[70]그 상호작용의 이면에 있는 메커니즘은 여전히 불분명하다.[69]

화학

Acyclic tautomer(왼쪽) 및 순환 헤미케탈 tautomer(오른쪽)

와파린의 X선 결정학적 연구는 4-히드록시커우마린과 3-위치 대체물의 케톤으로 형성된 주기적 헤미케탈로서, 황토마린(tautomeric) 형태로 존재한다는 것을 보여준다.[71]그러나 이러한 구조를 형성하기 위해 3대체물질에 케톤군이 없는 많은 4-히드록시커우마딘 항응고제(예: 펜프로커우몬)가 존재한다는 것은, 와파린이 활동하기 위해서는 헤메탈이 4-히드록시 형태에 맞게 튜토머화해야 한다는 것을 암시한다.[72]

입체화학

와파린은 스테레오 입자를 포함하고 있으며 두 개의 에나토머로 구성되어 있다.이것은 (R ) –와 (S ) – 형식의 1:1 혼합물이다.[73]

와파린의 에난토머스
(R)-Warfarin Structural Formula V1.svg
CAS 번호: 5543-58-8 		(S)-Warfarin Structural Formula V1.svg
CAS 번호: 5543-57-7

약리학

3 mg(파란색), 5 mg(핑크색) 및 1 mg(갈색) 와파린 정제(영국색)

약동학

와파린은 두 개의 활성 에노메르(R-와 S- 형태)의 인종 혼합물로 구성되며, 각각 다른 경로로 제거된다.S-와파린은 항응고제 반응에 있어 R-이소머보다 2-5배 더 강력하다.[19]Both the enantiomers of warfarin undergo CYP-mediated metabolism by many different CYPs to form 3',4',6,7,8 and 10-hydroxy warfarin metabolites, major being 7-OH warfarin formed from S-warfarin by CYP2C9 and 10-OH warfarin from R-warfarin by CYP3A4.[74]

와파린은 여러 장점이 있지만 일반적인 항응고제 헤파린보다 작용이 느리다.헤파린은 주사로 주어야 하는 반면 와파린은 구전으로 구할 수 있다.와파린은 반감기가 길고 하루에 한 번만 주면 된다.헤파린은 또한 혈전증 위험을 증가시키는 헤파린 유도 혈소판감소증(항체 매개 혈소판 수치 감소)을 유발할 수 있다.순환 응고 인자가 약물의 영향을 받지 않기 때문에 와파린이 치료 효과에 도달하는 데는 며칠이 걸린다(트롬빈은 반감기가 있다).와파린의 반감기가 길다는 것은 그것이 멈춘 후에도 며칠 동안 효과가 남아 있다는 것을 의미한다.또한, 초기에 추가적인 항응고제 덮개가 없는 경우 혈전 위험을 증가시킬 수 있다(아래 참조).

작용기전

와파린은 일반적으로 "혈액 희석제"라고 불리는 여러 약품 중 하나이지만, 이것은 혈액의 점성에 영향을 주지 않기 때문에 잘못 알려진 것이다.[75]

와파린은 응고 인자 II, VII, IX, X의 생물학적으로 활성 형태와 단백질 C, 단백질 S, 단백질 Z의 비타민 K 의존적 합성을 억제한다.[53][76]골초칼신 또는 매트릭스 글라 단백질과 같이 혈액 응고에 관여하지 않는 다른 단백질도 영향을 받을 수 있다.이러한 인자의 전구체는 응고 인자가 혈관 내 인광질 표면에 결합할 수 있도록 글루탐산 잔류물의 감마 카르복시화가 필요하다.글루탐산의 카르복실화를 수행하는 효소는 감마 글루타밀 카르복실라아제다.카르복실라제 효소가 줄어든 형태의 비타민K(비타민K 하이드로퀴논)를 동시에 비타민K 에폭시드로 전환할 수 있어야 카르복실화 반응이 진행된다.비타민 K 에폭시드는 또 다른 효소인 비타민 K 에폭시드 환원효소(VKOR)에 의해 비타민 K와 비타민 K 하이드로퀴논으로 재생된다.와파린은 비타민K 에폭시드 환원효소[77](특히 VKRC1 서브유닛[78][79])를 억제하여 조직에서 사용 가능한 비타민K와 비타민K 하이드로퀴논을 감소시켜 글루타밀 카복실라아제의 카르복실화 활성도를 감소시킨다.이렇게 되면 응고 인자는 특정 글루타민산 잔류물에서 더 이상 카르복시화되지 않고 혈관의 내피 표면에 결합할 수 없으므로 생물학적으로 비활성이 된다.이전에 생산된 활성 인자의 저장소가 저하(수일 동안)되고 비활성 인자로 대체되면서 항응고 효과가 뚜렷해진다.응고 계수는 생성되지만, 저탄소화 때문에 기능성이 저하되었다. 이들을 총칭하여 PIVKA ([비타민 K] 부재로 유도된 단백질)라고 하며, 개별 응고 계수는 PIVKA 번호 (예: PIVKA-II)라고 한다.

와파린이 새로 시작되면 일시적으로 응고 형성을 촉진할 수 있다.C단백질과 S단백질도 비타민K 활성도에 따라 달라지기 때문이다.와파린은 처음 36시간 동안 단백질 C의 수치를 감소시킨다.또한 단백질 S의 수치가 감소하면 단백질 C의 활성도가 감소하고(공동 인자인 경우) 인자 Va와 인자 VIIIa의 열화가 감소한다.5mg 이상 와파린의 적재 용량도 인자 VII의 급격한 감소를 야기하여 INR의 초기 연장을 초래하지만, 완전한 항혈전 효과는 인자 II의 현저한 감소가 며칠 후에 일어날 때까지 발생하지 않는다.지혈 시스템은 일시적으로 혈전 형성에 치우쳐 프로혈전 상태로 이어진다.따라서 와파린을 하루 5mg 이상 빠르게 적재할 경우 와파린으로부터 항응고 효과를 얻을 때까지 4~5일간 와파린 요법으로 항응고제인 항응고제 헤파린을 공동 투여하는 것이 유익하다.귀납된[80][81]

약리유전체학

와파린 활성은 부분적으로 유전적 요인에 의해 결정된다.두 개의 유전자(VKORC1과 CYP2C9)의 다형성은 와파린에 반응하는 데 특히 큰 역할을 한다.

VKRC1 다형성증은 환자들 간의 선량 변동의 30%를 설명한다.[82] 특정 돌연변이는 VKRC1을 와파린에 의한 억제 취약성을 감소시킨다.[79]변동의 25%를 설명하는 두 가지 주요 하플로타입이 있는데, 저선량 하플로타입군(A)과 고선량 하플로타입군(B)이다.[83]VKRC1 다형성증은 왜 아프리카계 미국인들이 평균적으로 와파린에 대해 상대적으로 저항성이 높은가(그룹 B happlotype의 높은 비율) 반면 아시아계 미국인들은 일반적으로 더 민감하다(그룹 A happlotype의 더 높은 비율).[83]그룹 A VKORC1 다형성증은 치료용 INR의 더 빠른 달성을 유도하지만, 또한 출혈과 관련된 4 이상의 INR에 도달하는 데 걸리는 시간이 단축된다.[84]

CYP2C9 다형성증은 주로 백인 환자들 사이에서 환자들 사이의 선량 변동의 10%를 설명한다.[82] 이러한 변형은 아프리카계 미국인과 대부분의 아시아 인구에서 드물기 때문이다.[85]이러한 CYP2C9 다형성들은 VKORC1과는 달리 효과적인 INR에 대한 시간에 영향을 미치지 않지만 INR >4까지 시간을 단축시킨다.[84]

와파린 투약에 대한 약리유전성 테스트의 약속에도 불구하고, 임상 실습에서 약리유전성 테스트의 사용은 논란이 되고 있다.2009년 8월, 메디케어 및 메디케이드 서비스 센터는 "사용 가능한 증거는 와파린 반응성을 예측하기 위한 CYP2C9 또는 VKRC1의 약리유전성 검사가 메디케어 수혜자의 건강 결과를 향상시킨다는 것을 증명하지 못한다"[86]고 결론지었다.2014년 메타 분석에서는 유전자형 기반 투여를 사용하는 것이 치료 범위 내의 시간, 과도한 항응고(4보다 큰 INR에 의해 정의됨) 또는 주요 출혈이나 혈전 증상의 감소 측면에서 유익하지 않다는 것을 보여주었다.[87]

역사

1920년대 초, 이전에 인식되지 않았던 소의 질병이 미국 북부와 캐나다에서 발발했다.소들은 경미한 시술 후에 출혈이 있었고, 어떤 경우에는 자연적으로 출혈이 있었다.[88]예를 들어 소 22마리 중 21마리가 탈영 후 죽었고, 황소 25마리 중 12마리가 거세 후 죽었다.이 동물들은 모두 피를 흘리며 죽어 있었다.[89]

1921년 캐나다의 수의학자인 프랭크 스코필드는 이 소들이 달콤한 클로버로 만들어진 곰팡이 핀 사일리를 섭취하고 있으며, 이것이 강력한 항응고제로 기능하고 있다고 판단했다.[88]달콤한 클로버로 만든 썩은 건초만이 병을 낳았다.[90]스코필드는 좋은 클로버 줄기와 손상된 클로버 줄기를 같은 건초더미에서 분리해 각각 다른 토끼에게 먹였다.좋은 줄기를 섭취한 토끼는 잘 남아 있었지만 손상된 줄기를 섭취한 토끼는 출혈성 질환으로 사망했다.다른 클로버 건초 표본을 사용한 중복 실험에서도 같은 결과가 나왔다.[89]1929년 노스다코타주 수의사 리 M. 로데릭은 이 상태가 프로트롬빈의 기능 부족 때문이라는 것을 증명했다.[91]

상한 달콤한 클로버 속 항응고물질의 정체는 1940년까지 미스터리로 남아 있었다.1933년 Karl Paul Link와 위스콘신 대학에서 일하는 그의 화학자들 연구소는 상한 건초에서 출혈성 물질을 분리하고 특징 짓기 시작했다.[88]링크의 학생 해롤드 A가 되기까지는 5년이 걸렸다.캠벨은 6mg의 결정 항응고제를 회복했다.다음은 링크의 학생 마크 A.스타만은 이 프로젝트를 이어받아 약 4개월 만에 1.8g의 재분해 항응고제를 격리하는 대규모 추출 작업에 착수했다.이것은 스타만과 찰스 F에게 충분한 재료였다.휴브너는 캠벨과 대조해 결과를 확인하고 화합물의 특성을 철저히 파악한다.그들은 분해 실험을 통해 항응고제가 3,3'-메틸렌비스-4-(4-히드록시쿠마린)라는 것을 밝혀냈는데, 나중에 이를 디쿠마롤이라고 이름 지었다.이들은 디코우마롤을 합성해 1940년 자연발생 작용제와 동일하다는 것을 입증해 결과를 확인했다.[92]

디코우마롤은 식물 분자쿠마린의 산물이었다(나중에 와파린의 트레이드네임인 쿠마딘과 혼동해서는 안 된다).쿠마린은 현재 많은 식물에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 특히 갓 깎은 풀이나 건초 같은 달콤한 냄새와 달콤한 풀 같은 식물들을 생산하고 있다. 사실, 이 식물의 높은 함량은 쓴맛이 아니라 달콤한 냄새로 이름 붙여진 "스위트 클로버"라는 원래 통칭에 책임이 있다.[89]그것들은 특히 우드러프(갈륨 오로아툼, 루비아과)에 있고 감초, 라벤더, 그리고 다양한 다른 종에 존재한다.쿠마린이라는 이름은 프랑스어 발음인 쿠마루에서 유래한 것으로, 특히 높은 농도의 쿠마린을 함유하고 있는 톤카콩 나무의 인도식 이름이다.그러나 쿠마린 자체는 응고나 와파린과 같은 작용에 영향을 미치지 않고, 우선 다양한 곰팡이에 의해 4-히드로록시쿠마린과 같은 화합물로 대사된 다음, 더 나아가 (자생적으로 발생하는 포름알데히드가 있는 곳에서) 디쿠마롤로 (자생적으로 발생하는) 항응고제 성질을 가져야 한다.

이후 몇 년 동안 수많은 유사 화학물질(특히 3개 위치에 큰 방향제를 대체하는 4-하이드록시커우마린)이 동일한 항응고제 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다.그 반에서 널리 상용화된 최초의 약은 1941년에 특허를 받은 디코우마롤 그 자체였고 후에 제약으로 사용되었다.Karl Link는 설치류 독으로 사용하기 위해 더욱 강력한 쿠마린 기반의 항응고제를 개발하는 작업을 계속했고, 그 결과 1948년에 와파린을 낳았다."워파린"이라는 이름은 위스콘신 대학교 동문 연구 재단 + 쿠마린과의 연계를 나타내는 엔딩 -arin의 WARF 약자에서 유래했다.와파린은 1948년 미국에서 설치류 살충제로 처음 등록돼 곧바로 인기를 끌었다.와파린은 링크에 의해 개발되었지만, 위스콘신 동문 연구 재단은 연구를 재정적으로 지원했고 특허권을 부여받았다.[93]

1951년 군 입영자가 설치류살균제에 와파린을 여러 번 투여해 자살을 시도했다가 해군병원에 투약하고 비타민K(당시 특정 해독제로 알려짐)로 치료받은 뒤 완전히 회복된 사건 이후 와파린을 치료용 항응고제로 사용하는 연구들이 시작됐다.[93][88]일반적으로 디코우마롤보다 우월한 것으로 밝혀졌으며, 1954년 인간에게 의학적 사용이 허가되었다.와파린의 초기 수혜자는 드와이트 아이젠하워 미국 대통령이었는데, 그는 1955년 심장마비를 일으킨 후 이 약을 처방받았다.[93]

와파린이 1978년에 효소 에폭시드 환원효소를 억제하여 비타민 K 대사에 지장을 준다는 것이 증명되기 전까지 정확한 작용 기전은 알려지지 않았다.[77]

라브렌티 베리아와 I. V. 흐루살료프가 와파린을 이용해 소련의 지도자 조셉 스탈린을 독살한 것으로 추정되고 있다.와파린은 맛이 없고 색깔이 없으며, 스탈린이 보여준 것과 비슷한 증상을 일으킨다.[94]

해충 방제

설치류

주요 기사: 4-하이드록시커우마린
벨기에 스텐도르프의 셸트 강 둑에 놓여진 쥐독의 튜브에 경고 라벨.튜브에는 2세대("슈퍼 와파린") 항응고제인 브로마디올론이 들어 있다.

쿠마린(4-hydroxycoumarin 파생상품)은 주거지역, 산업지역, 농업지역 등에서 쥐와 생쥐를 제어하는 설치류로 쓰인다.와파린은 냄새도 없고 맛도 없으며, 음식 미끼와 섞였을 때 효과적이다. 왜냐하면 설치류는 미끼로 돌아와 치사량이 축적될 때까지 며칠 동안 계속 먹이를 먹기 때문이다(약 6일 동안 1mg/kg/일 1일 1일로 간주됨).또한 탈크와 섞어서 추적 가루로 사용할 수도 있는데, 동물의 피부와 모피에 축적되어, 이후 몸치장을 하는 동안 소비된다.와파린의 LD는50 5-7일 후 단일 투여 시 50–500 mg/kg이다.[95]LD50 1mg/[95]kg, 5~8일 후 5일간 반복 투여.IDLH 값은 100 mg/m3(와파린, 다양한 종)이다.[96]

와파린 그 자체를 쥐 독으로 사용하는 것은 현재 감소하고 있는데, 많은 쥐 개체수가 쥐에 대한 저항력을 발달시켰기 때문이다.[95] 그리고 훨씬 더 강력한 독을 이제 사용할 수 있게 되었다.저항은 노르웨이 쥐의 1번 염색체에 지배적인 자기 종양 때문이다.[95]이것은 독립적으로 생겨났고 전 세계적으로 여러 번 고쳐졌다.[95]설치류로 사용되는 다른 4-하이드록시쿠마린에는 쿠마테탈릴과 브로디파쿠움이 있는데, 이것은 와파린에 내성이 있는 쥐와 쥐 개체군에서도 더 강력하고 오래 작용하며 효과적이기 때문에 "슈퍼워파린"이라고도 불린다.쉽게 배설되는 와파린과 달리 새로운 항응고제 독물질도 섭취 후 간과 신장에 축적된다.[97]그러나, 그러한 설치류들은 또한 독이 든 설치류나 미끼를 먹는 맹금류와 다른 동물들에도 축적될 수 있다.[98]

뱀파이어 박쥐

와파린은 인간과 야생동물 갈등이 우려되는 지역에서 흡혈박쥐 개체수를 도살하는데 사용된다.[99]흡혈박쥐는 안개 그물로 포획되고 석유 젤리와 와파린의 조합으로 코팅된다.박쥐는 보금자리로 돌아오고 다른 보금자리 멤버들도 상호 손질 후 와파린을 섭취함으로써 독이 된다.[99]흡혈박쥐로 의심되는 보금자리도 와파린 용액에 코팅될 수 있지만, 이것이 다른 박쥐 종들을 죽이고 몇 년 동안 환경에 남아 있다.[99]그러나, 광견병 전염을 줄이기 위해 흡혈박쥐를 죽이는 것의 효율성은 의심스럽다; 페루의 한 연구는 도살 프로그램이 광견병의 가축과 인간에 대한 전염률을 낮추게 하지 않았다는 것을 보여주었다.[100]

산업안전

사람들은 와파린을 들이마시고, 삼키고, 피부 흡수와 눈을 마주치면 직장에서 와파린에 노출될 수 있다.산업안전보건청(OSHA)은 8시간 근무일 동안 직장에서 와파린 노출에 대한 법적 한계(허용 노출 한도)를 0.1mg/m로3 설정했다.국립산업안전보건원(NIOSH)은 8시간 근무에 대해 권장노출한계(REL)를 0.1mg/m로3 설정했다.와파린은 100mg/m3 수준에서 생명과 건강에 즉시 위험하다.[101]

미국 비상계획 및 공동체 알권리법 제302조(미국법전 제42조 제11002)에 규정된 미국 내에서는 극도로 위험한 물질로 분류되며, 상당량을 생산, 저장 또는 사용하는 시설별로 엄격한 보고 요건이 적용된다.[102]

이름

와파린은 부패한 달콤한 클로버에서 원래 발견된 항응고제인 디코우마롤의 파생물이다.디코우마롤은 달콤한 냄새가 나지만 응고 활성 화학 물질인 쿠마린에서 왔다. 쿠마린의 이름은 쿠마린의 이름이 유래된 쿠마루라고도 한다.와파린이라는 이름은 위스콘신 대학에서 발견된 것에서 유래하며, 주요 연구에 자금을 지원한 조직의 약자어인 위스콘신 동문 연구 재단을 위한 WARF와 그 결말 -arin을 통합하여 쿠마린과의 연관성을 나타낸다.

The drug is marketed under many brand and generic names including Aldocumar, Anasmol, Anticoag, Befarin, Cavamed, Cicoxil, Circuvit, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumar, Farin, Foley, Haemofarin, Jantoven, Kovar, Lawarin, Maforan, Marevan, Marfarin, Marivanil, Martefarin, Morfarin, Orfarin, Panwarfin, Scheme, Simarc, Varfarin, Varfarins, Varfine, W아란, 워콕, 워프, 워프, 워프, 워파린, 워파리나, 워파린, 워파린, 워파린, 워펜, 워핀, 워릭, 와린, 와린, 자이파린.[1]

리서치

응고방지 요법으로 VKOR 억제제를 장기간 사용한 것은 암 발병률을 낮추는 것과 관련이 있었다.[103][104]

참조

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