Sigma-1 수용체

Sigma-1 receptor
SIGMAR1
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SIGMAR1, ALS16, OPRS1, SIG-1R, SR-BP, SRBP, hSigmaR1, 시그마1R, DSMA2, 시그마 비오피오이드 세포내 수용체 1
외부 IDOMIM: 601978 MGI: 1195268 HomoloGene: 39965 GenCards: SIGMAR1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

10280

18391

앙상블

ENSG00000147955

ENSMUSG000036078

유니프로트

Q99720

O55242

RefSeq(mRNA)
RefSeq(단백질)
장소(UCSC)Chr 9: 34.63 ~34.64 MbChr 4: 41.74 ~41.76 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

2개의 시그마 수용체 서브타입 중 하나인 시그마-1 수용체(γR1)는 IP3 [5]수용체를 통한 칼슘 시그널링을 조절하는 내소체(ER)의 샤페론 단백질이다.인간에서1 γ수용체는 SIGMAR1 [6][7]유전자에 의해 부호화된다.

γ수용체는1 다양한 조직형태로 발현되는 트랜스막 단백질이다.그것은 특히 중추신경계의 [8]특정 부위에 집중되어 있다.그것은 심혈관 기능, 정신 분열증, 임상 우울증, 코카인 남용의 영향, [9][10]그리고 암을 포함한 여러 현상에 관련되어 있다.수백 개의 합성 화합물이 γ1 수용체에 결합하는 친화성에 대해 많이 알려져 있다.

γ수용체에1 대한 내인성 배위자는 아직 결정적으로 식별되지 않았지만,[11] 트립타민성 미량아민 및 신경활성 스테로이드가 수용체를 활성화하는 것으로 밝혀졌다.특히 프로게스테론뿐만 아니라 테스토스테론, 프레그네놀론 황산염 및 데히드로에피안드로스테론 황산염(DHEA-S)도 [12]γ수용체에1 결합한다.

특성.

γ1 수용체는 고유한 약리학적 프로파일로 정의된다.1976년 마틴은 N-알릴노르메타조신(SKF-10,047)의 효과가 μ 수용체와 γ 수용체(각각 선택적 리간드 모르핀과 케타조신의 첫 글자에서 명명)의 활성에 기인할 수 없다고 보고하였고, 새로운 유형의 오피오이드 수용체(SKF-0,[13]47의 첫 글자에서 인용)가 제안되었다.오피오이드 분류는 결국 폐기되었으나 표준 오피오이드 G-단백질 결합 수용체 구조를 갖지 못하여 나중에 단순히 γ1 수용체로 언급되었다.이는 여러 벤조모르판(예: +-펜타조신, +-시클로조신)의 스테레오 이성질체(+)와 할로페리돌,[14] 코카인 등 구조 및 약리적으로 구별되는 다양한 정신작용 화학물질 및 프로게스테론과 같은 신경활성 스테로이드와 친화력을 가진 것으로 밝혀졌다.§ 작용제를1 사용한 약리학적 연구는 종종 종 모양의 선량-반응 [15]곡선을 따른다.따라서 실험을 설계하고 리간드의 선량을 선택할 때 주의해야 한다.

구조.

포유류의 γ수용체는1 아미노산이 [16]223개 함유된 일체형 막단백질이다.다른 포유동물 단백질과 상동성을 보이지 않지만, 에르고스테롤 생합성 경로에서 C8-C7 스테롤 이성질효소인 효모의 ERG2 유전자 생성물과 30%의 배열 동일성과 69%의 유사성을 현저하게 공유한다.γ1 수용체의 수경 분석 결과, 3개의 소수성 영역이 [17]있다.γ [18]수용체의1 결정구조는 2016년에 발표되었다.

기능들

γ1 수용체에는 다양한 특정 생리학적 기능이 부여되어 있다.그 중에서도 Ca 방출 변조2+, 심근구 수축 변조, 전압 게이트+ K [19]채널 억제 등이 주요 요인이다.이러한1 영향의 이유는 γ 수용체가 다양한 신호 전달 경로와 상황에 따라 연결되어 있음에도 불구하고 잘 이해되지 않는다.GTP 민감성 고친화성 [20]결합을 보이는 γ1 수용체 길항제 등 γ1 수용체와 G-단백질 간 연결이 제안되었지만, G-단백질 결합 [21]가설에 대한 일부 증거도 있다.γ수용체는1 전압 게이트+ K채널(K1v.4, K1v.5)과 복합체에 나타나는 것으로 나타나 γ수용체가1 보조 [22]서브유닛이라는 생각이 들게 되었다.γ 수용체는 신경변성 [24]질환에서 소포체 스트레스를 예방하는 데 관여할 수 있는 내소체 망막에서[23] IP 수용체와 함께 위치하는3 것으로 보인다1.또한1 γ 수용체는 성숙한 [25]올리고덴드로사이트의 소포체 내 갈락토세라미드 농축 도메인에 나타나는 것으로 나타났다.γ1 수용체에 대한 리간드 결합의 넓은 범위와 효과는 일부에서1 β 수용체가 세포 내 신호 [14]전달 증폭기라고 믿게 만들었다.

최근에는 δR이1 오토파고좀의 형성과 [27]성숙에 관여하고 있다.자동 파지는 광범위한 항상성, 대사, 세포질 품질 관리 및 세포 [28]내 많은 기능에 영향을 미치는 대사 과정입니다.γR은1 SARS-CoV-2의[29][26] nsp6 단백질에 의해 표적화되며 바이러스가 자신의 복제에 필요한 세포내막의 코로나 바이러스와 경합하는 과정으로 오토파고좀 형성을 억제한다.이는 SARS-COV-2 감염[30] 환자에서 관찰된 시그마-1 수용체 작용제와 SSRI 플루복사민의 유익한 효과와 함께 시그마-1 수용체가 SARS-COV-2 [31]치료의 표적이 될 수 있다는 가설을 낳았다.

시그마-1 수용체와 알츠하이머병과 같은 노화 관련 신경변성 질환에 대한 그 역할에 많은 관심이 있었다.건강한 노화 동안 시그마-1 수용체의 밀도는 증가하였다.그러나 알츠하이머병과 같은 질병에서는 시그마-1 수용체 발현이 감소하는 것으로 보인다.다른 수용체와 함께 시그마-1 수용체를 목표로 하는 것이 신경변성 [15]질환에서 뉴런 생존과 기능을 증가시킬 수 있다는 것이 제안되었다.자가파지의 활성화는 또한 시그마-1 수용체 [32]활성화와 연결된 다운스트림 메커니즘으로 제안되었다.

녹아웃 마우스

①1 수용체 녹아웃 마우스는 2003년 내인성 DMT의 영향을 연구하기 위해 생성되었으며, 특이하게도 이 마우스들은 뚜렷한 [33]표현형이 나타나지 않았다.그러나 예상대로 γ 리간드(+)-SKF-10,047에 대한 운동 반응이 부족했고 포르말린 유도 통증에 대한 반응 감소가 나타났다.추측은 γ1 [33]수용체의 부족을 보상하는 γ족 내 다른 수용체(예: 유사한 결합 특성을 가진 γ2)의 능력에 초점을 맞추고 있다.

임상적 의의

시그마-1 수용체에서의 돌연변이는 원위척수근위축증 타입 [34]2와 관련이 있다.

리간드

다음 리간드는 γ수용체에1 대한 친화력이 높고 아형 γ에2 대한 결합 선택성이 높다.

어거니스트:

대항마:

  • 서트랄린
  • S1RA
  • FTC-146
  • 1-벤질-6--메톡시-6,,7oxy-디히드로스피로[피페리딘-4,4--티에노[3.2-c]피란]: 5-HT1A, 5-HT671A, α2, 아드레날린 및 NMDA[37] 수용체에 대해 선택적인 추정 길항제
  • NE-100

포지티브 알로스테릭 변조기(PAM):

분류되지 않음:

  • 4-IPBS
  • PD 144418
  • 스피피시안
  • RHL-033
  • 3[[1((4-클로로페닐)메틸]-4-글루시딜]메틸]-1,3-벤조옥사졸-2-온 : 매우 높은 친화성과 아형 선택성[40]
  • 1'-[(4-플루오로페닐)메틸]스피로[1H-이소벤조프란-3,4'-피페리딘][41]
  • 1'-벤질-6-메톡시-1-페닐-스피로[6H-후로[3,4-c]피라졸-4,4'-피페리딘][42]
  • (-)-(S)-4-메틸-1-[2-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]피페리딘[43]

γ1 친화력은 높지만 아형 선택성이 없거나 다른 결합 부위에서 친화력이 높아 할로페리돌과 같이 다소 더럽거나 다기능적인 약물이 존재한다.또한 결합 [44][45]프로파일에 적어도 중간 정도의 δ1 관여를 가진 광범위한 약제가 존재한다.

「 」를 참조해 주세요.

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외부 링크