코난토킨

Conantokin
코난토킨
식별자
기호코난토킨
PfamPF10550
인터프로IPR005918
프로사이트PS60025
SCOP21ONT / SCOPe / SUPFAM

코난토킨(Conantokins)은 코누스속(Conus)의 포식성 해양 달팽이의 독에서 유래한 헬리컬 펩타이드의 작은 계열이다. 코난토킨은 N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDAR)의 강력하고 구체적인 길항제 역할을 한다.[1] 그들은 자연에서 유래된 유일한 펩타이드들이다.[2] 코난토킨의 하위 유형은 NMDAR 하위 단위에 걸쳐 선택성의 놀라운 가변성을 나타내며, 따라서 하위 단위 고유의 약리학적 탐구를 개발하는 데 독특하게 유용하다.[3][4][5]

화학적으로 코난토킨은 글루타밀(Glu) 잔류물의 변환 후 수정으로 생성된 감마-카르복시글루타밀(Gla) 잔류물을 다수(일반적으로 4 또는 5) 보유하고 있다는 점에서 독특하다. 이 글라 잔여물은 칼슘과의 결합 시 3 10나선에서 알파나선으로의 순응적 변화를 유도한다.[6] 광범위한 유전자 코노톡신 분류 체계에서 코나노톡신은 '코노톡신 슈퍼패밀리 B'로도 알려져 있다.[7]

'코난토킨'이라는 단어는 졸리다는 뜻의 필리핀 단어 '안토킨'에서 유래되었다.[8]

하위 유형

코난토킨은 일반적으로 그것이 발견되는 코누스 종의 특정한 별칭에서 따온 이름이며, 가능하면 한 글자 약어를 사용한다. 코누스 방사선의 코난토킨은 코난토킨-R이라고 불리지만, 코누스롤라니에서 발견된 코난토킨-Rl이라고 한다. 한 종이 여러 개의 콘antokin을 만들면 숫자나 글자가 이름에 접미사가 붙는다. 이러한 이름에서 "Conantokin"의 약어는 항상 "Con"이다.

코난토킨지

"슬리퍼 펩타이드"[9] 또는 CGX-1007로도 [10]알려진 Con-G(P07231)는 물고기를 사냥하는 달팽이 코누스 지리쿠스로부터 격리된 작은 펩타이드다. 최고의 특성을 가진 코난토킨으로 NMDAR의 기능억제제 역할을 한다.[11]

Con-G는 허혈성 및 흥분성 뇌손상, 신경세포탈출증, 통증, 간질, 약물중독 및 알츠하이머병의 연구도구로서 잠재력을 보여준다.[11][12] Con-G는 NMDAR 매개 흥분 후 전류(EPSC)를 차단한다. Con-G는 흥분성 세포내 Ca2+ 작용의 강도를 감소시키고 체외에서 다른 신경 손상을 차단한다.[10] 특정 부상에서 Con-G는 치료 윈도우가 예외적으로 연장되는 것을 보여준다.[10] Con-G는 확립된 모든 탈장을 역전시킬 수 있으며 또한 신경 손상에 의해 유발되는 열 과민성을 완전히 역전시킬 수도 있다.[4]

코난토킨-T

Con-T(P17684)는 물고기를 사냥하는 원추스나일 코너스 튤립의 독에서 정제된다. 이 펩타이드에는 글라의 4가지 잔류물이 있다. Con-T는 중추신경계 내 뉴런의 NMDAR 매개 Ca2+ 유입을 억제하여 작용한다.[8]

코난토킨-R 및 -L

Con-R(P58806)은 매우 강력한 항경련성 화합물로, Conus radiatus에서 파생되었다.

Con-L(P69745)은 효율적인 항경련제 화합물로, 코누스 린체스에서 유래한다.[5] 주로 C-단자 아미노산에서는 Con-R과 다르며, Con-R과 마찬가지로 어린 생쥐에게도 수면과 같은 증상을 유발하며, 발병이 빠르고 지속시간이 길다.[5]

Con-L은 NMDA 유발 전류를 강력한 방법으로 차단하며, 이는 Con-R 및 Con-G와 유사하게 배출 시 천천히 되돌릴 수 있을 뿐이다.[5]

Conantokin-Pr1, -Pr2 및 –Pr3

이 그룹의 각 펩타이드들은 같은 종인 코누스 파리오스에서 파생된다. Con-Pr3(P0C8E2)에는 세 가지 다른 변환 후 수정 사항이 있다. Con-Pr1(P0C8E0) 및 –Pr2(P0C8E1)는 Mg와2+ Ca가2+ 있는 곳에서 α-헬리컬 순응을 채택하지만, 그 외의 경우는 일반적으로 구조화되지 않았다. 코난토킨-Pr3는 항상 α-헬리컬 순응을 채택한다.[12]

이 펩타이드들은 NMDAR의 NR2B 서브유닛에 대해 가장 높은 효력을 가진다.[12]

코난토킨-P 및 -E

Con-P(P0C8E3)와 Con-E(P0C8D9)는 아메리카 대륙의 유일한 어류 사냥용 원추 달팽이 두 마리(각각 코누스 자두라스켄스와 코누스 에르미누스)로부터 격리되었다. Con-P는 2개의 Gla 잔류물이 있는 긴 이황화 루프를 포함하고 있다는 점에서 다른 알려진 코난토킨과는 다르다. 덜 나선형(헬리컬 함량 44% 추정)이지만 con-G와 달리 이 구조의 안정성을 위해 칼슘을 필요로 하지 않는다. 또 다른 주목할 만한 차이점은 NR2B에 대한 차별 증가다. Con-E는 Con-P와 구조가 매우 유사하며, 기능도 유사할 가능성이 있다.[1]

코난토킨릴아

Conus rolani의 독에서 파생된 Con-Rl-A(P0DKY9)는 코난토킨 사이에서 평준화되는 두 가지 뚜렷한 일치 상태를 갖는 독특한 것이다. Con-P, Con-E와 마찬가지로 나선구조(50%로 추정)는 칼슘의 유무에 따라 달라지지 않는다. 이는 con-G에 존재하는 5개의 Gla 잔류물 중 2개가 con-Rl-A에서 라이스에 의해 교체되기 때문일 가능성이 높다. Con-R1-A는 NMDAR의 NR2B와 NR2C 하위 유니트 사이에서 알려진 다른 리간드보다 더 효과적으로 구별한다.[13]

Conantokin-Br 또는 -S1

Con-Br(또는 Con-S1, P0CG46)은 Conus brettinghami(현재의 Conus sulcatus)로부터 격리되어 있으며, NMDAR의 NR2D 서브 유닛에 대한 선택성이 높은 유일한 코난토킨이다.[14]

합성파생상품

콘지 기반

Con-G[γ7A] Con-G[γ7K]와 Con-G[S16Y]는 합성 Con-G 펩타이드로, 위치 7의 Gla 잔류물을 알라닌 또는 리신 잔류물로 대체하거나 위치 16의 세린을 각각 티로신 잔류물로 대체한다. Con-G[γ7A]는 토종 펩타이드인 Con-G보다 4배 더 강력하고 Con-G[77K]는 Con-G만큼 강력하다.[3] 처음 두 개의 펩타이드들은 전두엽 계리의 NMDAR 아형과 인간의 뇌 조직에서 우월한 시간적 계리의 아형을 구별하기 위해 나타난다. 두 가지 모두 알츠하이머병(AD)과 관련하여 연구 중이며, 세 가지 모두 정자 강화 3[H]MK-801 결합을 100% 억제하였다.[3][15] Con-G[γ7K]와 Con-G[S16Y]도 모르핀 금단 양성 반응을 보이고 있다.[3]

Con-T 기반

Con-T[K7γ]는 합성 Con-T 펩타이드로, 위치 7의 세린을 글라 잔류물로 대체한다. Con-G와 마찬가지로 Ca에2+ 비해 Mg에2+ 대한 친화력이 높지만 Mg가2+ 있는 곳에서는 약해지지 않는다.[16]

화학

생화학적으로 코난토킨은 특이하게 높은 xy-카복시글루타마이트 함량과 낮은 시스테인 함량을 가지고 있다. 코난토킨은 일반적으로 이황화 결합이 결여되어 있는데, 이황화 교차 링크의 밀도가 비정상적으로 높은 대부분의 코노톡신 계열과는 대조적으로 말이다.

The inhibition of NMDAR-mediated spontaneous EPSCs (sEPSCs) and NMDA-gated currents in cortical neurons might be a result of actions on both diheteromeric (NR1/NR2B) and triheteromeric (NR1/NR2A/NR2B) NMDAR.

행동 방식

Con-G는 글리신 결합 부위에서 직접 작용하지 않는다.[11][17] NMDA 매개 EPSC의[18] 진폭과 붕괴 시간 상수 모두를 감쇠시킬 수 있으며 배양된 뉴런에서 NMDAR 매개 SEPSC의 다른 특성에 유의하고 역방향으로 영향을 줄 수 있다. SEPSC의 주파수에 대한 Con-G의 영향은 NMDAR의 반목과 관련이 있다.[11]

대상

코난토킨은 NMDAR을 목표로 한다. 각 서브유형은 수용체의 다른 서브유닛을 선택적으로 대상으로 한다.

독성

이러한 펩타이드 효과의 일부는 연령에 따라 달라지는데, 어린 생쥐의 수면 상태 유도, 나이 든 생쥐의 과잉행동 등이 그것이다.[3]

300 pmol 이상의 선량에 대한 체내 투여는 마우스에서 운동 장애를 유발했다.[4]
Con-G, Con-R, Con-L은 유사한 용량에서 행동 독성을 유발한다. 따라서 C-단자 시퀀스의 차이는 항경련제 및 행동 독성 프로파일에 영향을 미칠 수 있다.[5]

참조

  1. ^ a b Gowd KH, Twede V, Watkins M, Krishnan KS, Teichert RW, Bulaj G, Olivera BM (August 2008). "Conantokin-P, an unusual conantokin with a long disulfide loop". Toxicon. 52 (2): 203–13. doi:10.1016/j.toxicon.2008.04.178. PMC 2630528. PMID 18586049.
  2. ^ Mena EE, Gullak MF, Pagnozzi MJ, Richter KE, Rivier J, Cruz LJ, Olivera BM (October 1990). "Conantokin-G: a novel peptide antagonist to the N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor". Neuroscience Letters. 118 (2): 241–4. doi:10.1016/0304-3940(90)90637-O. PMID 2177176. S2CID 32784480.
  3. ^ a b c d e Wei J, Dong M, Xiao C, Jiang F, Castellino FJ, Prorok M, Dai Q (September 2006). "Conantokins and variants derived from cone snail venom inhibit naloxone-induced withdrawal jumping in morphine-dependent mice". Neuroscience Letters. 405 (1–2): 137–41. doi:10.1016/j.neulet.2006.06.040. PMID 16859831. S2CID 35973753.
  4. ^ a b c Malmberg AB, Gilbert H, McCabe RT, Basbaum AI (January 2003). "Powerful antinociceptive effects of the cone snail venom-derived subtype-selective NMDA receptor antagonists conantokins G and T". Pain. 101 (1–2): 109–16. doi:10.1016/S0304-3959(02)00303-2. PMID 12507705. S2CID 25950992.
  5. ^ a b c d e Jimenez EC, Donevan S, Walker C, Zhou LM, Nielsen J, Cruz LJ, Armstrong H, White HS, Olivera BM (September 2002). "Conantokin-L, a new NMDA receptor antagonist: determinants for anticonvulsant potency". Epilepsy Research. 51 (1–2): 73–80. doi:10.1016/S0920-1211(02)00101-8. PMID 12350383. S2CID 7960889.
  6. ^ Rigby AC, Baleja JD, Li L, Pedersen LG, Furie BC, Furie B (December 1997). "Role of gamma-carboxyglutamic acid in the calcium-induced structural transition of conantokin G, a conotoxin from the marine snail Conus geographus". Biochemistry. 36 (50): 15677–84. doi:10.1021/bi9718550. PMID 9398296.
  7. ^ Robinson SD, Norton RS (December 2014). "Conotoxin gene superfamilies". Marine Drugs. 12 (12): 6058–101. doi:10.3390/md12126058. PMC 4278219. PMID 25522317.
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  10. ^ a b c Williams AJ, Ling G, McCabe RT, Tortella FC (May 2002). "Intrathecal CGX-1007 is neuroprotective in a rat model of focal cerebral ischemia". NeuroReport. 13 (6): 821–4. doi:10.1097/00001756-200205070-00017. PMID 11997694. S2CID 30052416.
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외부 링크