퀴놀린산

Quinolinic acid
퀴놀린산
2,3-Pyridine Dicarboxylic Acid V.2.svg
이름
우선 IUPAC 이름
피리딘-2,3-디카르본산
기타 이름
2,3-피리딘디카르본산
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
ECHA 정보 카드 100.001.704 Edit this at Wikidata
EC 번호
  • 201-874-8
케그
메쉬 D017378
유니
  • InChI=1S/C7H5NO4/c9-6(10)4-2-1-3-8-5(4)7(11)12/h1-3H,(H,9,10)(H,11,12) ☒N
    키: GJAWHXHKYXBSV-UHFFFAOYSA-N ☒N
  • InChI=1/C7H5NO4/c9-6(10)4-2-1-3-8-5(4)7(11)12/h1-3H(H,9,10)(H,11,12)
    키: GJAWHXHKYXBSV-UHFFFAOYAW
  • C1=CC(=C(N=C1)C(=O)O)C(=O)O
특성.
채널754
몰 질량 167.12 g/g
녹는점 185 ~ 190 °C (365 ~374 °F, 458 ~ 463 K) (분해)
위험 요소
안전 데이터 시트(SDS) 외부 MSDS
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

피리딘-2,3-디카르본산이라고도 알려진 퀴놀린산(QUIN 또는 QA)은 피리딘 골격을 가진 디카르본산이다.그것은 무색의 고체이다.그것은 니아신의 [1]생합성 전구체이다.

퀴놀린산은 아미노산 트립토판을 대사하는 키뉴레닌 경로의 하류 생성물이다.NMDA 수용체 작용제 [2]역할을 한다.

퀴놀린산은 강력한 신경독성을 가지고 있다.연구들은 퀴놀린산이 많은 정신 질환, 뇌의 신경 퇴행성 과정, 그리고 다른 장애에 관련될 수 있다는 것을 증명해 왔다.뇌에서 퀴놀린산은 활성화된 미세글리아와 [3]대식세포에 의해서만 생성된다.

역사

1949년 L.헨더슨은 퀴놀린산을 최초로 설명한 사람 중 한 명이었다.라핀은 퀴놀린산이 쥐의 뇌실에 주입될 때 경련을 일으킬 수 있다는 것을 증명함으로써 이 연구를 따라갔다.그러나 1981년이 되어서야 스톤과 퍼킨스는 퀴놀린산이 N-메틸-D-아스파르트산 수용체(NMDAR)를 활성화한다는 것을 보여주었다.그 후, Schwarcz는 퀴놀린산 수치가 상승하면 축삭 신경 [4]변성으로 이어질 수 있음을 입증했다.

합성

가장 먼저 보고된 퀴놀린산의 합성 중 하나는 Zdenko Hans Scraup이 메틸 치환 퀴놀린이 [5]과망간산칼륨에 의해 퀴놀린산으로 산화될 수 있다는 것을 발견했습니다.

이 화합물은 시판되고 있다그것은 일반적으로 퀴놀린의 산화에 의해 얻어진다.오존,[6] [7]과산화수소, 과망간산칼륨 등의 산화제가 사용되었습니다.전기분해는 [8][9]변환도 수행할 수 있습니다.

퀴놀린산은 니코틴산(니아신)에 대한 추가적인 탈탄산화를 겪을 수 있다.

Synthesis Niacin I.svg

생합성

아스파르트산염에서

아스파르트산산화효소에 의한 아스파르트산 산화는 퀴놀린산에 존재하는 2개의 카르본산기를 포함한 이미노숙신산을 생성한다.퀴놀린산합성효소에 의해 매개되는 글리세린알데히드-3-인산에 대한 이미노숙신산의 축합은 퀴놀린산을 [1]생성한다.

트립토판의 이화

퀴놀린산과 트립토판을 연결하는 키뉴레닌 경로입니다이 경로는 첫 번째 중간체 Kynurenine의 이름을 따서 명명되었으며, Kynurenine은 Kynurenic acid와 3-hydroxykynurenine의 전구체이다.

퀴놀린산은 포유동물에서 트립토판의 이화작용을 일으키는 키뉴레닌 경로의 부산물이다.이 경로는 코엔자임 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)+의 생산에 중요하며 퀴놀린산, 키뉴레닌(KYN), 키뉴레닌산(KYNA), 3-히드록시 키뉴레닌(3-HK) 및 3-히드록시안트라닐산([10][11]HANA)을 포함한 여러 신경 활성 중간체를 생성한다.퀴놀린산의 신경 활성 및 흥분 특성은 뇌의 [11]NMDA 수용체 작용 작용의 결과입니다.또한 신경독소, 글루오톡신, 소염 매개체 및 소산화제 [10]분자 역할도 합니다.

퀴놀린산은 BBB를 통과할 수 없는 반면, 키누렌산, 트립토판 및 3-히드록시키누레닌은 통과하고 이후 뇌에서 퀴놀린산 생성의 전구체 역할을 한다.이어서 마이크로글리아에서 생성된 퀴놀린산이 방출되어 NMDA 수용체를 자극하여 흥분성 신경독소를 [11]일으킨다.성상세포가 직접 퀴놀린산을 생성하지는 않지만, KYNA를 생성하는데, KYNA는 성상세포에서 방출될 때 미그로글리아에 의해 흡수되어 퀴놀린산 [10][11]생산을 증가시킬 수 있다.

미세글리아와 대식세포는 체내에 존재하는 키놀린산의 대부분을 생산한다.이 생산량은 면역 반응 동안 증가한다.이는 염증성 사이토카인(주로 IFN-gamma, IFN-beta 및 IFN-alpha)[10]에 의한 트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO) 자극뿐만 아니라 인돌아민 디옥시게나아제(특정 IDO-1 및 IDO-2)의 활성화에 의한 결과인 것으로 의심된다.

IDO-1, IDO-2 및 TDO는 마이크로글리아 및 대식세포에 존재한다.염증 조건 및 T세포 활성화 조건 하에서 백혈구는 사이토카인과 케모카인 생성에 의해 뇌에 유지되며, 이는 BBB의 분해로 이어질 수 있으며, 따라서 뇌로 유입되는 키놀린산을 증가시킨다.또한 퀴놀린산은 성상세포 및 뇌내피세포 내 세포골격의 불안정화에 작용하여 BBB의 분해에 기여하고 있으며,[12] 이는 뇌에서 퀴놀린산의 고농도를 초래한다.

독성

퀴놀린산은 CNS의 엑시토톡신이다.뇌의 염증에 반응하여 병리학적 수준에 도달하여 상주하는 미세글리아와 대식세포를 활성화한다.퀴놀린산 수치가 높으면 신경 기능이 저하되거나 심지어 아포토시스 [10]사망으로 이어질 수 있다.퀴놀린산은 여러 가지 메커니즘을 통해 독성 효과를 생성하며, 주로 유해한 효과의 연쇄를 유발하는 NMDA 수용체 작용제로서의 기능뿐만 아니라 지질 과산화 및 세포골격 [10]불안정화를 통해서도 독성 효과를 생성한다.퀴놀린산의 교독성 효과는 염증 반응을 더욱 증폭시킨다.퀴놀린산은 주로 해마, 선조체, 신피질에 위치한 뉴런에 영향을 미치는데, 그 이유는 이들 [10]지역에 존재하는 특정 NMDA 수용체에 의한 퀴놀린산에 대한 선택성 때문이다.

염증이 발생하면 키누레닌 경로를 통해 퀴놀린산이 과다하게 생성된다.이는 NMDA 수용체의 과잉 들뜸으로 이어져 뉴런으로 Ca의2+ 유입을 초래한다.뉴런의 높은 수준의2+ Ca는 단백질 키나아제, 포스포리파아제, NO 합성효소 및 단백질 [13]분해효소를 포함한 파괴 효소 경로의 활성화를 유발합니다.이 효소들은 세포에서 중요한 단백질을 변성시키고 NO 수치를 증가시켜 세포에 의한 아포토시스 반응을 이끌어내 세포사멸을 초래할 것이다.

정상적인 세포 조건에서, 뉴런의 성상세포는 글루탐산-글루타민 순환을 제공하게 되며, 이는 글루탐산이 시냅스 내에 축적되어 치사량이 되는 것을 막으면서 시냅스 전 세포로 글루탐산을 재흡수하게 된다.고농도에서 퀴놀린산은 글루탐산-글루타민 회로에서 중요한 효소인 글루타민 합성효소를 억제한다.또한 글루탐산 방출을 촉진하고 성상세포에 의한 글루탐산 재흡수를 차단할 수 있다.이 세 가지 작용 모두 신경독성이 [10]있을 수 있는 글루탐산염 활성의 수준을 증가시킨다.

이것은 순환의 기능 상실을 초래하고 글루탐산염의 축적을 초래한다.이 글루탐산염은 NMDA 수용체를 더욱 자극하여 키놀린산과 상승작용을 하여 글루탐산 수치를 높이고 글루탐산 섭취를 억제함으로써 신경독성 효과를 증가시킨다.이와 같이 퀴놀린산은 [10]독성을 스스로 억제한다.또한 퀴놀린산은 성상세포 자체의 생화학 및 구조를 변화시켜 아포토시스 반응을 일으킨다.성상세포의 손실은 소염작용을 일으켜 키놀린산 [10]생산을 시작하는 초기 염증반응을 더욱 증가시킨다.

퀴놀린산은 또한 산화방지 특성으로 인해 지질 과산화 작용을 통해 신경독성을 나타낼 수 있다.퀴놀린산은 Fe(II)와 상호작용하여 활성산소 및 질소종(ROS/RNS), 특히 수산기 •OH를 유도하는 착체를 형성할 수 있다.이 유리기는 글루탐산 방출을 더욱 증가시키고 그 재흡수를 억제함으로써 산화적 스트레스를 유발하며, 지질 과산화 [13]외에도 DNA의 분해를 일으킨다.퀴놀린산은 또한 세포 구조에 관여하는 단백질의 인산화 작용을 증가시켜 세포 [10]골격의 불안정화를 초래하는 것으로 알려져 있다.

임상적 영향

정신 질환

기분 장애

심각한 우울증과 양극성 우울증 환자의 사후 뇌에서 전두엽 피질은 우울증을 [14]앓지 않은 환자의 뇌에 비해 퀴놀린산 면역 활성이 증가했다.NMDA 수용체 길항제들이 항우울제 특성을 가지고 있다는 사실은 우울증 환자의 키놀린산 수치가 증가하면 NMDA [11]수용체가 과도하게 활성화될 수 있음을 시사한다.뇌척수액에서 인터페론α로 퀴놀린산 수치가 증가하도록 유도함으로써 연구진은 퀴놀린산 수치가 증가된 우울증 [15]증상과 상관관계가 있음을 입증했다.

퀴놀린산 수치가 증가하면 성상세포와 특정 뉴런의 아포토시스에 기여하여 신경영양인자의 합성이 감소할 수 있다.신경영양인자가 적으면 성상세포-마이크로글리아-뉴론 네트워크가 약해져 스트레스 등의 환경요인에 의해 영향을 받을 가능성이 높아집니다.또한 퀴놀린산 수치가 증가하면 우울증의 [14]반복적이고 만성적인 성격과 관련될 수 있는 글루알 뉴론 네트워크의 장애에 영향을 미칠 수 있다.

또한 예측 불가능한 만성경도 스트레스(UCMS)는 편도체 및 선조체 내 퀴놀린산 대사 및 대상피질 내 퀴놀린산 경로 감소를 초래할 수 있다는 연구결과가 나왔다.쥐를 대상으로 한 실험은 퀴놀린산이 어떻게 행동에 영향을 미치고 내인성 강시오겐으로 작용할 수 있는지를 보여준다.예를 들어, 퀴놀린산 수치가 높아지면, 쥐들은 더 짧은 [15]시간 동안 어울리고 몸단장을 합니다.또한 퀴놀린산의 농도가 증가하면 청소년 [14]우울증에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있다.

정신분열증

퀴놀린산은 정신분열증에 관련될 수 있지만, 정신분열증에서 퀴놀린산의 특이적 영향을 조사하기 위한 연구는 아직 이루어지지 않았다.KYNA(Kynurenic acid)가 정신분열증의 양성 증상에 영향을 미친다는 연구들이 많이 있으며 3-히드록시키뉴레닌(OHK)도 정신분열증에 영향을 미친다는 연구들이 있다.퀴놀린산은 KYNA 및 OHK와 강하게 관련되기 때문에 [11][14]정신분열증에도 영향을 미칠 수 있다.

신경사망과 관련된 상태

독성 섹션에서 자세히 설명한 퀴놀린산의 세포독성 효과는 신경변성 조건에서 세포사를 증폭시킨다.

근위축성 측삭경화증(ALS)

퀴놀린산은 근위축성 측삭경화증(ALS)의 원인에 기여할 수 있다.연구자들은 뇌척수액(CSF), 운동피질, 척수에서 퀴놀린산 수치가 높아진 것을 발견했다.퀴놀린산의 농도가 증가하면 신경독성을 유발할 수 있다.또한 퀴놀린산은 운동 뉴런의 NMDA 수용체를 과도하게 자극하는 것과 관련이 있다.연구에 따르면 퀴놀린산은 쥐의 세포에 있는 NMDA 수용체와 상호작용함으로써 척추 운동 뉴런의 탈분극으로 이어진다.또한 퀴놀린산은 뉴런의 미토콘드리아 기능 장애에 역할을 한다.이러한 모든 영향은 ALS [16]증상의 원인이 될 수 있습니다.

알츠하이머병

연구자들은 퀴놀린산과 알츠하이머병의 상관관계를 밝혀냈다.예를 들어 알츠하이머 환자의 사후 뇌에서 신경성 퀴놀린산 수치가 높고 퀴놀린산이 타우 [11][17]단백질과 연관될 수 있다는 연구 결과가 나왔다.게다가 연구자들은 퀴놀린산이 인간 태아 뉴런의 시험관내 타우인산화를 증가시키고 알츠하이머병과 [17]관련이 있는 것으로 알려진 유전자를 포함한 10개의 신경 유전자를 유도한다는 것을 증명했다.면역반응 연구에서, 연구자들은 퀴놀린산 면역반응이 아밀로이드 플라크에 가까운 아밀로이드 세포에서 가장 강하며 신경섬유 [11]엉킴과 함께 면역반응이 있다는 것을 발견했다.

뇌허혈

뇌허혈은 뇌로 가는 혈류가 부족한 것이 특징이다.허혈성 거빌에 대한 연구는 지연 후 퀴놀린산 수치가 현저하게 증가하며 이는 신경 [14][18]손상 증가와 관련이 있음을 보여준다.게다가 연구자들은 일시적인 전지구적 허혈증 후 뇌 내에 퀴놀린산을 함유한 미세글리아가 있다는 것을 발견했다.뇌허혈증에 이어 퀴놀린산을 소유하고 분비하는 중앙 미세글리아와 대식세포에 의해 부분적으로 지연된 신경계 사망이 발생할 수 있다.이러한 지연된 신경 퇴화는 [18]뇌졸중에 따른 만성 뇌 손상과 관련이 있을 수 있다.

인간면역결핍바이러스(HIV)와 후천성면역결핍증후군(AIDS)

연구에 따르면 뇌척수액(CSF)의 퀴놀린산 수치와 HIV 관련 신경인지장애(HAND) 심각도 사이에는 상관관계가 있는 것으로 나타났다.HIV 환자의 약 20%가 이 장애를 가지고 있다.CSF의 퀴놀린산 농도는 HAND의 다른 단계와 관련이 있다.예를 들어 감염 후 높아진 퀴놀린산 수치는 환자의 지각운동 저하와 관련이 있다.그 후 HIV 후기에 HAND 환자의 CSF에 있는 퀴놀린산 농도의 증가는 HIV 뇌염 및 [19]뇌위축과 관련이 있다.

퀴놀린산은 HAND 환자의 뇌에서도 발견되었다.실제로 HAND 환자의 뇌에서 발견되는 퀴놀린산의 양은 CSF의 [20]300배까지 증가할 수 있다.퀴놀린산에 장기간 노출되는 뉴런은 세포골격 이상, 액포화, 세포사멸을 일으킬 수 있다.HAND 환자의 뇌에는 이러한 결함들이 많이 있다.게다가, 쥐를 대상으로 한 연구는 퀴놀린산이 선조체, 해마, 실체 흑질, 그리고 비 림빅 [19]피질을 포함한 HAND의 영향을 받는 뇌 구조에서 신경계의 죽음을 초래할 수 있다는 것을 증명했다.

에이즈 치매 환자의 CSF의 퀴놀린산 수치는 정상치의 최대 20배까지 높아질 수 있다.HIV 환자와 유사하게, 이 증가된 퀴놀린산 농도는 인지 및 운동 장애와 관련이 있습니다.환자에게 퀴놀린산 수치를 낮추기 위해 디도부딘을 투여했을 때 신경학적 개선량은 퀴놀린산 감소와 [20]관련이 있었다.

헌팅턴병

헌팅턴병 초기 단계에서 환자들은 특히 신우주와 피질에서 퀴놀린산 수치를 상당히 증가시켰다.이 [16][18]단계에서 가장 큰 손상을 입은 뇌 부위입니다퀴놀린산의 증가는 마이크로글리아의 조기 활성화 및 대뇌 3-히드록시키뉴레닌(3-HK) 수치 증가와 관련이 있다.또한 이러한 키놀린산 수치는 흥분성 신경 [11]손상을 일으키기에 충분하다.연구에 따르면 퀴놀린산에 의한 NMDA 수용체의 활성화는 신경 기능 장애와 선조체 GABAergic 중간 가시 뉴런(MSN)[16]의 사망으로 이어진다.

연구자들은 많은 모델 유기체의 헌팅턴병을 연구하기 위해 퀴놀린산을 사용한다.설치류 선조체에 퀴놀린산을 주입하면 헌팅턴병과 비슷한 전기생리학적, 신경병리학적, 행동적 변화를 일으키기 때문에 연구자들이 헌팅턴병 표현형을 [14][18]만드는 데 사용하는 가장 일반적인 방법이다.퀴놀린산 주입에 의해 생성되는 신경학적 변화에는 글루탐산, GABA 및 기타 아미노산의 변화된 수준이 포함됩니다.팔리둠의 병변은 선조체에 퀴놀린산을 주입한 원숭이들의 퀴놀린산 효과를 억제할 수 있다.인간의 경우, 이러한 병변은 헌팅턴병과 파킨슨병의 [20]영향을 일부 감소시킬 수 있다.

파킨슨병

퀴놀린산 신경독성은 파킨슨병에 [16][21]영향을 미치는 것으로 생각된다.연구에 따르면 퀴놀린산은 파킨슨병 환자의 흑질(SN)에서 도파민 신경세포의 변성에 관여하는 것으로 나타났다.SN 변성은 파킨슨병의 주요 특징 중 하나이다.SN의 도파민 작용 세포와 관련된 마이크로글리아는 과학자들이 마카크에서 파킨슨병 증상을 유도할 때 이 위치에서 퀴놀린산을 생성한다.퀴놀린산 수치는 KYNA에 의해 제어되기에는 너무 높아 신경독성이 발생한다.[16]

다른.

퀴놀린산 수치는 중추신경계(CNS)[18][20]의 세균 감염 범위에 감염된 어린이, 폴리오바이러스 [20]환자 및 CNS에 관여하는 [14][20]환자를 가진 라임병의 뇌에서 증가한다.또한 외상성 CNS 손상 환자, 노화 인지기능 저하 환자, 고암모나혈증 환자, 저혈당 환자 및 전신 홍반성 루푸스 환자에서 퀴놀린산 수치가 증가했다.또한 말라리아 환자나 올리보폰토세레벨 위축증 환자는 퀴놀린산 [20]대사를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

치료 초점

퀴놀린산의 흥분독성 효과의 감소는 지속적인 연구 주제이다.NMDAr 길항제들은 키놀린산 [10]생성으로 인한 흥분독성으로부터 운동신경세포를 보호하는 것으로 나타났다.키뉴레닌 경로의 또 다른 생성물인 키뉴레닌산은 NMDA 수용체 [22]길항제 역할을 한다.

따라서 Kynurenic acid는 NMDA 수용체의 위험한 과활성화를 감소시킴으로써 신경 보호제로 작용한다.따라서 키누레닌 경로를 퀴놀린산에서 벗어나 키누레닌산으로 가는 것이 주요 치료 초점입니다.니코티닐알라닌은 키누레닌 하이드록실화효소의 억제제로서 키누레닌산 생산을 감소시켜 키누레닌산 [22]생산을 선호하는 것으로 나타났다.이러한 균형 변화는 과민성을 감소시키고, 따라서 퀴놀린산의 [22]높은 수치로 인해 발생하는 흥분성 손상을 감소시킬 수 있습니다.치료적 노력 또한 항산화제에 초점을 맞추고 있는데, 이것은 퀴놀린산의 [10]산화 방지 성질에 대한 보호를 제공하는 것으로 나타났다.

노르하르마네는 퀴놀린산, 3-히드록시키뉴레닌 및 일산화질소합성효소의 생성을 억제하여 신경보호제 [23]역할을 한다.카테킨 하이드레이트, 커큐민 및 에피갈로카테킨 갈레이트와 같은 천연 페놀은 항산화제 및 칼슘 유입 메커니즘을 [24]통해 퀴놀린산의 신경 독성을 감소시킨다.또한 리코펠론과 같은 COX-2 억제제는 퀴놀린산의 신경독성 효과에 대한 보호 특성을 입증했다.COX-2는 많은 신경독성 질환에서 상향 조절되며 ROS 생산 증가와 관련이 있다.억제제는 주요 우울증, 정신분열증, 헌팅턴병과 [22]같은 정신 건강 장애에서 효능의 증거를 보여 주었다.

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레퍼런스

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