CX717

CX717
CX717
CX717.svg
임상자료
경로:
행정		입으로, IV
ATC 코드
  • 없음
식별자
  • 5-(모르폴린-4-카르보닐)-2,1,3-벤조사디아졸레[1][2]
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
유니
화학 및 물리적 데이터
공식C11H11N3O3
어금질량233.227 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • C1CCN1C(=O)C2=CC3=NON=C3C=C2
  • InChi=1S/C11H11N3O3/c15-11(14-3-5-5-16-6-4-14)8-1-2-9-10(7-8)13-17-12-9/h1-2,7H,3-6H2
  • 키:KFRQROSRKSVROW-UHFFFAOYSA-N
☒NcheckY (이게 뭐야?)

CX717은 크리스토퍼 마어스와 게리 로저스가 1996년[3] 코텍스제약에서 만든 암파킨 화합물이다.그것은 신경전달물질 글루탐산염에 영향을 미치며, 그 약이 인지기능과 기억력을 향상시킨다는 것을 보여주는 실험이 있다.[4]

승인 프로세스

2005년 미국 식품의약국(FDA)은 미국에서 임상 2상 시험 시작을 위한 코텍스 제약사의 조사 신약(IND) 신청을 받아들였다.

또한, 2005년에 미국 국방부는 CX717과 졸음의 생리적 영향을 조사하기 위한 연구에 자금을 지원했다.이 연구는 붉은털원숭이가 약을 받은 후 더 빠르고 더 좋은 성능을 보인다는 것을 발견했고, 그것은 수면 부족의 효과를 상쇄시켰다.[5][4]

그러나 DARPA가 후원한 2006년 연구는 CX717이 야간 근무 시뮬레이션 대상 인간의 인지 성능을 개선하지 못했다는 것을 발견했다.[6]

2006년 3월 초 코텍스트는 소규모 파일럿 단계 II 연구에서 CX717이 1차 엔드포인트, ADHD 등급 척도 및 현재 이용 가능한 모든 ADHD 치료제의 승인에 사용되는 주의력 및 과잉 활동과 관련된 하위 척도에 대해 양성 임상 및 통계적 결과를 입증했다고 보고했다.코텍스 제약회사의 보도자료에 따르면 "220명 이상의 환자와 건강한 성인을 대상으로 한 이전의 모든 연구와 일치한 이 연구는 CX717이 안전하고 잘 용인되었으며 심장박동수, 혈압, 기타 심혈관 부작용의 증가가 없음을 증명했다"고 한다.

2007년 4월 코텍스 제약회사는 CX717과 관련하여 두 개의 대형 데이터 패키지를 FDA에 제출하였다.한 데이터 세트는 알츠하이머병 치료를 위해 FDA 신경의약품과로, 다른 한 데이터 세트는 정신의학과로 보내졌고, 다른 한 데이터 세트는 이 회사가 ADHD 치료를 위해 두 번째 CX717 IND를 신청했던 정신의학과로 갔다.코텍스 제약회사의 보도자료에 따르면 제출된 데이터 패키지는 "FDA가 이전에 CX717을 임상적 보류로 만들었던 동물 독성학 연구에서 보이는 특정 조직병리학적 변화가 사후에 고정된 인공물이며 아직 살아있는 동물의 조직에서는 발견되지 않는다"고 밝혔다.".[7]

Roger G Stoll PhD(피질 최고 경영자)는 이렇게 말했다.

"2006년 10월 6일 신경과에서 CX717이 임상 보류에서 제거되었을 때 알츠하이머병 환자에 대한 연구를 계속하기 위해 선량이 허용되었지만 ADHD 환자에 대한 약물 평가를 허용하기에는 그 선량이 너무 낮았다.조직병리학적 변화의 원인을 더 잘 이해하기 위해 더 많은 정보가 필요했다.이제 조직 표본의 슬라이드를 준비하기 위해 고정 용액을 사용할 때 관심사의 조직적 변화가 사후에 발생한다는 사실을 명확히 문서화하는 실질적인 데이터 기반이 마련되었다."

그러나 2007년 10월 FDA는 동일한 동물 독성학 결과를 근거로 CX717의 ADHD 치료를 위한 Phase IIb 연구에 대한 코텍스의 IND 적용을 거부했다.피질은 비록 "호흡기 우울증(RD)의 급성 치료를 위한 CX717을 개발하고 알츠하이머병 PET 스캔 연구에서 CX717에 대한 연구를 계속할 예정이지만, 이 응용을 불활성화함으로써 반응을 보였다.코텍스는 앞서 알츠하이머병 치료를 위해 FDA 신경생성제품부에 접수된 IND 적용이 DPP의 조치에도 영향을 받지 않을 것으로 보고 있다.[8]회사는 고위험 급성 질환 치료 시 화합물을 사용하는 것이 승인되고 잘 확립된 후에 ADHD 치료와 같이 더 높은 용량에서 장기간 사용하는 위험은 FDA가 결론을 내린 것보다 더 낮은 것으로 나타나기를 바라고 있다.

호흡기 우울증 환원에 사용

비교적 낮은 경구 생체이용률과 CX-717의 혈액-뇌장벽 침투는 궁극적으로 코텍스가 ADHD용 800mg 경구 제형의 개발을 포기하게 만들었지만,[9] 뇌에서의 작용에 대한 연구는 계속되고 있다.[4]그러나ampakine의 약은 뇌의 pre-Botzinger 단지에 대한 호흡기 캐비 아이 자극 효과의 예상치 못한 발견 CX-717의 정맥 제제의 사용을 위해 함께 CX-1739의 경구 제제와 함께 오피오이드 analgesics,[10]지속적인 개발로 이어졌다 주변 3-5x 더 CX-717보다, 강력하다.있다경구용 생체이용률과 수면무호흡증 치료를 위한 검사를 받고 있다.[11]추가 연구는 CX-717의 항해성 감압 효과에 대한 신경학적 메커니즘을 연구했고,[12] 그것이 진통증에 영향을 주지 않고 이러한 부작용을 줄이기 위해 오피오이드 약물과 함께 인간에게 사용될 수 있다는 것을 증명했다.[13]

관련 AMPAkines

CX-546과 CX-614와 같은 코텍스 제약회사의 다른 AMPAkine 약들은 이미 알츠하이머병과 ADHD 치료에 사용되는 것으로 연구되었다.이러한 약들은 알츠하이머 증상을 줄이는 데 상당히 효과적이었고 병의 진행을 늦출 수 있기를 바랐지만, CX-546과 CX-614 모두 생체이용성이 떨어지고, 1000mg 이상의 매우 높은 용량에서만 활동한다.CX-717과 CX-1739는 같은 시리즈에서 더 새롭고 더 강력한 약물이다.[14][15][16]

참고 항목

참조

  1. ^ Radin, Daniel P.; Purcell, Richard; Lippa, Arnold S. (January 2018). "Oncolytic Properties of Ampakines In Vitro". Anticancer Research. 38 (1): 265–269. doi:10.21873/anticanres.12217. ISSN 0250-7005. PMID 29277782.
  2. ^ Purcell, Richard; Lynch, Gary; Gall, Christine; Johnson, Steven; Sheng, Zhong; Stephen, Michael Rajesh; Cook, James; Garman, Robert H.; Jortner, Bernard; Bolon, Brad; Radin, Daniel; Lippa, Arnold (2018). "Brain Vacuolation Resulting From Administration of the Type II Ampakine CX717 Is An Artifact Related to Molecular Structure and Chemical Reaction With Tissue Fixative Agents". Toxicological Sciences. 162 (2): 383–395. doi:10.1093/toxsci/kfx277. PMID 29253237.
  3. ^ "Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses". Archived from the original on 2012-09-05. Retrieved 2008-04-04.
  4. ^ a b c Hampson RE, España RA, Rogers GA, Porrino LJ, Deadwyler SA (January 2009). "Mechanisms underlying cognitive enhancement and reversal of cognitive deficits in nonhuman primates by the ampakine CX717". Psychopharmacology. 202 (1–3): 355–69. doi:10.1007/s00213-008-1360-z. PMC 3107999. PMID 18985324.
  5. ^ Porrino LJ, Daunais JB, Rogers GA, Hampson RE, Deadwyler SA (2005). "Facilitation of task performance and removal of the effects of sleep deprivation by an ampakine (CX717) in nonhuman primates". PLOS Biol. 3 (9): e299. doi:10.1371/journal.pbio.0030299. PMC 1188239. PMID 16104830.
  6. ^ "Cortex News & Events". Archived from the original on 2007-09-27. Retrieved 2007-10-21.
  7. ^ "Cortex's AMPAKINE CX-717 Toxicology Data Package Submitted to FDA". Archived from the original on 2009-01-06. Retrieved 2009-03-31.
  8. ^ "FDA's Psychiatric Division has Rejected Cortex's Request to Study CX717 in Phase IIb ADHD Study". Retrieved 2008-02-28.
  9. ^ "Archived copy". Archived from the original on 2009-04-06. Retrieved 2009-07-20.{{cite web}}: CS1 maint: 타이틀로 보관된 사본(링크)
  10. ^ Ren J, Ding X, Funk GD, Greer JJ (June 2009). "Ampakine CX717 protects against fentanyl-induced respiratory depression and lethal apnea in rats". Anesthesiology. 110 (6): 1364–70. doi:10.1097/ALN.0b013e31819faa2a. PMID 19461299.
  11. ^ "Cortex Pharmaceuticals Press Release 1 June 2009". Archived from the original on 23 February 2009. Retrieved 20 July 2009.
  12. ^ Lorier AR, Funk GD, Greer JJ (2010). Hochman S (ed.). "Opiate-induced suppression of rat hypoglossal motoneuron activity and its reversal by ampakine therapy". PLOS ONE. 5 (1): e8766. Bibcode:2010PLoSO...5.8766L. doi:10.1371/journal.pone.0008766. PMC 2808240. PMID 20098731.
  13. ^ Oertel BG, Felden L, Tran PV, Bradshaw MH, Angst MS, Schmidt H, Johnson S, Greer JJ, Geisslinger G, Varney MA, Lötsch J (February 2010). "Selective antagonism of opioid-induced ventilatory depression by an ampakine molecule in humans without loss of opioid analgesia". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 87 (2): 204–11. doi:10.1038/clpt.2009.194. PMID 19907420. S2CID 10723185.
  14. ^ Mueller, R.; Li, Y. X.; Hampson, A.; Zhong, S.; Harris, C.; Marrs, C.; Rachwal, S.; Ulas, J.; Nielsson, L.; Rogers, G. (2011). "Benzoxazinones as potent positive allosteric AMPA receptor modulators: Part I". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (13): 3923–6. doi:10.1016/j.bmcl.2011.05.026. PMID 21636275.
  15. ^ Mueller, R.; Rachwal, S.; Tedder, M. E.; Li, Y. X.; Zhong, S.; Hampson, A.; Ulas, J.; Varney, M.; Nielsson, L.; Rogers, G. (2011). "Substituted benzoxazinones as potent positive allosteric AMPA receptor modulators: Part II". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (13): 3927–3930. doi:10.1016/j.bmcl.2011.05.024. PMID 21636273.
  16. ^ Mueller, R.; Rachwal, S.; Lee, S.; Zhong, S.; Li, Y. X.; Haroldsen, P.; Herbst, T.; Tanimura, S.; Varney, M.; Johnson, S.; Rogers, G.; Street, L. J. (2011). "Benzotriazinone and benzopyrimidinone derivatives as potent positive allosteric AMPA receptor modulators". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (20): 6170–5. doi:10.1016/j.bmcl.2011.07.098. PMID 21889339.