타목시펜

Tamoxifen
타목시펜
Tamoxifen2DACS.svg
Tamoxifen-3D-balls.png
임상 데이터
상호Nolvadex, Genox, Tamifen, 기타[1]
기타 이름TMX, ICI-46474
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa682414
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		입으로
약물 클래스선택적 에스트로겐 수용체 조절기
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티최대 100%[5][6]
단백질 결합99 % > (알부민)[5][7]
대사간(CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6)[5][12][8]
대사물• N-데스메틸타목시펜[8][9]
• 엔독시펜(4-히드록시-N-데스메틸타목시펜)[8][9]
• 아피목시펜(4-히드록시타목시펜)[8][9]
• N, N-디데스메틸타목시펜[8]
• 노렌독시펜(4-히드록시-N, N-디데스메틸타목시펜)[8]
• 기타, 복합체[8][10][11]
반감기 제거5~7일[5][8]
배설물대변: 65%
소변: 9 %
식별자
  • (Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸레탄아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.031.004 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C26H29NO
몰 질량371.524 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CN(C) CCOc1cc(cc1)/C(c2cc2)=C(/CC)c3cc3
  • InChI=1S/C26H29NO/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24(18-16-23)28-20-19-27(2)3/h5-18H, 4,19-20H2,1-3H3-26-25 checkY)
  • 키 : NKANXQ FJJICGDU-QPLCJKRSA-N checkY
(표준)

타목시펜은 Nolvadex라는 브랜드명으로 판매되며 여성의 유방암 예방과 여성 [13]및 남성의 유방암 치료에 사용되는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제이다.그것은 또한 다른 종류의 [13]암에 대해서도 연구되고 있다.그것은 올브라이트 [14]증후군에 사용되어 왔다.타목시펜은 유방암으로 [14]5년간 매일 구강으로 복용된다.

심각한 부작용으로는 자궁암, 뇌졸중, 시력 문제, 폐색전증 [14]위험이 약간 증가한다.일반적인 부작용으로는 불규칙한 생리, 체중 감소, [14]발작 등이 있다.임신 중이나 모유 [14]수유 중에 복용하면 아기에게 해가 될 수 있습니다.이것은 선택적 에스트로겐 수용체 변조기(SERM)이며 유방암 [14][15]세포의 성장을 감소시킴으로써 작동합니다.그것은 트리페닐에틸렌 [16]화합물 그룹의 구성원이다.

타목시펜은 1962년 화학자 도라 리처드슨에 [17][18]의해 처음 만들어졌다.그것은 세계보건기구의 필수 [19]의약품 목록에 있다.타목시펜은 제네릭 [14]의약품으로 구입할 수 있다.2018년,[20][21] 그것은 미국에서 100만 건 이상의 처방으로 262번째로 많이 처방된 약이었다.

의료 용도

월경 이상

타목시펜은 월경장애 [22]환자의 혈류 개선, 자궁 수축 및 통증 감소에 효과적으로 사용되어 왔다.

유방암

타목시펜은 폐경 전후 여성의 조기 [23]및 진행성 에스트로겐 수용체 양성(ER-양성 또는 ER+) 유방암 치료에 모두 사용됩니다.타목시펜은 폐경 후 출혈, 자궁내 용종, 과형성 및 자궁내암의 위험을 증가시킨다. 자궁내 시스템에서 레보노르제스트렐을 방출하는 타목시펜을 사용하면 1~2년 후에 질 출혈을 증가시킬 수 있지만 자궁내 용종과 과형성을 다소 줄일 수는 있지만 반드시 자궁내암은 [24]아니다.게다가, 그것은 [25]남성 유방암에 대한 가장 흔한 호르몬 치료법이다.또한 FDA에 의해 [26]유방암 발병 위험이 높은 여성의 유방암 예방을 위해 승인되었습니다.반대쪽(반대쪽 유방) 암의 감소에 대해 추가로 승인되었습니다.타목시펜의 사용은 10년간 [27]권장된다.

2006년 대규모 STAR 임상 연구는 라록시펜이 유방암 발생률 감소에도 효과적이라는 결론을 내렸다.평균 6.75년의 추적 조사 결과, 라록시펜은 [28][29][30]타목시펜을 복용하는 여성보다 자궁암이 45% 적고 혈전이 25% 적으며 침습성 유방암 예방에 있어 타목시펜의 효과를 유지하는 것으로 나타났다.

불임

타목시펜은 배란유도에 사용되어 배란장애가 있는 여성의 불임을 치료한다.그것은 여성의 [31]주기의 3일에서 7일 사이에 주어진다.

타목시펜은 ER 길항작용을 통해 시상하부-뇌하수체-성선축(HPG축)을 억제하여 황체자극호르몬(LH)과 모낭자극호르몬(FSH)의 분비를 증가시키고 고환테스토스테론 [32]생산을 증가시킴으로써 불임 남성의 생식력을 향상시킨다.

산모충류

타목시펜은 여성유모증을 [33][34]예방하고 치료하기 위해 사용된다.소량의 예방책으로 복용하거나 유두통이나 민감성 등의 증상이 나타날 때 사용합니다.호르몬 관련 부작용을 피하기 위해 사용되는 클로미펜이나 항아로마타아제 약물과 같은 유사한 목적으로 다른 약물을 복용한다.

타목시펜 용량 및 남성 비칼루타미드 유도 유방 증상 비율
폴로업
시점		 타목시펜 용량
플라시보 1일 1mg 2.5 mg/일 5 mg/일 10 mg/일 20 mg/일
0개월
–
6개월 98% 90% 80% 54% 22% 10%
12개월 99% 95% 84% 56% 38% 19%
참고: 전립선암에 걸린 282명의 남성에게 타목시펜을 사용한 150mg/일 비칼루타미드 단요법에 의해 유발되는 유방 증상, 특히 유방의 통증 예방.비칼루타미드와 타목시펜은 동시에(0개월) 개시되었다.에스트라디올 수치는 치료군에서 [35]약 22~47 pg/mL 범위에 있었다.출처:

조기 사춘기

타목시펜은 말초성조숙증 치료에 유용하며, 예를 들어 맥쿤-올브라이트 증후군으로 인해 여자아이와 [37][38][39]남자아이 모두에게 유용하다.그것은 성조숙증을 가진 소녀들의 성장 속도와 뼈의 성숙 속도를 감소시키고,[37][38] 따라서 이러한 개인들의 최종 키를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

이용 가능한 폼

놀바덱스(타목시펜) 20mg 정제.

타목시펜은 정제나 경구용액으로 [40][41]사용할 수 있다.

금지 사항

타목시펜은 타목시펜 또는 다른 성분에 대한 알려진 과민증, 동반성 쿠마린형 항응고제 치료를 받는 사람, 정맥혈전 색전증(심정맥 혈전증 또는 폐색전증)[12] 이력이 있는 여성 등 많은 금기사항이 있다.

부작용

2009년 9월 보건의료연구품질국의 보고서에 따르면 유방암 치료에 사용된 타목시펜, 랄록시펜, 티볼론은 중년 여성 및 노년 여성에서 침습성 유방암을 상당히 감소시키지만 [42]부작용의 위험도 증가시킨다.

자궁내막암

타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 변조제(SERM)[43]다.유방조직의 길항제이지만 자궁내막의 부분작용제로 작용해 일부 여성에게서 자궁내막암과 관련이 있다.따라서 암을 포함한 자궁내막 변화는 타목시펜의 부작용 [44]중 하나이다.시간이 지남에 따라 자궁내막암의 위험은 두 배에서 네 배로 증가할 수 있으며, 이것이 타목시펜이 일반적으로 5년 [45]동안만 사용되는 이유이다.

미국암학회는 타목시펜이 유방암 [46]재발 위험을 낮추면서 일부 종류의 자궁암 위험을 증가시킨다고 언급하며 알려진 발암 물질로 이름을 올렸다.

심혈관계 및 대사

폐경 후 여성의 타목시펜 치료는 혈청 지질 프로파일에 유익한 효과와 관련이 있다.그러나 임상시험의 장기 데이터는 심장보호 [47]효과를 보여주지 못했다.몇몇 여성들에게, 타목시펜은 혈중 트리글리세리드 농도의 급격한 증가를 야기할 수 있다.또한 특히 큰 수술이나 움직이지 않는 기간 [48]동안 혈전 색전증의 위험이 높아집니다.타목시펜의 사용은 심정맥 혈전증, 폐색전증, [49]뇌졸중의 위험을 약간 증가시키는 것으로 나타났다.

간 독성

타목시펜은 많은 [50]간독성 사례와 관련되어 있다.몇 가지 다른 종류의 간독성이 보고되었다.[50]타목시펜은 또한 비만이거나 과체중인 여성(일반 체중 여성이 아님)에게 비알코올성 지방간 질환을 1일 [51]20mg 사용 후 평균 40%의 비율로 발생시킬 수 있다.

과다 복용

타목시펜의 급성 과다 복용은 [12]인간에게 보고된 바 없다.용량 범위 연구에서 타목시펜은 여성에게 매우 높은 용량(예: 300mg/m2)으로 투여되었고 떨림, 과반사, 불안정한 걸음걸이 및 어지럼증을 [12]포함한 급성 신경 독성을 생성하는 것으로 밝혀졌다.이 증상은 치료 후 3~5일 이내에 발생했고 치료를 [12]중단한 후 2~5일 이내에 사라졌습니다.영구적인 신경독성의 징후는 [12]관찰되지 않았다.또한 매우 높은 용량의 타목시펜에서도 QT [12]연장이 관찰되었다.타목시펜 [12]과다 복용에 대한 특별한 해독제는 없다.대신에,[12] 치료는 증상에 근거해야 한다.

상호 작용

유전자 CYP2D6의 변형 형태를 가진 환자는 활성 [52][53]대사물로의 타목시펜 프로드러그의 신진대사가 너무 느리기 때문에 타목시펜으로부터 완전한 혜택을 받지 못할 수 있다.2006년 10월 18일, 임상 약리학 소위원회는 패키지 삽입물에 이 [54]유전자에 대한 정보를 포함하도록 타목시펜의 라벨 재지정 권고를 했다.유방암 환자의 특정 CYP2D6 변이는 타목시펜 [55]치료에 대한 더 나쁜 임상 결과를 초래한다.따라서 유전자형은 이러한 CYP2D6 표현형을 가지고 있고 타목시펜의 사용이 나쁜 결과와 관련이 있는 여성의 식별 가능성을 가지고 있다.최근 연구에 따르면 유방암에 걸린 여성의 7-10%가 유전자 구성 때문에 타목시펜 복용의 완전한 의학적인 혜택을 받지 못할 수 있다.DNA Drug Safety Testing은 CYP2D6 및 기타 중요한 약물 처리 경로의 DNA 변이를 검사할 수 있습니다.임상적으로 사용되는 모든 약물의 20% 이상이 CYP2D6에 의해 대사되며, 사람의 CYP2D6 상태를 알면 의사가 향후 [56]약물을 선택하는 데 도움이 될 수 있습니다.타목시펜의 [57]혜택을 받을 수 있는 적절한 환자를 선택하기 위해 다른 분자 바이오마커를 사용할 수도 있다.

최근 연구에 따르면 선택적 세로토닌 재흡입 억제제(SSRI) 항우울제인 파르옥세틴(Paxil), 플루옥세틴(Prozac), 세르트랄린(Zoloft)을 복용하면 타목시펜의 활성 [58]형성에 필요한 CYP2D6 효소를 위해 경쟁하기 때문에 타목시펜의 효과를 줄일 수 있다.2009년 미국임상종양학회 연차총회에서 발표된 미국 연구에 따르면 타목시펜만 복용한 여성의 7.5%가 재발한 반면 파록세틴, 플루옥세틴 또는 서트랄린 중 가장 강력한 CYP2D6 억제제로 간주되는 약물을 복용한 여성의 16%는 재발한 것으로 나타났다.그 차이는 유방암 재발 위험이 120% 증가하는 것으로 해석된다.SSRIs Cellexa(시탈로프람), Lexapro(에시탈로프람), Luvox(플루복사민)를 복용한 환자는 CYP2D6 [59]효소에 대한 경쟁적 대사가 부족하기 때문에 재발 위험이 증가하지 않았다.새로운 연구는 최악의 결과를 초래하는 파록세틴의 더 명확하고 강력한 효과를 보여주었다.파록세틴과 타목시펜을 모두 투여한 환자는 공동 [60]투여 기간에 따라 유방암으로 인한 사망 위험이 24%에서 91%로 67% 증가한다.

타목시펜은 다른 [5]항에스트로겐과 상호작용을 한다.아로마타아제 억제제 아미노글루테티미드는 [5]타목시펜의 대사를 유도한다.반대로 방향분해효소 억제제 레트로졸은 타목시펜의 [5]대사에 영향을 주지 않는다.그러나 타목시펜은 레트로졸의 신진대사를 유도하여 레트로졸의 [5]농도를 유의하게 감소시킨다.

약리학

약역학

선택적 에스트로겐 수용체 조절제 활성

에스트로겐 수용체 알파(ERα)의 리간드 결합 도메인과 복합된 아비목시펜(탄소 = 백색, 산소 = 적색, 질소 = 청색)[61]의 결정 구조.

타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 변조제(SERM) 또는 에스트로겐 수용체(ERS)의 부분 작용제로 작용합니다.에스트로겐 활성과 항에스트로겐 활성이 혼합되어 있으며, 조직에 따라 효과의 프로파일이 다릅니다.예를 들어, 타목시펜은 유방에는 항에스트로겐 효과가 있지만 자궁과 간에는 에스트로겐 효과가 있다.가슴조직에서 타목시펜은 ER 길항제로서 작용하여 에스트로겐 응답 유전자의 전사를 [62]억제한다.타목시펜의 유익한 부작용은 이 세포 유형에서 ER 작용제(에스트로겐의 효과 모방)로 작용하여 뼈 손실을 예방한다는 것이다.따라서 골세포를 억제함으로써 골다공증을 [63][64]예방할 수 있습니다.타목시펜이 약물로 출시되었을 때, 타목시펜이 뼈를 포함한 모든 조직에서 ER 길항제 역할을 할 것으로 생각되어 골다공증에 기여할 것으로 우려되었다.그러므로 임상적으로 반대 효과가 관찰된 것은 매우 놀라운 일이었다.따라서 타목시펜의 조직 선택 작용은 SERM [65]개념의 공식화를 직접적으로 이끌었다.

조직특이적 에스트로겐 및 항에스트로겐 활성
약 유방. 뼈. 간 자궁 질 뇌
지질 응고 SHBG IGF-1 핫 플래시 고나도트로핀류
에스트라디올 + + + + + + + + + +
"이상 SERM" – + + ± ± ± – + + ±
바제독시펜 – + + + + ? – ± – ?
클로미펜 – + + ? + + – ? – ±
라소폭시펜 – + + + ? ? ± ± – ?
오스페미펜 – + + + + + ± ± – ±
랄록시펜 – + + + + + ± – – ±
타목시펜 – + + + + + + – – ±
토레미펜 – + + + + + + – – ±
효과: + = 에스트로겐/작용제.± = 혼합 또는 중성.– = 항에스트로겐/길항제.참고: SERM은 일반적으로 폐경 전 여성(항에스트로겐)뿐만 아니라 저나달 및 유고나달 남성(유고나달)에서 고나도트로핀 수치를 증가시키지만 폐경 후 여성(에스트로겐)에서는 고나도트로핀 수치를 감소시킨다.출처:"템플릿"을 참조해 주세요.

타목시펜은 ER-타목시펜(또는 대사물) 복합체의 핵 보유 시간이 48시간 이상인 [66][67]장기 활성 SERM이다.ER 자체에 대한 친화력은 상대적으로 낮으며 대신 엔독시펜(4-히드록시-N-데스메틸타목시펜) 및 아비목시펜(4-히드록시타목시펜; 4-OHT)[9]과 같은 활성 대사물의 프로드러그 역할을 한다.이러한 대사물은 타목시펜 [8][68]자체보다 ER에 대해 약 30배에서 100배 더 높은 친화력을 가진다.한 연구에 따르면 타목시펜은 ERα와 ERβ에 대해 각각 에스트라디올 친화력의 7%, 6%를 가지고 있었으며, 반면 아비목시펜은 ERα와 ERβ에 대해 [69]에스트라디올 친화력의 178%, 338%를 가지고 있었다.따라서, 에피목시펜은 [70]타목시펜보다 ERα에 대해 25배, ERβ에 대해 56배 높은 친화력을 보였다.엔독시펜과 아피목시펜의 항에스트로겐 효력은 매우 [9]유사하다.그러나 엔독시펜은 아피목시펜보다 훨씬 높은 농도로 발생하며 현재 [8][9][71]체내에서 타목시펜의 주요 활성 형태로 여겨진다.

타목시펜은 종양 세포와 다른 조직 표적에서 경쟁적으로 (내생 작용제 에스트로겐과 관련하여) ER에 결합하고, DNA 합성을 감소시키고 에스트로겐 효과를 억제하는 핵 복합체를 생성한다.그것은 가슴과 다른 조직의 결합 부위에서 에스트로겐과 경쟁하는 강력한 항에스트로겐 특성을 가진 비스테로이드제이다.타목시펜은 세포가 세포주기의 G, G상에01 머무르게 한다.타목시펜은 암세포의 분열을 방지하지만 세포사멸을 일으키지는 않기 때문에 세포사멸이 아닌 세포사멸이다.타목시펜은 ER에 결합하고, ER/타목시펜 복합체는 공동 억제체로 알려진 다른 단백질을 모집하며, 그 복합체는 유전자 발현을 조절하기 위해 DNA에 결합합니다.이러한 단백질 중 일부는 NCoR 및 SMRT를 [72]포함한다. 타목시펜 기능은 성장 [73]인자를 포함한 여러 다른 변수에 의해 조절될 수 있다.타목시펜은 ErbB2/HER2와[74] 같은 성장인자 단백질을 차단해야 하는데, 이는 타목시펜 내성 [75]암에서 높은 수준의 ErbB2가 발생하는 것으로 나타났기 때문이다.타목시펜은 완전한 항암 [74][76]효과를 위해 단백질 PAX2가 필요한 것 같습니다.타목시펜/ER 복합체는 높은 PAX2 발현 하에서 프로 증식 ERBB2 단백질의 발현을 억제할 수 있다.반면 AIB-1 발현이 PAX2보다 높으면 타목시펜/ER 복합체는 ERBB2의 발현을 업레귤레이션하여 유방암 [74][77]증식을 촉진한다.

타목시펜은 폐경 후 여성에게는 항나트륨성이며 이러한 여성에게는 [78]고나도트로핀, 황체화호르몬(LH) 및 모낭자극호르몬(FSH)의 수치를 부분적으로 억제한다.그러나 폐경 전 여성에게는 프로고나도트로픽 효과가 있으며 [78]에스트로겐 수치를 6배 증가시킨다.경쟁적 ER 리간드로서의 타목시펜의 [78]특성으로 인해, 이러한 에스트로겐 수준의 증가는 타목시펜의 항에스트로겐 효과를 방해하기 쉽다.유방암 Ki-67 발현, 성호르몬결합글로불린(SHBG) 수준 및 IGF-1 수준에 대한 타목시펜의 영향은 유방암 [79]여성에서 하루에 1~20mg의 용량 범위에서 용량 의존적이다.타목시펜은 여성과 [80]남성에서 인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1) 수치를 17-38% 감소시키는 것으로 밝혀졌다.간에서 IGF-1 생성을 억제하는 것은 에스트로겐과 [80]SERM의 잘 알려진 작용이다. 타목시펜의 하루 10mg은 IGF-1 수치를 억제하는 [5]데 20mg의 용량만큼 효과적이다.

기타 액티비티

아피목시펜은 상대적으로 [81]친화력이 낮은 G 단백질 결합 에스트로겐 수용체(GPER)의 작용제이다.수용체에 대한 친화력은 에스트라디올의 [81]3~6nM에 비해 100~1000nM이다.

아피목시펜은 SERM으로서의 활성과 더불어 에스트로겐 관련 수용체 β 및 에스트로겐 관련 수용체 δ에 결합하고 에스트로겐 관련 수용체 β(ERR)[82]의 길항제이다.

타목시펜의 또 다른 활성대사물인 노렌독시펜(4-히드록시-N, N-디데스메틸타목시펜)은 강력한 경쟁적 아로마타아제 억제제(IC50 = 90nM)로 작용하며 타목시펜의 [83]항에스트로겐 활성에도 관여할 수 있다.

타목시펜은 SERM으로서의 활성과 더불어 단백질 키나제 C 억제제이며, 이와 관련하여 치료 [84]농도로 활성이다.이 작용은 조울증 [84]치료에서 타목시펜의 효능을 뒷받침하는 것으로 생각된다.

타목시펜은 P당단백질의 [12]억제제이다.

약동학

흡수.

타목시펜은 경구 [5][6]투여로 장에서 빠르고 광범위하게 흡수된다.타목시펜의 경구 생체 가용성은 약 100%이며, 이는 장과 [5]간에서의 최소 1차 통과 대사를 시사한다.타목시펜은 섭취 후 3~7시간 [85][5]후에 최고치에 도달한다.타목시펜의 정상 상태 수치는 일반적으로 3~4주 후에 도달하지만 최대 16주까지 매일 [5][11]투여할 수 있습니다.매일 타목시펜을 [11][7]투여한 후 8주 후에 안정적 수준의 아피목시펜을 얻을 수 있습니다.단일 40mg 경구 투여 후 타목시펜의 피크 수치는 65ng/mL, 20mg/일 정상상태 수치는 310ng/[5]mL였다.타목시펜 수치는 1일 [5][86]1~20mg의 용량 범위에서 명확한 용량 의존성을 나타낸다.엔독시펜 수치는 아비목시펜 수치보다 약 5~10배 높으며 개인 간 [8][9]변동성이 크다.엔독시펜 [8]수치는 20mg/일 치료 중 CYP2D6 정상대사물의 정상상태에서 10.8~15.9ng/mL로 보고되었다.순환 농도의 측면에서 타목시펜의 대사물은 N-desmethyltamoxifen, N-didesmethyltamoxifen, (Z)-endoxifen 및 타목시펜 [10][87]N-oxide이다.

분배

타목시펜의 유통량은 50~60 L/kg이며, 클리어런스는 [5][85]시간당 1.2~5.1 L로 추정된다.동물과 사람의 [5]유방, 자궁, 간, 신장, 폐, 췌장, 그리고 난소 조직에서 고농도의 타목시펜이 발견되었습니다.자궁의 타목시펜 수치는 혈액순환보다[5] 2~3배, 유방은 [86]혈액순환보다 10배 높은 것으로 밝혀졌다.타목시펜과 아피목시펜의 혈장 단백질 결합은 99%[7] 이상이다.타목시펜의 대부분은 [5]알부민과 결합되어 있다.다른 혈장 단백질은 크게 관여하지 않는 반면 알부민만 타목시펜의 98.8%를 결합한다.[88]

대사

사람의[89] 타목시펜 및 그 대사물
컴파운드 평균 플라즈마
농도		 ER에 대한 영향a / ER 어피니티
타목시펜 190 ~ 420 nmol/L 약한 길항제 / 2%
N-데스메틸타목시펜 280 ~ 800 nmol/L 약한 길항제 / 1%
N, N-데스메틸타목시펜 90~120 nmol/L 약한 대항마
엔독시펜 14~130 nmol/L 강한 길항제/아피목시펜과 동일
아피목시펜 3~17 nmol/Lb 강한 길항제 / 188%
α-히드록시타목시펜 1 nmol/L 없음.
3,4-디히드록시타목시펜 ? 약한 길항제/높은 친화력
타목시펜 N-옥사이드 15~24 nmol/L 약한c 대항마
각주: = 에스트라디올은 100%입니다.b = 한 연구에서 훨씬 높은 농도(67 nmol/L)가 보고되었다.c =타목시펜의 감소가 원인일 수 있습니다.

타목시펜은 프로드러그이며, 시토크롬 P450 이소형성물 CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2D6에 의해 간에서 엔독시펜(4-히드록시-N-데스메틸타목시펜) 및 아피목시펜(4-히드록시-히드록시if)과 같은 활성 대사물로 대사된다.[5][12][8]N-데메틸화에 의한 타목시펜의 N-데스메틸타목시펜으로의 전환은 주로 CYP3A4 및 CYP3A5에 의해 촉매되며, 타목시펜 [9]대사의 약 92%를 담당한다.반대로 타목시펜의 4-히드록시화는 타목시펜 [9]대사의 약 7%만을 담당한다.N-desmethyltamoxifen은 생성 후 여러 다른 대사물로 산화되며, 그 중 가장 주목할 만한 것은 엔독시펜이다.[9]또 다른 활성대사물인 노렌독시펜(4-히드록시-N, N-디데스메틸타목시펜)[8]은 엔독시펜의 N-탈메틸화 또는 N-디데스메틸타목시펜의 4-히드록시화를 통해 형성된다.타목시펜과 그 대사물은 글루쿠론화 및 [11]황화를 포함한 결합을 거친다.타목시펜은 그 자체의 [5]신진대사를 억제할 수 있다.

소거

타목시펜은 일반적으로 5~7일의 긴 제거 반감기를 가지며 범위는 4~[5][8][85]11일이다.마찬가지로 아피목시펜의 반감기는 14일이다.[7]반대로 엔독시펜의 반감기는 50~70시간(2~3일)[8]이다.타목시펜과 아피목시펜의 긴 반감기는 장간 [7]순환뿐만 아니라 혈장 단백질 결합이 높기 때문이다.치료를 중단하면 타목시펜과 그 대사물의 수치가 최소 6주 [7]동안 순환한다.타목시펜은 담즙으로 배설되어 대변에서 제거되는 반면 소량은 [5]소변에서 제거된다.

화학

타목시펜은 트리페닐에틸렌 계열의 비스테로이드성 SERM으로 구조적으로 디에틸스틸베스트롤 유사 에스트로겐과 클로로트리아니센 [90][91][92][93]및 에타목시트리페톨과 같은 항에스트로겐에서 파생되었다.처음에는 클로미펜이 합성되었고,[90][92][93] 이후 타목시펜이 개발되었습니다.타목시펜은 클로미펜, 나폭시딘, 오스페미펜, 토레미펜 및 다른 많은 [94][95]다른 트리페닐에틸렌과 구조적으로 밀접한 관련이 있습니다.라록시펜과 같은 다른 SERM은 구조적으로 타목시펜 및 다른 트리페닐에틸렌과 [95]구별된다.

역사

1950년대 후반, 제약회사들은 모닝 애프터 피임약을 개발하고자 새롭게 발견된 항에스트로겐 화합물들을 적극적으로 연구하고 있었다.Arthur L Walpole은 ICI [18]Pharmacuticals의 Alderley Park 연구소에서 이러한 팀을 이끈 생식 내분비학자였다.화학자 도라 리처드슨이 ICI-46,474로 알려진 타목시펜을 처음 합성한 것은 1962년이었다. 당시 그녀는 그녀의 팀이 [96]연구하던 피임약 프로젝트를 위해 트리페닐에틸렌 유도체를 만들려 하고 있었다.

이 화합물은 원래 에스트로겐 억제제 역할을 하기 위해 만들어졌지만, 대신 약물 테스트 [17]실험 참가자들에게 배란을 자극하는 것으로 밝혀졌다.Walpole과 그의 동료들은 1962년에 이 화합물에 대한 영국 특허를 신청했지만, 이 화합물에 대한 특허 보호는 1980년대까지 [97]미국에서 반복적으로 거부되었습니다.타목시펜은 결국 불임 치료제로 시판 승인을 받았지만, 이 화합물들은 인간 피임에서 결코 유용하다는 것이 증명되지 않았다.에스트로겐과 유방암의 연관성은 여러 해 동안 알려져 있었지만, 당시 암 치료는 기업의 우선순위가 아니었고, 월폴의 개인적인 관심사는 이것과 [18]특허 보호의 부족에 직면하여 이 화합물에 대한 지원을 유지하는 데 중요했습니다.월폴이 자리를 비우겠다고 위협했을 때 비로소 기업은 유방암 치료에 사용될 수 있는 약물로 타목시펜의 시험과 테스트를 허용하기로 결정했다.그의 팀이 유방암 치료의 혁명적인 원천을 발견하기 위해 한 일을 옹호하려는 Walpole의 노력이 없었다면, Tamoxifen은 버려지거나 연구가 덜 된 아이디어가 될 수도 있었다.월폴의 팀은 G.E. Paget, J.K.와 함께 프로젝트의 화학 부분을 담당한 Dora Richardson과 G.A. Snow로 구성되었다.주로 생물학적 [17]측면에 집중했던 월리 씨입니다

타목시펜은 보스턴 하버드 의대 아동병원 연구원인 유다 포크먼 박사가 개발한 항혈관신생 프로토콜에 포함된 세 가지 약물 중 하나이다.Folkman은 1970년대에 새로운 혈관의 성장인 혈관신생이 암 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했다.그의 발견 이후, 완전히 새로운 암 연구 분야가 개발되었습니다.혈관신생억제제에 대한 임상시험은 1992년부터 많은 다른 약물을 사용하여 진행되어 왔다.하버드 연구원들은 셀레콕시브, 독시사이클린, 타목시펜이라는 처방된 칵테일을 받은 후 암이 없는 Navy라는 골든 리트리버를 위한 특별한 프로토콜을 개발했는데, 이 치료법은 후에 [98]Navy Protocol로 알려지게 되었다.또한 타목시펜 치료만으로도 적어도 부분적으로 타목시펜의 ER 길항제 [99]특성과 무관한 것으로 보이는 암의 동물 모델에서 항혈관신생 효과가 있는 것으로 나타났다.

에탐옥시트리페톨(MER-25)과 클로미펜(MRL-41)과 같은 다른 항에스트로겐은 유방암 치료를 위해 평가되었고 타목시펜 이전에 효과가 있는 것으로 밝혀졌으나 독성 [100][101]문제로 어려움을 겪었다.타목시펜의 첫 임상 연구는 1971년 크리스티 병원에서 이루어졌고, 진행성 유방암에서 설득력 있는 효과를 보였지만,[102] 그럼에도 불구하고 ICI의 개발 프로그램은 1972년에 검토되었을 때 거의 종료되었다.도라 리처드슨은 실험 초기 기사에서 타목시펜이 불임 문제에 대처하는 효과와 유방암 환자들에게서 발견되는 초기 긍정적인 효과에 대한 그녀의 팀의 흥분감을 기록했다.불행하게도, 이 연구는 피임약을 [17]찾기로 되어 있었기 때문에 모두에게 좋은 평가를 받지 못했다.타목시펜의 추가 개발은 해롤드 W.C.의 두 번째 임상 연구에 의해 강화되었을 수 있다.버밍엄 퀸 엘리자베스 병원 병동입니다워드의 연구는 더 높은 용량에서 약물에 대한 더 확실한 반응을 보였다.Walpole은 [97]또한 1973년 말기 유방암에 대한 타목시펜을 판매하도록 회사를 설득하는 데 도움을 줬을 수도 있다.그는 또한 V에 자금을 대는데 중요한 역할을 했다. 크레이그 조던이 타목시펜을 연구할 겁니다1972년 ICI제약사업부는 재무상의 이유로 타목시펜 개발을 포기했다.그 후 실패한 피임약에서 탈피하여 타목시펜으로 바뀌었습니다.타목시펜은 유방암 보조제 치료의 금본위제이자 고위험 [104][105]여성용 체크프루션을 위한 선구적인 약입니다.에스트로겐 작용, 선택적 에스트로겐 수용체 조절기 및 여성 건강 (임페리얼 칼리지 프레스 2013)과 타목시펜 유방암의 선구적 의학 (스프링거 2013) 두 권이 이 이야기를 말해줍니다.

진행성 유방암에 대한 초기 임상경험과 항에스트로겐 비교
항에스트로겐 용량 연도 응답률 독성
에타목시트리페톨 500 ~ 4,500 mg / day 1960 25% 급성 정신병 증상
클로미펜 100~300 mg/일 1964–1974 34% 백내장의 공포
나폭시딘 180 ~ 240 mg / day 1976 31% 백내장, 어증, 광공포증
타목시펜 20 ~ 40 mg/일 1971–1973 31% 일과성 혈소판a 감소증
각주: = "이 약물의 특별한 장점은 골치 아픈 부작용의 발생률이 낮다는 것이다(25). "부작용은 보통 경미했다(26). 출처:

1980년에는 화학요법 외에 타목시펜이 초기 유방암 [107]환자의 생존율을 향상시켰다는 것을 보여주는 첫 번째 임상시험이 발표되었습니다.진행성 질환에서 타목시펜은 현재 ER+ 환자들에게만 효과가 있는 것으로 인식되고 있지만, 초기 시험에서는 ER+ 환자를 선택하지 않았고, 1980년대 중반까지 임상 시험 결과는 타목시펜에게 [108]큰 이점을 보여주지 못했다.그럼에도 불구하고, 타목시펜은 비교적 가벼운 부작용 프로파일을 가지고 있었고, 많은 대규모 실험이 계속되었다.

1980년대에 SERM의 약리학적 발견, 정의 및 해독 폐경 후 여성의 많은 질환(예: 골다공증 및 유방암) 치료 또는 예방을 목적으로 하는 다기능 의약품군으로서 SERM을 만드는 임상 전략이 설명되었다.이 이야기는 V. Craig Jordan, ed. 2013에 나와 있습니다."에스트로겐 작용, 선택적 에스트로겐 수용체 조절기 및 여성 건강" 싱가포르 임페리얼 칼리지 프레스.

영국과 미국에서 타목시펜의 초기 판매량은 ICI의 당초 예상치를 훨씬 웃돌았지만, 그럼에도 불구하고 ICI의 연례 포트폴리오 리뷰에서 ICI의 이사회 구성원들은 여전히 "암에 대한 시장이 없다"고 주장했고, 의약품의 마케팅 성공은 임상 결과와 임상 의사 및 과학자들의 관심사에 의존하게 되었다.얼마 후, 도라 리처드슨은 타목시펜의 역사를 발표했는데, 그 논문에는 이례적으로 개인적인 설명과 약물의 치유로 인한 환자들의 편지가 포함되어 있었다.타목시펜을 사용하는 암환자에게 발언권을 부여함으로써 기업에게 [17]도덕적으로나 과학적으로나 정당성을 부여함으로써 암환자를 촉진시키는 것입니다.

1998년이 되어서야 옥스포드에 기반을 둔 조기 유방암 임상시험단의 메타 분석이 타목시펜이 조기 유방암에 [111]효과가 있다는 것을 확실히 보여주었다.

사회와 문화

브랜드명

타목시펜은 Nolvadex와 Soltamox라는 브랜드명으로 판매되고 있으며,[1][112] 전 세계적으로 다양한 브랜드명으로 판매되고 있습니다.

경제학

2001년 타목시펜의 전 세계 매출은 약 [113]10억2000만달러였다.2002년 특허 만료 이후 전 세계적으로 일반 의약품으로 널리 보급되고 있다.2004년 현재, 타목시펜은 유방암 [114]치료를 위해 세계에서 가장 많이 팔리는 호르몬제였다.

조사.

McCune-Albright 증후군(MAS)에서는 조기 사춘기와 조기 사춘기의 결과를 치료하기 위해 타목시펜이 사용되어 왔다.타목시펜은 과도한 에스트로겐의 결과인 뼈의 빠른 성숙을 감소시키고 예측 성인 [115][116]키를 변화시키는 것으로 보여져 왔다.키가 작은 사춘기 [117]소년들에게도 같은 효과가 나타났다.그러나 2007년 시험관내 연구 및 2008년 생체내 연구에 따르면 타목시펜은 성장판 연골세포에서 아포토시스를 유도하고 혈청 인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1) 수치를 감소시키며 젊은 수컷 쥐에서 종방향 및 피질방향 골격성장의 지속적인 지연을 유발하여 연구자들이 우려를 표명하도록 이끈다.타목시펜을 성장기 [118][119]개체에게 투여할 수 있습니다

타목시펜은 후복막 섬유증[120] 및 특발성 경화성 [121]간염의 희귀 질환 치료에 대해 연구되어 왔다.그것은 또한 리델의 [122]갑상선염 치료 계획의 일부로 제안되었다.

타목시펜은 Cre-Lox 재조합 [123]기술을 포함한 유전자 변형 동물의 많은 조건부 발현 구조에서 조직 특이적 유전자 발현을 촉발하는 연구 도구로서 사용된다.트랜스제닉 연구에서 널리 사용되는 동안, 뼈에 대한 타목시펜의 강한 동화 작용은 특히 뼈 대상 구조와 관련된 이 접근방식을 혼란스럽게 할 수 있다.

타목시펜은 조울증 [124]치료에 효과적일 수 있다.이것은 뇌의 [124][125]뉴런 활동을 조절하는 효소인 단백질 키나제 C의 차단 때문인 것으로 생각된다.연구자들은 PKC가 조울증 환자의 [124][125]조증기에 지나치게 활동적이라고 믿고 있다.2019년 9월 현재 PKC 억제가 4배 더 강력한 타목시펜의 주요 활성대사물인 엔독시펜은 조울증 [126][127]임상시험 3단계에 있다.

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