라파스티넬

Rapastinel
라파스티넬
Rapastinel.svg
GLYX-133DanFrame1.svg
임상자료
기타 이름GLIX-13; BV-102
경로:
행정		정맥주사
ATC 코드
  • 없음
법적현황
법적현황
식별자
  • (S)-N-[(2S,3R)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-1-[(S)-1-((2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
유니
화학 및 물리적 데이터
공식C18H31N5O6
어금질량413.475 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N)N)o
  • InChI=1S/C18H31N5O6/c1-9(24)13(19)18(29)23-8-4-6-12(23)17(28)22-7-3-5-11(22)16(27)21-14(10(2)25)15(20)26/h9-14,24-25H,3-8,19H2,1-2H3,(H2,20,26)(H,21,27)/t9-,10-,11+,12+,13+,14+/m1/s1
  • 키:GIBQARAXHVEGD-BSOLPCOYSA-N

라파스티넬()(INN이전의 개발코드명 GLIX-13, BV-102)은 앨러간(이전의 Naurex)이 치료 저항성 주요 우울증 치료를 위한 보조요법으로 개발 중인 새로운 항우울제다.[1][2] NMDA 수용체 복합체 글리신 부위의 고엽성 부위의 선택적이고 약한 부분작용제(혼합 길항제/곤란제)의 역할을 하는 중앙 활성 정맥 투여(비구강 활성)이다(E2max ≈ 25%)[1][2] 이 약은 NMDA 수용체 매개 신호 전도를 억제하고 강화시키는 능력으로 인해 빠르게 작용하고 오래 지속되는 항우울제는 물론 강력한 인지 증진제다.[1][2]

2014년 3월 3일, 미국 FDA는 치료 내성 주요 우울증에서 라파스티넬을 보조요법으로 개발하도록 Fast Track 지정을 허가했다.[3] 2015년 현재, 이 약물은 이 적응증에 대한 임상 2상 개발을 완료했다.[4] 2016년 1월 29일 앨러간(2015년 7월 Naurex를 인수한)은 라파스티넬이 미국 FDA로부터 주요 우울증 질환의 부가적인 치료로 ' 돌파구 치료법' 지정을 받았다고 발표했다.

라파스티넬은 NMDA 수용체에 유사하게 결합하고 변조하는 단핵항체 B6B21의 구조변형을 통해 도출된 글리신(Rapastinel의 원래 개발코드명, GILX-13)[5]으로 불리는 화합물 그룹에 속한다.[2][6][7] 글리신들은 나우렉스의 공동 설립자인 조셉 모스칼에 의해 발명되었다.[5] 글리신과 B6B21은 NMDA 수용체의 글리신 부지에 결합하지 않고 오히려 글리신 부지를 위시적으로 변조하는 역할을 하는 NMDA 수용체 복합체의 다른 규제 부지에 결합한다.[8] 이와 같이 라파스티넬은 기술적으로 NMDA 수용체 글리신 부위의 알로스테리 모듈레이터로서 기능 글리신 부위의 약한 부분작용제로 더 정확하게 설명된다.[8]

라파스티넬은 항우울제 효과 외에도 청소년과 학습장애, 노화 쥐 모델 모두에서 기억력과 학습력을 향상시키는 것으로 나타났다.[9] 체외에서 샤퍼 담보-CA1 장기적 잠재력을 증가시키는 것으로 나타났다. 라파스티넬은 학습 과제와 함께 생후 3개월 된 쥐에서 NMDA 수용체 하위 단위인 해마 NR1의 유전자 발현도 높이는 것으로 나타났다.[10] 몽골 게르빌에서도 포도당과 산소 결핍 상태에서 CA1, CA3, 틀니트 회피라미드 뉴런의 사망을 늦춰 신경보호 효과가 입증됐다.[11] 또한 라파스티넬은 경쟁적 NMDA 수용체 길항제 및 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제 모두 진통 용량에서 아탁스성이며, 라파스티넬과 다른 글리신 서브유닛 리간드는 비아탁 용량에서 진통증을 유도할 수 있기 때문에 특히 관심이 있는 항항응결 활성을 입증했다.[12]

작용기전은 같지만 효력이 크게 향상된 라파스티넬의 아날로그 형태인 Apimostinel(NRX-1074)은 같은 회사가 라파스티넬에 대한 후속 화합물로 개발하고 있다.

2019년 3월 6일 앨러건은 라파스티넬이 3단계 임상시험에서 위약과 차별화에 실패했다고 발표했다.[13] 그 이후 개발이 중단되었다.[14]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c Hashimoto K, Malchow B, Falkai P, Schmitt A (August 2013). "Glutamate modulators as potential therapeutic drugs in schizophrenia and affective disorders". Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 263 (5): 367–77. doi:10.1007/s00406-013-0399-y. PMID 23455590. S2CID 23693610.
  2. ^ a b c d Moskal JR, Burgdorf JS, Stanton PK, Kroes RA, Disterhoft JF, Burch RM, Amin Khan M (2016). "The Development of Rapastinel (Formerly GLYX-13); a rapid acting and long lasting antidepressant". Curr Neuropharmacol. 15 (1): 47–56. doi:10.2174/1570159x14666160321122703. PMC 5327451. PMID 26997507.
  3. ^ FDA, Naurex의 급속한 반응형 소설 GILX-13 http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-fast-track-designation-to-naurexs-rapid-acting-novel-antidepressant-glyx-13-248174561.html에 패스트트랙 지정을 허가하다
  4. ^ "News Center AbbVie News Center" (PDF).
  5. ^ a b Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F.; Stanton, Patric K.; Moskal, Joseph R. (2011). "The N-methyl-d-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats". Neurobiology of Aging. 32 (4): 698–706. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. ISSN 0197-4580. PMC 3035742. PMID 19446371.
  6. ^ Haring R, Stanton PK, Scheideler MA, Moskal JR (1991). "Glycine-like modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by a monoclonal antibody that enhances long-term potentiation". J. Neurochem. 57 (1): 323–32. doi:10.1111/j.1471-4159.1991.tb02131.x. PMID 1828831. S2CID 37941813.
  7. ^ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S, Harris RB, Disterhoft JF (2005). "GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator". Neuropharmacology. 49 (7): 1077–87. doi:10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. PMID 16051282. S2CID 7372648.
  8. ^ a b Burch RM, Amin Khan M, Houck D, Yu W, Burgdorf J, Moskal JR (2016). "NMDA Receptor Glycine Site Modulators as Therapeutics for Depression: Rapastinel has Antidepressant Activity without Causing Psychotomimetic Side Effects". Curr Neuropharmacol. 14 (7): 772–80. doi:10.2174/1570159x14666160202121319. PMC 5050400. PMID 26830963.
  9. ^ Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F.; Stanton, Patric K.; Moskal, Joseph R. (2011). "The N-methyl-d-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats". Neurobiology of Aging. 32 (4): 698–706. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. PMC 3035742. PMID 19446371.
  10. ^ Moskal, Joseph R.; Kuo, Amy G.; Weiss, Craig; Wood, Paul L.; O'Connor Hanson, Amy; Kelso, Stephen; Harris, Robert B.; Disterhoft, John F. (2005). "GLYX-13: A monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-d-aspartate receptor modulator". Neuropharmacology. 49 (7): 1077–87. doi:10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. PMID 16051282. S2CID 7372648.
  11. ^ Stanton, Patric K.; Potter, Pamela E.; Aguilar, Jennifer; Decandia, Maria; Moskal, Joseph R. (2009). "Neuroprotection by a novel NMDAR functional glycine site partial agonist, GLYX-13". NeuroReport. 20 (13): 1193–7. doi:10.1097/WNR.0b013e32832f5130. PMID 19623090. S2CID 6269255.
  12. ^ Wood, Paul L.; Mahmood, Siddique A.; Moskal, Joseph R. (2008). "Antinociceptive action of GLYX-13: An N-methyl-D-aspartate receptor glycine site partial agonist". NeuroReport. 19 (10): 1059–61. doi:10.1097/WNR.0b013e32830435c9. PMID 18580579. S2CID 10332309.
  13. ^ "Allergan Announces Phase 3 Results for Rapastinel as an Adjunctive Treatment of Major Depressive Disorder (MDD)".
  14. ^ "Rapastinel - AbbVie - AdisInsight".

외부 링크