5-HT2A 수용체

5-HT2A receptor
HTR2A
식별자
별칭HTR2A, 5-HT2A, HTR2, 5-hydroxytryptamine receptor 2A
외부 IDOMIM: 182135 MGI: 109521 호몰로진: 68073 유전자카드: HTR2A
오르토로그
종.인간마우스
엔트레즈

3356

15558

앙상블

ENSG00000102468

ENSMUSG00000034997

유니프로트

P28223

P35363

RefSeq (mRNA)

NM_001165947
NM_000621
NM_001378924

NM_172812

RefSeq (단백질)

NP_000612
NP_001159419
NP_001365853

NP_76400

위치(UCSC)Chr 13: 46.83 – 46.9 Mbn/a
PubMed 검색[2][3]
위키데이터
사람 보기/편집마우스 보기/편집

5-HT2A 수용체는 세로토닌 수용체 계열에 속하는 5-HT2 수용체의 하위 유형으로 G 단백질 결합 수용체(GPCR)입니다.[4] 5-HT2A 수용체는 세포 표면 수용체이지만 [5]여러 세포 내 위치를 가지고 있습니다.[6]

모든 5-HT2 수용체와 마찬가지로 5-HT2A 수용체는q G/G-단백질이11 결합되어 있습니다. 이것은 세로토닌에 대한 GPCR 중 주요 흥분 수용체 아형이지만, 5-HT는2A 시각 피질 및 전전두엽 피질과 같은 특정 영역에 대한 억제 효과도[7] 가질 수 있습니다.[8] 이 수용체는 LSD와 실로사이빈 버섯과 같은 세로토닌성 사이키델릭 약물의 표적으로서의 중요성으로 처음 주목받았습니다. 나중에 그것은 또한 적어도 부분적으로 많은 항정신병 약물, 특히 비정형 약물의 작용을 매개하는 것으로 밝혀졌기 때문에 다시 두각을 나타냈습니다.

시냅스 후 5-HT2A 수용체의 하향 조절은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 비정형 항정신병약의 만성 투여에 의해 유발되는 적응 과정입니다. 자살 및 기타 우울증 환자는 정상 환자보다 5-HT2A 수용체가 더 많았습니다. 이러한 연구 결과는 시냅스 후 5-HT2A 과밀도가 우울증의 발병기전에 관여한다는 것을 시사합니다.[9]

역설적으로2A 5-HT 수용체의 하향 조절은 여러 5-HT2A 길항제에서 관찰될 수 있습니다.[10] 따라서 5-HT2A 길항제는 내성 대신 역내성을 기대할 수 있습니다. 그러나 이2A 부위에는 5-HT 수용체를 상향 조절하는 것으로 나타난 길항제가 적어도 하나 있습니다.[10][11] 또한 몇 가지 다른 길항제는 5-HT2A 수용체 수에 영향을 미치지 않을 수 있습니다.[12] 그럼에도 불구하고 규제 상향은 규정이라기보다는 예외입니다. 5-HT2A 길항제의 저속파 수면(SWS) 촉진 효과와 관련하여 사람에게서는 내성이나 반발이 관찰되지 않습니다.[13]

신호 캐스케이드

5-HT2A 수용체는 주로 Gαq 신호 전달 경로에 결합하는 것으로 알려져 있습니다. 작용제로 수용체 자극을 받으면 Gα 및 β-γ 소단위체가 해리되어 다운스트림 이펙터 경로를 시작합니다. Gα는q 인지질분해효소 C(PLC) 활성을 자극하여 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨 삼인산(IP3)의 방출을 촉진하고, 이는 차례로 단백질 키나제 C(PKC) 활성 및 Ca2+ 방출을 자극합니다.[14]

역사

존 가덤과 피카렐리는 세로토닌에 의한 장내 변화 중 일부는 모르핀에 의해 차단되고 나머지 반응은 디벤질린에 의해 억제되어 각각 M 수용체와 D 수용체가 명명되는 것을 발견하고 5-HT 수용체를 두 부류로 분류했습니다. 5-HT는2A Gaddum과 Picarelli에 의해 원래 5-HT 수용체의 D 아형으로 기술된 것과 일치하는 것으로 생각됩니다.[15] 분자 복제 이전의 시대에, 방사성 리간드 결합과 변위가 유일한 주요 도구였던 스피페론과 LSD는 두 개의 다른 5-HT 수용체를 표지하는 것으로 나타났고, 둘 다 모르핀을 대체하지 않아 LSD, 스피페론 및 모르핀의 고친화성 부위에 해당하는 5-HT1, 5-HT2 및 5-HT3 수용체의 명명으로 이어졌습니다. 각각[16] 나중에 5-HT가2 5-HT에1C 매우 가까웠기 때문에 5-HT를2 5-HT로2A 이름을 바꾸면서 그룹화된 것으로 나타났습니다. 따라서 5-HT2 수용체 계열은 5-HT2A(이전에는 5-HT2 또는 D로 알려짐), 5-HT2B(이전에는 5-HT로2F 알려짐) 및 5-HT2C(이전에는 5-HT로1C 알려짐) 수용체의 세 가지 개별 분자 개체로 구성됩니다.[17]

분배

5-HT는2A 중추신경계(CNS)를 통해 광범위하게 발현됩니다.[18] 신피질(주로 전전두엽, 두정엽, 체성감각피질)과 후각 결절을 포함한 세로토닌성 말단 풍부 부위의 대부분에서 발현됩니다. Especially high concentrations of this receptor on the apical dendrites of pyramidal cells in layer V of the cortex may modulate cognitive processes, working memory, and attention[19][20][21] by enhancing glutamate release followed by a complex range of interactions with the 5-HT1A,[22] GABAA,[23] adenosine A1,[24] AMPA,[25] mGluR2/3,[26] mGlu5,[27] and OX2 receptors.[28][29] 쥐의 소뇌에서 이 단백질은 과립층의 골지세포에서도 [30]발견되고, 푸르킨제 세포에서도 발견되고 있습니다.[31][32]

말초에서는 혈소판과 심혈관계의 많은 세포 유형, 섬유아세포, 말초신경계의 뉴런에서 높게 발현됩니다. 또한, 인간 단핵구에서 5-HT2A mRNA 발현이 관찰되었습니다.[33] 5-HT2A/2C 수용체 작용제인 [11C]Cimbi-36의 전신 분포는 여러 내부 장기와 갈색 지방 조직(BAT)에서 흡수를 보여주지만 이것이 특정 5-HT2A 수용체 결합을 나타내는지는 명확하지 않습니다.[34]

영향들

수용체에 의해 매개되는 생리학적 과정은 다음과 같습니다.

리간드

아고니스트

5-HT2A 수용체의 활성화는 LSD, 실로신 및 메스칼린과 같은 "고전적" 사이키델릭의 효과를 위해 필요하며, 이는 수용체에서 전체 또는 부분 작용제로 작용하며 각각 5-HT2A 작용제의 세 가지 주요 부류인 에르고린, 트립타민 및 페닐아민을 나타냅니다. 이 세 부류의 매우 큰 파생물 계열이 개발되었으며 이들의 구조-활성 관계가 광범위하게 연구되었습니다.[48][49] 전전두엽 피질의 영역 내 피라미드 세포의 정점 수지상에 위치한 5-HT2A 수용체에서 작용하는 작용제는 환각 활성을 매개하는 것으로 여겨집니다. 일부 연구 결과는 고전적인 사이키델릭의 정신 활성 효과가 단량체 5-HT2A 수용체가 아닌 수용체 이종이량체 5-HT2A–mGlu2에 의해 매개된다는 것을 보여줍니다.[50][51][35] 그러나 새로운 연구에 따르면 5HT와2A mGlu2 수용체는 물리적으로 서로 연관되지 않기 때문에 전자의 연구 결과는 관련성이 의심스럽습니다.[52] 작용제는 PFC의 도파민을 [21]강화하고 기억력을 향상시키며 주의와 학습에 적극적인 역할을 합니다.[53][54]

풀 어고니스트

  • 25I-NBOH and its 2-methoxy-analog 25I-NBOMe[55]
  • 18FFECIMBI-36 – 5-HT2A/5-HT2C 수용체 분포[56] 매핑을 위한 방사성 표지 작용제 리간드
  • TCB-2[57]
  • 멕사민 – 여러 세로토닌 수용체에 대한 완전 작용제.
  • O-4310 – 5-HT2A selective, 5-HT에2C 비해 100배 선택성을 가지며 5-HT에서2B 비활성화된다고 주장
  • PHA-57378 – 이중 5-HT2A/5-HT2C 작용제, 동물 연구에서 항불안 효과.[58]
  • 25B-NBOMe – Cimbi-36으로도 알려져 있으며, 5-HT2A 수용체를[59] 시각화하기 위한 PET 이미징 도구로 사용됩니다.

부분작용제

말초 선택적 작용제

5-HT2A 수용체 활성화의 한 가지 효과는 안압의 감소이므로 5-HT2A 작용제는 녹내장 치료에 유용할 수 있습니다. 이것은 눈 안의 압력을 감소시키지만 혈액-뇌 장벽을 넘지 않고 환각성 부작용을 일으키지 않는 AL-34662와 같은 화합물의 개발로 이어졌습니다.[80] 이 화합물에 대한 동물 연구는 최대 30mg/kg 용량에서 환각 효과가 없음을 보여주었지만, 더 친유성 유사체 중 몇 가지가 설치류에서 환각 효과의 특징으로 알려진 헤드 트위치 반응을 생성했습니다.[81]

길항제

길항제 및 심혈관 질환

관상동맥 혈전증 환자에서 5-HT2A 발현 증가가 관찰되며, 수용체는 죽상동맥경화증에 영향을 미치는 과정과 관련이 있습니다.[93] 5-HT는2A 수용체가 관상동맥에[94] 존재하여 혈관 수축을 매개할 수 있기 때문에 관상동맥 경련과도 연관이 있습니다.[95] 따라서 5-HT 길항제는 심혈관 질환의 예방 가능성이 있지만 아직까지 발표된 연구는 없습니다.[93]

역작용제

기능선택성

5-HT-수용체2A 리간드는 형질도입 경로를 차등적으로 활성화할 수 있습니다(위 참조). 연구들은 두 번째 메신저를 통해 PLC와 PLA2라는 두 개의 이펙터의 활성화를 평가했습니다. 보다 뚜렷한 기능적 선택성을 나타내는 화합물은 2,5-DMA 및 2C-N입니다. 전자는 PLA2 매개 반응을 활성화하지 않고 IP 축적을 유도하는 반면, 후자는 PLC 매개 반응을 활성화하지 않고 AA 방출을 유도합니다.[104]

최근의 연구는 쥐에서 머리 떨림을 생성하는2A 5-HT 작용제와 리수라이드와 같이 그렇지 않은 작용제 사이의 체세포 감각 피질 내에서 잠재적인 신호 전달 차이를 제안했는데, 이들 작용제는 활성 5-HT2A 작용제임에도 불구하고 인간에게 비할루신원성이기 때문입니다.[105][106] 신호 전달의 차이에 대한 한 가지 알려진 예는 베타-아레스트린이라고 불리는 세포 내 단백질의 차등 모집을 포함하는 두 가지 5-HT2A 작용제 세로토닌과 DOI 사이의 것입니다.[107][108] (-)-19와 같은 사이클로프로필메탄올아민 유도체는 또한 β-arrestin 모집과 비교하여 Gq 매개 신호 전달에 대한 기능적 선택성을 갖는 5-HT2A/2C 작용제로 작용하는 것으로 나타났습니다.[109]

유전학

13번 염색체.

5-HT2A 수용체는 HTR2A 유전자에 의해 코딩됩니다. 인간의 경우 이 유전자는 13번 염색체에 위치해 있습니다. 이 유전자는 이전에 두 개의 관련된 유전자 HTR2B와 HTR2C가 기술되기 전까지 단지 HTR2라고 불렸습니다. HTR2A에 대해 몇 가지 흥미로운 다형성이 확인되었습니다: A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) 및 His452Tyr (rs6314). 유전자에는 더 많은 다형성이 존재합니다. 2006년 논문에는 255개가 기재되어 있습니다.[110][62]

5 유전자의 T102C 다형성으로서 섬유근육통에서의 가능한 역할HT2A는 섬유근육통 환자에서 흔했습니다.[111]

인간의 HTR2A 유전자는 3개의 인트론과 4개의 엑손으로 구성되며 18개의 엑손으로 구성된 인간 유전자 HTR2A-AS1과 겹치는 것으로 생각됩니다.[112] 인간의 HTR2A와 이종상동체를 가지고 있는 생물은 200종이 넘습니다. 현재 HTR2A 유전자에 대해 가장 잘 기록된 이종상동체는 쥐와 [113]제브라피쉬입니다.[114] HTR2A 유전자에는 8개의 파라로그가 있습니다. HTR2A 유전자는 GNA14, GNAI1, GNAI3, GNAQ, GNAZ 등의 G-단백질 유전자와 상호작용하여 활성화시키는 것으로 알려져 있습니다.[115] 이러한 상호 작용은 많은 유기체에서 세포 신호[116][117] 전달 및 항상성에 중요합니다.[119]

인간의 뇌 조직에서 HTR2A의 조절은 전두엽 피질, 편도체, 시상, 뇌간 및 소뇌의 [112]영역에 따라 다릅니다. 2016년의 논문에서, 그들은 HTR2A가 대체 스플라이스 수용체 부위의 활용, 엑손 스킵, 희귀 엑손 사용 및 인트론 보유를 포함한 다양한 다양한 스플라이싱 이벤트를 겪는다는 것을 발견했습니다.[112]

규제의 메커니즘

특정 전사체 결합 부위에서 DNA 메틸화에 의해 조절되는 것과 같은 HTR2A 유전자에 대한 조절 메커니즘은 몇 가지가 있습니다.[120][121] 유전자 발현의 올바른 조절을 위한 또 다른 메커니즘은 대체 스플라이싱을 통해 달성됩니다. 이는 공동 전사 과정으로 하나의 코딩 단위에서 여러 형태의 mRNA 전사체를 생성할 수 있으며 유전자 발현의 중요한 조절점으로 떠오르고 있습니다. 이 과정에서 엑손 또는 인트론은 전구체-mRNA에 포함되거나 배제되어 여러 개의 성숙한 mRNA 변이체를 생성할 수 있습니다.[122] 이러한 mRNA 변이체는 길항 기능 또는 차등 발현 패턴을 가질 수 있는 다른 이소형을 생성하여 세포에 대한 가소성 및 적응성을 산출합니다.[123] 한 연구는 일반적인 유전적 변이체 r6311이 확장된 5' UTR을 포함하는 HTR2A 전사체의 발현을 조절한다는 것을 발견했습니다.[112]

정신 질환과의 연관성

여러 연구에서 -1438G/A 다형성과 조울증 및[124] 주요 우울증과 같은 기분 장애 사이의 연관성이 발견되었습니다.[125] T102C 다형성과 조현병 사이에 1.3의 오즈비를 가진 약한 연결고리가 발견되었습니다.[126] 이러한 다형성은 자살 시도와 관련하여 연구되기도 했는데, 자살 시도자 중 C/C 유전자형이 과다하다는 연구 결과가 나왔습니다.[127] 다른 많은 연구들은 조현병과 유전자의 연관성을 찾는 데 전념했으며 결과는 다양했습니다.[128]

그러나 이러한 개별 연구는 전체적인 그림을 제공하지 못할 수 있습니다. 별도의 연구에서 보고된 다양한 SNP의 효과를 조사한 2007년의 리뷰는 유전자의 유전적 변이에 대한 관여가 없거나 작거나 복제되지 않은 역할로 [정신 질환이 있는 HTR2A 유전자 변이체의] 유전적 연관성 연구가 상충되고 일반적으로 부정적인 결과를 보고한다고 말했습니다.[129]

초기 성장 반응 3(EGR3)을 코딩하는 프로모터 유전자의 다형성은 조현병과 관련이 있습니다. 연구들은 EGR3와 HTR2A, 그리고 형질전환 동물들의 조현병과 같은 행동들 사이의 관계를 증명했습니다.[130][131] 이러한 결과가 정확히 어떻게 조현병에 대한 추가적인 생검 심리학적 이해로 이어지는지는 여전히 널리 논의되고 있습니다.[132][133] HTR2A의 기능 장애가 약리학적 개입에 영향을 미칠 수 있다는 일부 증거가 있습니다.[134]

여러 연구에서 5-하이드록시트립타민(세로토닌) 2A 수용체(5-HTR2A) 유전자 다형성과 자살 행동의 위험 증가 사이의 관계를 평가했습니다. 한 연구에서는 T102C 다형성이 자살 행동과 관련이 있다고 밝혔으나 다른 연구에서는 이러한 결과를 복제하지 못했으며 다형성과 자살 행동 사이의 연관성을 찾지 못했습니다.[136]

치료반응

유전학은 또한 주요 우울증 질환의 치료에 있어서 부작용의 양과 어느 정도 연관되어 있는 것으로 보입니다.[137]

약물 남용과의 연관성

5-HT2A 수용체 코딩 유전자 HTR2A(rs6313 및 s6311)의 다형성은 알코올 오남용과 상충되는 연관성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 5-HT2A 수용체 코딩 유전자 HTR2A (rs6313)의 다형성은 120명의 젊은 성인 표본에서 더 낮은 양성 알코올 기대, 더 높은 거부 자기 효능, 그리고 더 낮은 알코올 오용을 예측하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 이러한 다형성은 충동성, 인지, 알코올 오용 사이의 연관성을 조절하지 못했습니다.[138] 다른 연구에서 T102C 다형성 알코올 오남용 사이의 연관성을 발견했기 때문에 상반된 결과가 있습니다.[139][140]

유전자 발현에 대한 약물 영향

메틸화 패턴이 자극제를 사용하는 사람들의 재발 행동에 기여할 수 있다는 몇 가지 증거가 있습니다.[141] 쥐에서 DOI, LSD, DOM 및 DOB와 같은 향정신성 약물은 여러 다른 뇌 영역 사이에서 다른 전사 패턴을 생성합니다.[131]

수용체 분석 방법

수용체는 신경 영상, 방사선 리간드, 유전자 분석, 이온 흐름 측정 및 기타 방법으로 분석할 수 있습니다.

신경영상

5-HT2A 수용체는 신경 수용체에 결합하는 불소-18-알탄세린,[142] MDL 100,907[143] 또는 11[C]Cimbi-36[59][144] 방사선 리간드를 사용하여 PET-스캐너로 이미지화될 수 있습니다. 예를 들어, 한 연구에서는 주요 우울증 환자의 해마에서 특히 알탄세린의 결합이 감소했다고 보고했습니다.[145]

알탄세린 흡수는 나이가 들수록 감소하는데, 이는 나이가 들수록 특정 5-HT2A 수용체의 손실을 반영합니다.[146][147][148]

다른.

친화성 정제 항체를 사용한 웨스턴 블롯 및 전기영동에 의한 5-HT2A 수용체 단백질 샘플의 검사에 대해 설명했습니다. 5-HT2A 수용체의 면역조직화학염색도 가능합니다.[5]

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외부 링크

  • "5-HT2A". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.