응고인자 II 수용체
Coagulation factor II receptor
프로테아제 활성화 수용체 1(PAR1)은 프로테아제 활성화 수용체 1 또는 응고인자 II(트롬빈) 수용체로 알려져 있으며, F2R [5]유전자에 의해 인체 내에서 암호화되는 단백질이다.PAR1은 G 단백질 결합 수용체이며 혈전 반응 조절에 관여하는 4개의 단백질 분해효소 활성화 수용체 중 하나이다.혈소판 및 내피세포에서 고도로 발현되는 PAR1은 응고와 염증 사이의 상호작용을 매개하는 중요한 역할을 하며, 이는 염증성 및 섬유성 폐질환의 [6]병리 형성에 중요하다.또한 [7]각각 트롬빈 또는 활성 단백질 C와의 상호작용을 통해 내피 장벽 무결성 파괴 및 유지에도 관여한다.
구조.
PAR1은 G단백질결합수용체(GPCR)로 다른 단백질분해효소 활성화 [8][9]수용체와 많은 구조를 공유한다.이러한 특징에는 7개의 막 통과 알파 나선, 4개의 세포외 루프, 3개의 세포내 [9]루프가 포함된다.PAR1은 특히 세포외 N 말단에서 트롬빈의 최적 결합을 위해 배열된 425개의 아미노산 잔기를 포함한다.PAR1의 C 말단은 세포질 [8]꼬리의 일부로서 세포막의 세포 내 쪽에 위치한다.
신호 전달 경로
액티베이션
PAR1은 N말단의 말단 41개의 아미노산을 [10]세린단백질가수분해효소인 트롬빈으로 분해할 때 활성화된다.트롬빈은 N말단에서 Lysine-Aspartate-Proline-Arginine-Serine 배열에 의해 PAR1을 인식하여 Arginine-41과 Serine-42 사이의 펩타이드 결합을 절단한다.PAR1의 이 특정 분할 부위에 대한 트롬빈의 친화력은 트롬빈 엑사이트와 Ser-42에 [11]C-말단에 위치한 아미노산 잔기의 산성 영역 사이의 2차 상호작용에 의해 더욱 도움을 받는다.이 단백질 분해 분해 분해는 되돌릴 수 없으며 종종 파르스타틴으로 언급되는 느슨한 펩타이드는 [10]세포 밖으로 방출된다.새롭게 밝혀진 N-말단은 PAR1의 세포외 루프 3과 4 사이의 결합 영역에 결합하는 결합 리간드로 작용하여 단백질을 활성화한다.결합은 궁극적으로 G-단백질이 PAR1 [12]세포 내 영역에 결합할 수 있도록 하는 단백질의 입체구조 변화를 유발한다.
시그널링
일단 분해되면, PAR1은 세포 내 루프의 여러 위치에 결합하는 G-단백질을 활성화시킬 수 있다.예를 들어 PAR1은 PAR4와 함께 G단백질12/13 G와 결합해 활성화하고, G단백질 G는 Rho 및 Rho [8]키나제를 활성화한다.이 경로는 혈소판 이동으로 이어지는 액틴 수축과 혈소판 [8]응집에 필요한 과립의 방출로 혈소판 형상이 빠르게 변화한다.또한 결합은 G와 발생할q 수 있으며, 포스포리파아제 C-β 활성화를 초래할 수 있다. 이 경로는 혈소판 [8]활성화에 영향을 미치는 단백질 키나제 C(PKC)의 자극을 초래한다.
또한 PAR1 및 PAR4는 혈소판 활성화의 [8]제2메신저인 칼슘이온의 세포내 이동을 촉진하는 G단백질q에 결합할 수 있다.이것은 또한 혈소판 응집을 자극하는 단백질 키나제 C를 활성화하여 혈액 응고를 더욱 [11]촉진한다.
종료
PAR1의 세포질 꼬리의 인산화와 아레스틴에 대한 후속 결합은 G 단백질 [10][11]신호로부터 단백질을 분리한다.이러한 인산화 PAR1은 골지체로 보내지는 엔도솜을 통해 세포로 다시 운반된다.분해된 PAR1은 분류되어 리소좀으로 운반되어 [11]분해됩니다.이 내부화 및 분해 프로세스는 수용체 [10]시그널링의 종료를 위해 필요합니다.
트롬빈 응답성을 회복하기 위해서는 세포 표면에서 PAR1을 보충해야 한다.세포막 중의 엉클레이브드 PAR1은 세포내 C 말단상의 티로신 모티브로 AP2 어댑터 복합체에 결합되어 불활성화 PAR1의 [13]세포내 증식을 촉진한다.그런 다음 세포질 내의 클라트린 코팅된 소포에 저장되고 궁극적으로 단백질 분해로부터 보호된다.이는 PAR1 재생산과는 무관하게 혈장막으로 순환될 수 있는 삼촌 저장 PAR1의 지속적인 공급을 보장하며, 따라서 세포를 트롬빈으로 재감작하고 신호 전달 [14]경로를 재설정합니다.
리간드
어거니스트
PAR1에 대한 선택적 작용제를 찾는 것 또한 연구자들의 관심사가 되었다.합성 SFLLRN 펩타이드가 PAR1의 작용제 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.SFLLRN 펩타이드는 활성화된 PAR1의 N 말단 테더링 배위자의 처음 6개의 잔류물을 모방하고, 두 번째 세포외 [15]루프의 동일한 결합 부위에 결합한다.따라서 트롬빈이 없는 경우에도 SFLLRN 결합은 분할 또는 분할된 PAR1로부터 응답을 얻을 수 있다.[16]
대항마
PAR1 수용체에 대한 선택적 길항제들은 항응고제로 사용하기 위해 개발되었다.
- SCH-79797
- Zontivity라는 브랜드명으로 판매되는 Vorapaxar는 심장마비와 말초동맥질환 [17]병력이 있는 환자의 심장질환 치료에 사용되는 최초의 항혈소판제이다.Vorapaxar 최근 구속력이 있는 주머니 속으로 세포 밖의 루프 2와 3PAR1이 해사이에 IL-1β과 chemokines CXCL1, CCL2과 CCL7.[18]PAR1 같은pro-inflammatory 생화학제의 수준은 분자를 뭉치게 Vorapaxar에 의해 금지한다를 줄여 연쇄상 구균 pneumoniae에neutrophilic 염증 반응을 약화시키는 것으로 나타났다)는 비활성화된 단백질 구조를 활성화하여 활성 [15]구성으로의 전환을 방지합니다.
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외부 링크
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