갈란타민

Galantamine
갈란타민
임상자료
상호라자다인, 레미닐, 기타
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a699058
라이센스 데이터
임신
카테고리
경로:
행정부.
입으로
ATC코드
법적 지위
법적 지위
  • BR:BR등급 C1(기타 제어물질)[2]
  • EU:Rx EU전용[3]
  • 일반 : ℞ (처방만)
약동학적 데이터
생체이용률80–100%
단백질 결합18%
대사 부분 CYP450:CYP2D6/3A4 substrate
탈락 반감기7시간
배설신장(95%, 그중 32% 변동 없음), 대변(5%)
식별자
  • (4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드럭뱅크
켐스파이더
유니
케그
ChEBI
CHEMBL
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA 인포카드100.118.289 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C17H21NO3
어금니 질량287.359 g·mol−1
3D 모델(JSmol)
융점126.5 °C (259.7 °F)
  • O(c2c1O[C@H]4C[C@@H](O)/C=C\[C@@]43c1c(cc2)CN(C)CC3)C
  • InChI=1S/C17H21NO3/c1-18-8-7-17-6-5-12(19)9-14(17)21-16-13(20-2)4-3-11(10-18)15(16)17/h3-6,12,14,19H,7-10H2,1-2H3/t12-,14-,17-/m0/s1 checkY
  • Key:ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N checkY
(verify)

갈란타민(Galantamine)은 갈란투스 니발리스(Galantus nivalis), 갈란투스 코카시쿠스(Caucasian snowdrop), 갈란투스 워로노위(Galantus woronowii), 나르시스(Daffodil), 류코줌 에스티붐(Snowflake) 등 아마릴리다과의 구근과 꽃에서 추출알칼로이드입니다. 그리고 Lycoris radiata(붉은 거미 백합)[4]를 포함한 Lycoris. 합성으로 생산할 수도 있습니다.

갈란타민은 주로 인지 저하를 늦추는 잠재력으로 알려져 있습니다. 초기 알츠하이머병 기억 장애 치료에 사용됩니다.[5][6][7] 기억, 추론, 사고의 뇌 처리에 관여하는 신경 전달 물질인 아세틸콜린의 분해를 억제함으로써 작용합니다.[5] 경구로 복용하는 처방약입니다.[5][7] 치매 환자에게 갈란타민을 사용하는 것은 제한된 성공만 있을 뿐, 큰 성과를 내지 못할 수 있습니다.[8] 갈란타민은 위 출혈, 간 손상 또는 흉통과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.[5][7][8]

갈란타민은 1940년대 소련에서 갈란투스니발리스(일반적인 눈방울)의 구근에서 처음으로 분리되었습니다.[9] 활성 성분은 특히 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제 특성과 관련하여 추출, 확인 및 연구되었습니다.[10][11] 최초의 산업 공정은 1959년에 개발되었습니다.[12][13] 그러나 본격적인 합성은 1990년대에 이르러서야 업스케일링되어 최적화되었습니다.[14]

의료용

갈란타민
사용하다
알츠하이머병[15] 의한 치매 치료
누가 가져갈까요?
최소 정신 상태 검사에서[15] 알 수 있는 경증에서 중등도의 알츠하이머병을 앓고 있는 성인.
주의사항
  • 수액을 투여합니다 – 약물은 탈수, 설사 또는 구토를[15] 유발할 수 있습니다.
  • 심박수가 느려지고 실신하는[15] 것을 보다
  • 방광 막힘을[15] 유발할 수 있습니다.
  • 발작[15] 일으킬 수 있습니다.
  • 위나 장에서[15] 출혈을 일으킬 수 있습니다.
  • 다른 수면 보조제와[15] 병용하지 않음
  • 이 약에[15] 알코올 사용을 병행하지 마십시오.
  • 만성폐쇄성폐질환자는 조심해야[15] 합니다.
  • 수면 무호흡증이 있는 사람은 주의해야[15] 합니다.
기타옵션

갈란타민은 경증에서 중등도의 혈관성 치매 및 알츠하이머병 치료에 사용됩니다.[5][6] 갈란타민을 추출하고 의학에서의 유용성을 처음으로 이론화한 사람은 1959년 불가리아의 화학자 디미타르 파스코프였습니다. 미국에서는 경증에서 중등도 치매 치료에 안전하고 효과적인 것으로 식품의약국의 승인을 받았습니다.[7][16] 다른 콜린에스테라아제 억제제와 마찬가지로 갈란타민은 경도 인지 장애 치료에 효과적이지 않을 수 있습니다.[17]

FDA는 갈란타민이 처방약과 처방전 없이 살 수 있는 식이 보충제로서의 이중적인 지위를 가지고 있다고 생각합니다.[7][18]

알츠하이머병

알츠하이머병은 콜린성 기능이 손상되는 것이 특징입니다.[5][7] 한 가지 가설은 이 장애가 질병으로 인한 인지 결손에 기여한다는 것입니다. 이 가설은 갈란타민을 알츠하이머 치료에 콜린성 강화제로 사용하는 기초를 형성합니다.[5][7] 갈란타민은 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제를 억제합니다.[5][7] 갈란타민은 아세틸콜린에스테라아제 억제로 시냅스 전달을 위한 아세틸콜린의 가용성을 증가시킵니다.[7] 또한 갈란타민은 니코틴 수용체의 알로스테릭 부위에 결합하여 형태 변화를 일으킵니다.[19] 이 알로스테릭 조절은 니코틴 수용체의 아세틸콜린에 대한 반응을 증가시킵니다.[7] 프리시냅틱 니코틴 수용체의 활성화는 아세틸콜린의 방출을 증가시켜 아세틸콜린의 가용성을 더욱 증가시킵니다.[7] 갈란타민의 아세틸콜린에스테라아제의 경쟁적 억제와 알로스테릭 니코틴 조절은 이중 작용 기전으로 작용합니다.[19]

메스꺼움구토와 같은 갈란타민과 관련된 부정적인 부작용의 유병률을 줄이기 위해 용량 상승 계획을 사용할 수 있습니다.[20] 용량-증강 방식의 사용은 갈란타민이 사용되는 국가에서 잘 받아들여지고 있습니다.[20] 알츠하이머 치료를 위한 용량 증량 계획은 하루에 두 번(8 mg/day) 투여되는 4 mg 갈란타민 정제의 권장 시작 용량을 포함합니다.[5] 최소 4주 후에는 하루에 두 번(16mg/day) 투여하는 8mg으로 용량을 늘릴 수 있습니다.[5] 16 mg/day로 최소 4주 후, 하루 2회(24 mg/day) 투여 시 12 mg으로 증량할 수 있습니다.[5] 복용량 증가는 이전 복용량의 내약성뿐만 아니라 임상적 이점에 대한 평가를 기반으로 합니다.[5] 3일 이상 치료가 중단되면 일반적으로 시작 용량에서 시작하여 현재 용량으로 다시 증가하는 과정이 시작됩니다.[5] 16-24 mg/day 사이의 용량이 최적의 용량임이 밝혀졌습니다.[21]

사용 가능한 양식

제품은 1일 2회 정제, 1일 1회 연장 방출 캡슐, 경구 용액으로만 처방 형태로 공급됩니다.[5] 갈란타민은 정제 및 캡슐 제형의 보충제로 인터넷을 통해 판매됩니다.[7]

부작용

갈란타민의 부작용 프로필에는 두드러기를 포함한 알레르기 반응 가능성, 얼굴이나 목의 붓기, 피부 발진 등이 포함됩니다.[5][22] 갈란타민을 사용하면 흉통, 혈뇨, 위 출혈, 간 손상 등의 부작용이 발생할 수 있습니다.[5][22] 한 리뷰에서 메스꺼움, 구토, 설사, 어지러움, 두통이 보고되었습니다.[8] 3개월 이상의 점진적 적정은 일부 사람들에게 장기적인 내약성을 가능하게 할 수 있습니다.[23]

갈란타민은 다른 약물 및 의료 장애와 광범위한 상호 작용을 하므로 의사와 환자 간의 면밀한 평가가 필요합니다.[22]

약리학

갈란타민의 화학구조는 3차 아민을 포함하고 있습니다. 중성 pH에서 이 3차 아민은 종종 수소와 결합하며 대부분 암모늄 이온으로 나타납니다.[5]

갈란타민은 뇌의 특정 영역에서 인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChRs) αβ42, αβ34αβ64 닭/쥐 nAChRs7 α/5-HT3 강력한 알로스테릭 강화 리간드입니다.[5][24] nAChR의 알로스테릭 부위에 결합함으로써, 아세틸콜린에 대한 수용체 반응을 증가시키는 구조적 변화가 발생합니다.[7] 콜린성 뉴런에 대한 니코틴성 콜린 수용체의 이러한 조절은 차례로 방출되는 아세틸콜린의 양을 증가시킵니다.[25] 그러나 최근 연구에 따르면 갈란타민은 인간 nAChRs αβ42 또는 α에서7 양성 알로스테릭 조절제로 기능적으로 작용하지 않습니다.[26][27]

갈란타민은 또한 신체의 모든 영역에서 약한 경쟁력가역적콜린에스테라아제 억제제 역할을 합니다.[5] 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 뇌의 특정 부분에서 아세틸콜린의 농도와 그에 따른 작용을 증가시킵니다. 갈란타민이 nAChR에 미치는 영향과 상보적인 아세틸콜린에스테라제 억제에 미치는 영향은 이중적인 작용기전을 구성합니다. 이 행동이 알츠하이머 증상의 일부를 완화시킬 수 있다는 가설이 있습니다.

갈란타민의 이중 작용 기전

순수한 형태의 갈란타민은 하얀 가루입니다. 갈란타민과 그 표적인 아세틸콜린에스테라아제의 원자 분해능 3D 구조는 1999년 X선 결정학에 의해 결정되었습니다(PDB 코드: 1DX6; 복합체 참조).[28] 갈란타민이 기본적인 디멘테이션 과정의 과정을 바꾼다는 증거는 없습니다.[29]

약동학

갈란타민의 흡수는 빠르고 완전하며 선형 약동학을 보여줍니다. 80~100%의 절대 경구 생체 이용률로 잘 흡수됩니다. 최종 제거 반감기는 7시간입니다. 아세틸콜린에스테라제 억제의 피크 효과는 일부 건강한 지원자에서 8 mg의 단일 경구 투여 후 약 1시간 후에 달성되었습니다.

식품의 병용 투여는 갈란타민 흡수 속도를 지연시키지만 흡수 정도에는 영향을 미치지 않습니다.[19]

갈란타민의 혈장 단백질 결합률은 18% 정도로 비교적 낮습니다.

대사

갈란타민의 약 75%는 간에서 대사됩니다. 시험관 내 연구에 따르면 간 CYP2D6CYP3A4는 갈란타민 대사에 관여하는 것으로 나타났습니다. 정맥 또는 경구 투여 후 24시간 이내에 갈란타민 용량의 약 20%가 소변으로 반응하지 않고 배설됩니다.[19]

인간에게는 갈란타민의 여러 대사 경로가 존재합니다.[24] 이러한 경로는 여러 가지 다른 대사 생성물을 형성합니다.[24] 갈란타민의 글루쿠론화를 통해 생성될 수 있는 대사산물 중 하나입니다.[24] 또한 갈란타민은 질소 원자에서 산화 또는 탈메틸화되어 다른 두 가지 대사 생성물을 형성할 수 있습니다.[24] 갈란타민은 산소 원자에서 탈메틸화를 거쳐 중간체를 형성하고 글루쿠론화 또는 황산염 결합을 겪을 수 있습니다.[24] 마지막으로, 갈란타민은 산화되고 환원된 후 최종적으로 질소 원자에서 탈메틸화 또는 산화, 또는 산소 원자에서 탈메틸화 및 후속 글루쿠론화를 겪을 수 있습니다.[24]

갈란타민의 대사경로

하루 1회 제형인 라자다인 ER의 경우 CYP2D6 불량 대사제는 광범위 대사제보다 약 50% 더 높은 약물 노출을 보였습니다. 인구의 약 7%가 이 유전자 돌연변이를 가지고 있지만 약물이 개별적으로 내약성으로 적정되기 때문에 이 인구에 대한 특정 용량 조정은 필요하지 않습니다.

약물 상호작용

갈란타민은 CYP2D6와 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 이러한 동종효소 중 하나를 억제하면 갈란타민의 콜린성 효과가 증가합니다.[19] 이러한 효소를 억제하면 부작용이 발생할 수 있습니다.[19] CYP2D6의 억제제인 파록세틴이 갈란타민의 생체 이용률을 40%[19] 증가시키는 것으로 나타났습니다. CYP3A4 억제제 케토코나졸과 에리트로마이신은 갈란타민의 생체 이용률을 각각 30%와 12% 증가시켰습니다.[19]

추출 및 합성

알칼로이드는 저량(0.1 중량%)의 식물원에서 분리되므로 추출 수율이 낮습니다.[30] 갈란타민은 천연자원에서 생산할 수 있지만 얀센, 오르토맥닐제약, 샤이어, 다케다제약 등 산업적 합성도 많습니다.[31]

조사.

유기인산 중독

유기인산염의 독성은 주로 아세틸콜린에스테라제의 비가역적 억제제로서의 작용에서 비롯됩니다.[32] 아세틸콜린에스테라아제를 억제하면 아세틸콜린이 증가하는데, 이는 효소가 더 이상 분해를 촉매할 수 없기 때문입니다.[32] 말초신경계에서 아세틸콜린 축적은 무스카린 수용체의 과도한 자극을 유발하고 니코틴 수용체의 탈감작을 유발할 수 있습니다.[32] 이로 인해 골격근의 심한 근막(불자발적 수축)이 발생합니다.[32] 중추신경계에 미치는 영향으로는 불안, 불안, 혼란, 운동실조, 떨림, 발작, 심폐마비, 혼수상태 등이 있습니다.[32] 갈란타민은 가역적 아세틸콜린에스테라제 억제제로서 비가역적 아세틸콜린에스테라제 억제를 막아 효과적인 유기인산 중독 치료제 역할을 할 가능성이 있습니다.[32] 또한, 갈란타민은 항경련 특성을 가지고 있어 해독제로 더욱 바람직할 수 있습니다.[32]

미 육군이 부분적으로 지원한 연구는 갈란타민 및/또는 그 유도체를 유기인산 중독 치료에 사용하기 위한 미국 특허 출원으로 이어졌습니다.[32] 특허 출원에서 갈란타민의 사용 적응증은 "소만, 사린VX, 타분노비촉 제제를 포함하나 이에 제한되지 않음" 신경 제제에 의한 중독을 포함합니다. 갈란타민은 잘 알려진 신경작용제 해독제 아트로핀과 함께 사용특허 출원에 인용된 연구에서 연구되었습니다. 연구진에 따르면 갈란타민과 아트로핀 사이에 6mg/kg 이상의 양에서 예상치 못한 시너지 상호작용이 발생했습니다. 갈란타민의 용량을 5mg/kg에서 8mg/kg으로 늘리면 실험 동물을 소만의 독성으로부터 보호하는 데 필요한 아트로핀의 용량이 일반적으로 실험 동물의 절반을 죽이는 데 필요한 용량의 1.5배로 감소했습니다.[33]

자폐증

자폐증 어린이에게 리스페리돈 외에 갈란타민을 투여하면 과민증, 무기력증, 사회적 위축 등 자폐증 증상이 일부 개선되는 것으로 나타났습니다.[34] 또한 콜린성 수용체와 니코틴성 수용체는 주의 과정에서 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.[35] 일부 연구에서는 콜린성 및 니코틴성 치료가 자폐증 어린이의 주의력을 향상시켰다고 언급했습니다.[35] 이처럼 갈란타민의 이중 작용 기전이 자폐증 어린이와 청소년을 치료하는 데에도 유사한 효과가 있을 수 있다는 가설이 제시되고 있습니다.[35]

마취

갈란타민은 마취제 케타민디아제팜의 부작용을 줄이는 데 다소 제한적으로 사용될 수 있습니다. 한 연구에서는 대조군 환자에게 케타민디아제팜을 투여하고 마취와 수술을 받았습니다.[36] 실험군에는 케타민, 디아제팜, 니발린(이 중 유효성분은 갈란타민)을 투여했습니다.[36] 그런 다음 수술 후 5분, 10분, 15분, 30분 및 60분에 두 그룹의 졸음과 방향감각 상실 정도를 평가했습니다.[36] 니발린을 복용한 그룹은 수술 후 5분, 10분, 15분 후에 더 경계하는 것으로 나타났습니다.[36]

자각몽

FDA의 승인을 받지는 않았지만, 명쾌한 꿈을 유도하는 것으로 알려진 갈란타민의 오락적 사용에 관심이 있습니다.[7]

참고 항목

참고문헌

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외부 링크

  • "Galantamine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.