GPR3

GPR3
GPR3
식별자
별칭GPR3, ACCA, G 단백질 결합 수용체 3
외부 IDOMIM: 600241 MGI: 101908 HomoloGene: 31303 GeneCard: GPR3
직교체
종인간마우스
엔트레스

2827

14748

앙상블

ENSG00000181773

ENSMUSG00000049649

유니프로트

P46089

P35413

RefSeq(mRNA)

NM_005281

NM_008154

RefSeq(단백질)

NP_005272

NP_032180

위치(UCSC)Cr 1: 27.39 – 27.4MbChr 4: 132.94 – 132.94Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

G-단백질 결합 수용체 3은 인간에서 GPR3 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6]이 유전자가 인코딩한 단백질은 G단백질 결합 수용체 트랜섬브레인 수용체군의 일원으로 신호전달에 관여한다.

GPR3 mRNA는 피질, 쇄골, 시상하부, 편도체, 해마, 뇌하수체, 소뇌 등 다양한 뇌 영역의 뉴런에서 광범위하게 표현된다.[7][8]GPR3 mRNA는 다른 조직 중에서도 눈, 폐, 신장, 간, 고환, 난소에서도 발현된다.[9]

알츠하이머로 고통받는 개인들은 뉴런에 GPR3 단백질이 과도하게 분비되는 경우가 많다.[10]

함수

GPR3는 리간드가 없을 때 아데닐산 사이클라아제를 활성화한다.[11]GPR3는 처음에 아데닐산 사이클라아제의 구성 활성제로 설명되었다.이 구성 활동은 자유롭고, 막에 묶여 있거나, 막에서 파생된 유비쿼터스 리간드에 의한 자극에 기인할 수 있다.대신에 그들은 이것이 기저 Gs 커플링 때문일 수도 있다고 제안한다.이후 다양한 그룹이 GPR3 구성 활성화의 초기 발견을 지지하고 GPR6와 GPR12에서 유사한 Gs 활동을 보여 왔다.

GPR3는 포유류 난모세포에서 발현되는데, 이 난모세포와 주변 체조직 사이의 의사소통 연결로 생각된다.[12]스핑고신 1-인산염(S1P)과 스핑고실인산염(SPC)은 GPR3 리간드라고 제안했지만,[13][8] β-아르레스틴 채용 검사에서는 이 결과가 확인되지 않았다.[14]

GPR3가 부족한 생쥐는 갈색 지방질 조직의 UCP-1 발현 감소와 열유발성 용량 감소로 인해 후기성 비만이 발생하는 것으로 나타났다.[15]

갈색 지방 조직 활성화

갈색 지방 조직(BAT)은 본드 피이드 백색 지방과는 대조적으로, 무절제한 호흡과 열 생성(열생식)을 통해 상당한 양의 화학적 에너지를 방출할 수 있다.대사성 기질들은 미토콘드리아의 헛된 순환과 궁극적으로 화학적 에너지를 열로 전환시키기 위해 단백질 1(UCP1) 의존성 호흡을 연료로 하기 위해 소비된다.gs 시그널링은 피하지방 디포에서 열생적으로 유능한 베이지색 아디포세포를 모집하도록 자극한다.

환경적 추위에 노출되면 갈색 지방조직(BAT)에 있는 지질과 탄수화물의 열성 강직증을 자극한다.

BAT 활성화는 주로 주기적 AMP(camp) 증가를 통해 신호를 보내는 Gs 커플링 패밀리에 기인한다.이 등급은 교감, 리간드 매개 열 발생 제어의 표준적 수단을 나타내는 β-아드레날린 수용체(ADRB1, ADRB2, ADRB3)에 의해 예시된다.

단, Gpr3의 경우 저온 노출은 선천적인 신호 용량을 가진 이 구성 활성 수용체의 발현을 증가시켜 리간드 없이도 cAMP 수준과 열 발생 출력을 변조할 수 있다.[16]

Gpr3 표현은 열 발생적 수요가 있을 때까지 극히 낮은 기저 수준으로 유지되어야 한다.Gpr3의 냉간 유도를 모방하는 것으로는 공감하는 톤이 거의 또는 전혀 없는 조건에서도 높은 BAT 활동을 구동하고 유지하기에 충분하다.

이를 증명하기 위해 OS 요한센과 동료들은 Gpr3 체외 및 체외 유전자 조작의 강력하고 지속적인 유전자 조작을 위한 조건부 기능 이득 모델(Gpr3 TTG)을 개발했다.

Gpr3 TTG 생쥐를 쥐와 교차시켜 격리된 1차 갈색 및 피하백색 지방세포에서 Gpr3의 과도한 억압을 촉진했다.gpr3 과다압박은 열유전자, 지방산 흡수, 기저 및 누수 미토콘드리아 호흡의 발현을 크게 증가시켰다.

1차 아디포시세포 모델에서 Gpr3 과다압축은 β-아드레날린 수용체의 발현을 억제하여 GPR3 수용체와 기타 Gs 결합 수용체 사이의 대항제 상호작용을 더욱 뒷받침한다.

GPR3(C-3BO) 생쥐의 BAT 특유한 과다압박은 유사한 수준의 음식 섭취를 유지했음에도 불구하고 식이요법에 의한 비만으로부터 완전히 보호되었다. C-3BO 생쥐는 어두운 갈색 BAT 디포트와 높은 열유발 유전자 발현뿐만 아니라 전신 에너지 지출도 증가시켰다.[16]

생식계통

포유류 난모세포에서 감수성 고정과 감수성 성숙 과정은 세포 내 cAMP 농도에 의해 상당 부분 제어된다.세포 내 cAMP 수치가 감소하면 미로증 과정이 재개되며 이는 생식샘파괴보다 앞선다.[17]GPR3는 난모세포에서 cAMP를 만성적으로 증가시킬 때 그들의 mRNA 표현이 감소한다는 관찰과 일치하기 때문에 난모세포의 cAMP 신호에 관여할 것을 제안한다.이러한 수용체들의 구성 활성도는 쥐 난모세포의 성숙을 예방하기에 충분하며, 이들의 활성도 모낭의 감수성 구속을 유지하기에 충분하다는 것을 보여준다.[8]

뇌세포

GPR3 mRNA는 피질, 쇄골, 시상하부, 편도체, 해마, 뇌하수체, 소뇌 등 다양한 뇌 영역의 뉴런에서 광범위하게 표현된다.특히, GPR3 단백질은 알츠하이머병으로 고통 받는 사람들의 사후 뇌 조직 부분의 뉴런에서 과도하게 압박을 받는다.[7]알츠하이머병 쥐에 대한 연구에서는 GPR3 발현 장애가 뉴런의 아밀로이드 플라그 과다 증식에 영향을 미쳐 알츠하이머병 증상에 도움을 주고 있는 것으로 나타났다.[18]

리간즈

GPR3는 주로 고아 G 단백질 결합 수용체로 알려져 있다.비록 어떤 내생 리간드도 가지고 있지 않지만 수용체를 위한 비내생적 작용제를 찾기 위한 연구가 진행되고 있다.[19][20][21]

고민자

스핑고신 1인산염

분자 스핑고신 1-인산염(S1P)은 세포외 혈장에 존재하는 신호 지질로서, 그 합성은 스핑고신 키나아제(SphKs)에 의해 촉매된다.[19]이 분자는 GPR3 수용체와 친화력이 높은 것으로 보고되었다.제안된 리간드는 난모세포에서 Gs 신호 경로를 활성화한다.[20]

염화 디페닐렌오도늄

염화 디페닐렌오도늄(DPI)은 NADPH 산화효소의 억제제로서 강력하고 불가역적이며 시간과 온도에 의존하는 iNOS/eNOS 억제제다.염화 디페닐렌오도늄(DPI)도 TRPA1 활성제의 기능을 하며 세포내 활성산소종(ROS)을 선택적으로 억제한다.염화 디페닐렌오도늄(DPI)은 다른 GPCR과의 교차반응도가 약하거나 없는 GPR3의 새로운 작용제로 확인되었으며, DPI는 또한 Ca(2+) 동원, cAMP 축적, β-arrestin2의 멤브레인 모집, 수용체 감응 등 몇 가지 GPR3 매개 신호 전달 경로를 활성화하는 것이 특징이었다.[21]

역작용제

칸나비디올

카나비디올(Cannabiol, CBD)은 대마초 식물에서 발견된 피토카나비노이드다.이 화합물은 불안, 인지, 고통을 개선하는 것과 관련이 있다.비록 고아지만 GPR3는 유전학적으로 카나비노이드 수용체와 가장 밀접하게 관련되어 있다.β-arrestin2 모집과 cAMP 축적 검사를 사용해 최근 카나비디올이 GPR3의 역작용제라는 사실이 밝혀졌다.역작용제가 가지고 있는 영향은 아직 알려져 있지 않다.[22]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000181773 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000049649 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Marchese A, Docherty JM, Nguyen T, Heiber M, Cheng R, Heng HH, et al. (October 1994). "Cloning of human genes encoding novel G protein-coupled receptors". Genomics. 23 (3): 609–618. doi:10.1006/geno.1994.1549. PMID 7851889.
  6. ^ "Entrez Gene: GPR3 G protein-coupled receptor 3".
  7. ^ a b Iismaa TP, Kiefer J, Liu ML, Baker E, Sutherland GR, Shine J (November 1994). "Isolation and chromosomal localization of a novel human G-protein-coupled receptor (GPR3) expressed predominantly in the central nervous system". Genomics. 24 (2): 391–394. doi:10.1006/geno.1994.1635. PMID 7698767.
  8. ^ a b c Hinckley M, Vaccari S, Horner K, Chen R, Conti M (November 2005). "The G-protein-coupled receptors GPR3 and GPR12 are involved in cAMP signaling and maintenance of meiotic arrest in rodent oocytes". Developmental Biology. 287 (2): 249–261. doi:10.1016/j.ydbio.2005.08.019. PMID 16229830.
  9. ^ Zhang B, Ding J, Li Y, Wang J, Zhao Y, Wang W, et al. (May 2012). "The porcine Gpr3 gene: molecular cloning, characterization and expression level in tissues and cumulus-oocyte complexes during in vitro maturation". Molecular Biology Reports. 39 (5): 5831–5839. doi:10.1007/s11033-011-1393-y. PMID 22207171. S2CID 18513825.
  10. ^ Thathiah A, Spittaels K, Hoffmann M, Staes M, Cohen A, Horré K, et al. (February 2009). "The orphan G protein-coupled receptor 3 modulates amyloid-beta peptide generation in neurons". Science. 323 (5916): 946–951. Bibcode:2009Sci...323..946T. doi:10.1126/science.1160649. PMID 19213921. S2CID 30276731.
  11. ^ Eggerickx D, Denef JF, Labbe O, Hayashi Y, Refetoff S, Vassart G, et al. (August 1995). "Molecular cloning of an orphan G-protein-coupled receptor that constitutively activates adenylate cyclase". The Biochemical Journal. 309 (Pt 3): 837–843. doi:10.1042/bj3090837. PMC 1135708. PMID 7639700.
  12. ^ Mehlmann LM, Saeki Y, Tanaka S, Brennan TJ, Evsikov AV, Pendola FL, et al. (December 2004). "The Gs-linked receptor GPR3 maintains meiotic arrest in mammalian oocytes". Science. 306 (5703): 1947–1950. Bibcode:2004Sci...306.1947M. doi:10.1126/science.1103974. PMID 15591206. S2CID 37342089.
  13. ^ Uhlenbrock K, Gassenhuber H, Kostenis E (November 2002). "Sphingosine 1-phosphate is a ligand of the human gpr3, gpr6 and gpr12 family of constitutively active G protein-coupled receptors". Cellular Signalling. 14 (11): 941–953. doi:10.1016/S0898-6568(02)00041-4. PMID 12220620.
  14. ^ Yin H, Chu A, Li W, Wang B, Shelton F, Otero F, et al. (May 2009). "Lipid G protein-coupled receptor ligand identification using beta-arrestin PathHunter assay". The Journal of Biological Chemistry. 284 (18): 12328–12338. doi:10.1074/jbc.M806516200. PMC 2673301. PMID 19286662.
  15. ^ Godlewski G, Jourdan T, Szanda G, Tam J, Cinar R, Harvey-White J, et al. (October 2015). "Mice lacking GPR3 receptors display late-onset obese phenotype due to impaired thermogenic function in brown adipose tissue". Scientific Reports. 5: 14953. Bibcode:2015NatSR...514953G. doi:10.1038/srep14953. PMC 4601089. PMID 26455425.
  16. ^ a b Sveidahl Johansen O, Ma T, Hansen JB, Markussen LK, Schreiber R, Reverte-Salisa L, et al. (June 2021). "Lipolysis drives expression of the constitutively active receptor GPR3 to induce adipose thermogenesis". Cell. 184 (13): 3502–3518.e33. doi:10.1016/j.cell.2021.04.037. PMC 8238500. PMID 34048700.
  17. ^ Schultz RM, Montgomery RR, Belanoff JR (June 1983). "Regulation of mouse oocyte meiotic maturation: implication of a decrease in oocyte cAMP and protein dephosphorylation in commitment to resume meiosis". Developmental Biology. 97 (2): 264–273. doi:10.1016/0012-1606(83)90085-4. PMID 6189752.
  18. ^ Huang Y, Skwarek-Maruszewska A, Horré K, Vandewyer E, Wolfs L, Snellinx A, et al. (October 2015). "Loss of GPR3 reduces the amyloid plaque burden and improves memory in Alzheimer's disease mouse models". Science Translational Medicine. 7 (309): 309ra164. doi:10.1126/scitranslmed.aab3492. PMID 26468326. S2CID 35831952.
  19. ^ a b Spiegel S, Milstien S (May 2003). "Sphingosine-1-phosphate: an enigmatic signalling lipid". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 4 (5): 397–407. doi:10.1038/nrm1103. PMID 12728273. S2CID 22622224.
  20. ^ a b Uhlenbrock K, Gassenhuber H, Kostenis E (November 2002). "Sphingosine 1-phosphate is a ligand of the human gpr3, gpr6 and gpr12 family of constitutively active G protein-coupled receptors". Cellular Signalling. 14 (11): 941–953. doi:10.1016/S0898-6568(02)00041-4. PMID 12220620.
  21. ^ a b Ye C, Zhang Z, Wang Z, Hua Q, Zhang R, Xie X (June 2014). "Identification of a novel small-molecule agonist for human G protein-coupled receptor 3". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 349 (3): 437–443. doi:10.1124/jpet.114.213082. PMID 24633425. S2CID 27137928.
  22. ^ Laun AS. A study of GPR3, GPR6, of GPR12 as novel molecular targets for cannabidiol (M.S. thesis). University of Louisville. doi:10.18297/etd/2945.

추가 읽기

  • Heiber M, Docherty JM, Shah G, Nguyen T, Cheng R, Heng HH, et al. (January 1995). "Isolation of three novel human genes encoding G protein-coupled receptors". DNA and Cell Biology. 14 (1): 25–35. doi:10.1089/dna.1995.14.25. PMID 7832990.
  • Song ZH, Modi W, Bonner TI (July 1995). "Molecular cloning and chromosomal localization of human genes encoding three closely related G protein-coupled receptors". Genomics. 28 (2): 347–349. doi:10.1006/geno.1995.1154. PMID 8530049.
  • Uhlenbrock K, Huber J, Ardati A, Busch AE, Kostenis E (2003). "Fluid shear stress differentially regulates gpr3, gpr6, and gpr12 expression in human umbilical vein endothelial cells". Cellular Physiology and Biochemistry. 13 (2): 75–84. doi:10.1159/000070251. PMID 12649592. S2CID 45156405.
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