TAAR1

TAAR1
TAAR1
식별자
별칭TAAR1, TA1, TAR1, TRAR1, Trace amine 관련 수용체 1, Trace amine 수용체
외부 IDOMIM: 609333 MGI: 2148258 호몰로진: 24938 GeneCard: TAAR1
직교체
종인간마우스
엔트레스

134864

111174

앙상블

ENSG00000146399

ENSMUSG00000056379

유니프로트

Q96RJ0

Q923Y8

RefSeq(mRNA)

NM_138327

NM_053205

RefSeq(단백질)

NP_612200

NP_44435

위치(UCSC)Chr 6: 132.64 – 132.66Mbn/a
PubMed 검색[2][3]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

추적아민 관련 수용체 1(TAAR1)은 인간 내 TAAR1 유전자에 의해 인코딩되는 추적아민 관련 수용체(TAAR) 단백질이다.[4] TAAR1은 세포 내 amine-activated Gs-coupled과 기본적으로 여러 주변 장기와 세포 성상 세포(예를 들어, 위, 소장, 십이지장,와 백혈구)으로 표현된다. Gq-coupled G연결 수용체 수용체(GPCR), 그리고 시냅스 앞의 원형질 막 내의 세포 내 환경에서 요의(즉, 축삭 터미널)n중추신경계(CNS)[5][6][7][8]의 오아민 뉴런. TAAR1은 2001년에 보로우스키 외 연구원과 번조 외 연구원으로 구성된 두 독립된 그룹에 의해 발견되었다.[9][10] TAAR1은 6개의 기능성 인간 미량 아민 관련 수용체 중 하나로, 조직에서 발생하는 내생아민을 미량 농도로 결합하는 능력에 대해 그렇게 이름이 붙여졌다.[11][12] TAAR1은 도파민, 노르에피네프린, 그리고 CNS의 세로토닌 뉴런의 신경 전달을 조절하는데 중요한 역할을 한다;[6][11] 그것은 또한 다른 메커니즘을 통해 면역 시스템과 신경 면역 시스템 기능에도 영향을 미친다.[13][14][15][16]

TAAR1은 암페타민, 필로폰, 도파민, 추적아민에 대한 고선호도 수용기로 중추신경계 내 모노아민 뉴런에서 세포 효과의 일부를 매개한다.[6][11]

효력 순위에 따른 인간 TAAR1 수용체(hTAAR1)의 1차 내생성 리간드는 다음과 같다.
tyramine > β-phen에틸아민 > 도파민 = 문어민.[5]

디스커버리

TAAR1은 2001년에 보로우스키 외와 분조 외에 의해 독립적으로 발견되었다. TAAR1 합성을 책임지는 유전적 변형을 찾기 위해 세로토닌과 도파민의 G단백질결합수용체(GPCR) 관련 시퀀스와 함께 올리고뉴클레오티드의 혼합물을 사용해 랫드 유전체 DNA와 cDNA에서 새로운 DNA 시퀀스를 발견했고, 이를 증폭시켜 복제했다. 결과 시퀀스는 데이터베이스에서 찾을 수 없으며 TAAR1에 대해 코드화되었다.[9][10] TAAR1과 이 계열의 다른 수용체들의 기능적 역할에 대한 추가적인 특성화는 라울 게인테디노프와 그의 동료들을 포함한 다른 연구자들에 의해 수행되었다.[17]

구조

TAAR1은 GPCR 하위 패밀리의 A급 로돕스와 구조적 유사성을 공유한다.[10] N·C 단자 확장이 짧은 7개의 트랜섬브레인 도메인을 가지고 있다.[18] TAAR1은 TAARs2-15와 62~96% 동일하며, 이는 TAAR 하위 계열이 최근에 진화했음을 시사하는 동시에, TAAR1 맞춤법 사이의 낮은 유사도는 빠르게 진화하고 있음을 시사한다.[9] TAAR1은 다른 모든 TAAR과 예측 펩타이드 모티브를 공유한다. 이 모티브는 트랜섬브레인 도메인 VII와 중복되며, ID는 NSXXNPX[Y,H]XX[Y,F]XX이다.WF. TAAR1과 그 호몰로겐 수용체-리간드 상호작용에 직접 관여하는 것으로 알려진 35개의 아미노산 세트를 활용하는 리간드 포켓 벡터가 있다.[12]

유전자

인간의 모든 TAAR 유전자는 인간 염색체 6q23.1의 109 kb, 생쥐 염색체 10A4의 192 kb, 쥐 염색체 1p12의 216 kb에 이르는 단일 염색체에 위치한다. 각 TAAR은 TAAR2를 제외하고 하나의 exon에서 파생되며, 2개의 exon에 의해 코드화된다.[12] 인간의 TAAR1 유전자는 무변성 유전자로 생각된다.[19]

조직 분포

Diagram of TAAR1 organ-specific expression and function
이 도표는 TAAR1 활성화가 위장 호르몬의 분비를 통해 어떻게 증가와 같은 효과를 유도하고 음식 섭취, 혈당 수치, 인슐린 배출에 영향을 미치는지 보여준다.[8] 주변부의 TAAR1 표현식은 "x"[8]로 표시된다.

현재까지, TAAR1은 사람, 쥐, 쥐, 원숭이, 침팬지의 다섯 가지 다른 포유류 게놈에서 확인되고 복제되었다. 쥐에서, TAAR1의 mRNA는 위, 신장, 창자[20], 폐와 같은 말초 조직에서 낮은 수준에서 중간 수준으로, 그리고 뇌의 낮은 수준에서 발견된다.[9] Rhesus 원숭이 Taar1과 인간 TAAR1은 높은 시퀀스 유사성을 공유하며, TAAR1 mRNA는 두 종 모두 동일한 중요한 모노아민성 영역에서 고도로 표현된다. 이러한 영역에는 등측 및 복측 가오대핵, 푸타멘, 실측 니그라, 측측핵, 복측 치골영역, 측두핵, 측두핵, 측두핵 등이 포함된다.[5][21] hTAAR1은 또한 인간 아스트로사이테에서도 확인되었다.[5][13]

인간 중추신경계 외부에서도 hTAAR1은 세포내 수용체로 발생하며 주로 위, 장,[20] 십이지장,[20] 췌장 β-세포, 백혈구 등에서 발현된다.[8][20] 십이지장에서는 TAAR1 활성화가 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)과 펩타이드 YY(PY) 방출을 증가시키고,[8] 위에서는 hTAAR1 활성화가 델타 세포로부터 소마토스타틴(성장호르몬 억제호르몬) 분비를 증가시키는 것을 관찰해왔다.[8]

hTAAR1은 인간 후각 상피 내에 표현되지 않는 유일한 인간 미량 아민 관련 수용체 하위 유형이다.[22]

뉴런 내의 위치

TAAR1은 인간과 다른 동물에서 모노아민 뉴런의 사전 시냅스 단자 내에서 발현되는 세포내 수용체다.[6][11][23] 모델 세포 시스템에서 hTAAR1은 막 발현이 극도로 불량하다.[23] hTAAR1 멤브레인 발현을 유도하는 방법이 생체 발광 공진 에너지 전달 cAMP 측정을 통해 약리학을 연구하는데 사용되었다.[23]

TAAR1은 모노아민 뉴런의 세포내 수용체이기 때문에 외생성 TAAR1 리간드는 세포내 수용체에 도달하여 재흡수 억제와 신경전달물질 유출을 생성하기 위해서는 세포막 이동단백질을[note 1] 통해 사전 시냅스 뉴런에 들어가거나 사전 시냅스 막에 걸쳐 확산될 수 있어야 한다.[11] 결과적으로, 서로 다른 모노아민 뉴런에서 이러한 효과를 발생시키는 특정 TAAR1 리간드의 효능은 TAAR1에서의 결합 친화력과 각 뉴런 유형의 사전 시냅스 막을 가로질러 이동하는 능력 모두의 기능이다.[11] 다양한 모노아민 전달체에서 TAAR1 리간드의 기질 친화력 사이의 변동성은 다른 종류의 모노아민 뉴런에서 신경전달물질 방출과 재흡수 억제를 생산하는 능력의 많은 차이를 차지한다.[11] 예를 들어, 세로토닌 트랜스포터가 아닌 노레피네프린 트랜스포터를 쉽게 통과할 수 있는 TAAR1 리간드는 세로토닌 뉴런에 비해 노레피네프린 뉴런에서 TAAR1 유도 영향이 현저하게 더 크다.

수용체 과점자

TAAR1은 체내 뉴런에 모노아민 자동수용체를 가진 GPCR 과점체를 형성한다.[24][25] 이들 및 기타 보고된 TAAR1 헤테로올리거머에는 다음이 포함된다.

리간즈

추적아민 관련 수용체 1
전도 메커니즘Gs, Gq, GIRK, β-아레스틴 2
1차 내생 작용제티라민, β-phen틸틸아민, 문어민, 도파민
고민자내생성: 미량 아민
외생: RO5166017, 암페타민, 필로폰 등
중립적 적대자특성 없음
역작용제EPPTB
포지티브 알로스테리릭 변조기해당 없음
음의 알로스테리릭 변조기해당 없음
외부 자원
IUPHAR/BPS364
드러그뱅크Q96RJ0
HMDBHMDBP10805

고민자

트레이스 아민

보다 포괄적인 목록을 보려면 추적 아민 § 추적 아민 목록을 참조하십시오.

미량아민은 TAAR1에서 작용하는 내생아민으로, 뇌에서 0.1-10의 세포외 농도로 존재하며, 포유류 신경계의 총 생물 유발아민의 1% 미만을 차지한다.[27] 인간의 미량아민으로는 트립타민, 페네틸아민(PEA), N-메틸페닐아민, p-메틸페닐아민, m-테이라민, m-메틸티라민, p-옥토파민, 시네페린 등이 있다. 이것들은 세로토닌, 도파민, 노레피네프린이라는 세 가지 일반적인 모노아민과 구조적 유사성을 공유한다. 각 리간드는 바인딩 이벤트 후 주기적 AMP(cAMP) 농도가 증가된 것으로 측정되는 효능이 다르다.

1차 내생 리간드의 효능 순위는 다음과 같다.
tyramine > β-phen에틸아민 > 도파민 = 문어민.[5]

티로나민

티로나민(Tyronamines)은 갑상선 호르몬의 분자 유도체로서 내분비계 기능에 매우 중요하다 3-Odoshothyronamine(TAM)1은 모노아민 전달 친화력이 부족하여 중추신경계의 모노아민 뉴런에 거의 영향을 미치지 않지만 지금까지 발견된 가장 강력한 TAAR1 작용제다. TAM에1 의해 TAAR1이 활성화되면 대량의 cAMP가 생산된다. 이 효과는 체온과 심박출량 감소와 결합된다.

합성

부분작용제

역작용제

  • EPPTB 또는 N-(3-ethoxyphenyl)-4-(피롤리딘-1-yl)-3-트리플루오메틸벤자미드는 선택적 hTAAR1 역작용제다.[5][34]

중립적 적대자

2018년 초 현재 hTAAR1에 대한 중립적 적대자의 특징은 없다.[5]

함수

TAAR1 국부 도파민 뉴런의 페네틸아민 및 암페타민
A pharmacodynamic model of amphetamine and TAAR1
AADC를 경유하여
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암페타민은 뉴런막을 가로질러 또는 통해 시냅스 뉴런으로 들어가며,[11] 일단 안으로 들어가면,[11][35] 를 통해 시냅스 베시클에 결합하거나 들어간다. 암페타민이 VMAT2를 통해 시냅스 베시클에 들어가면 vesicular pH 그라데이션이 붕괴되어 VMAT2를 통해 도파민이 시토솔(연탄색 영역)으로 방출된다.[35][36] 암페타민이 TAAR1에 결합하면 칼륨 채널을 통해 도파민 뉴런의 발화율을 낮추고 단백질 키나아제 A(PKA)와 단백질 키나아제 C(PKC)를 활성화해 결과적으로 DAT를 인지화한다.[11][37][38]PKA-인산소화는 DAT가 사전 시냅스 뉴런으로 철수(내부화)하고 이송을 중단하게 한다.[11]PKC-인산염 DAT는 역방향으로 작동하거나 PKA-인산염화 DAT와 같이 내부화 및 전송을 중지할 수 있다.[11] 암페타민은 또한 세포내 칼슘을 증가시키는 것으로 알려져 있는데, 이것은 CAMKIIα에 의존하는 경로를 통해 DAT 인산화 작용과 관련된 효과로 도파민 유출을 발생시킨다.[39][40]

모노아민기계통

TAAR1이 발견되기 전, 미량 아민은 매우 제한된 기능을 하는 것으로 여겨졌다. 교감신경종말에서 노르아드레날린 방출을 유도하고, 코인 수용체, 전달체, 저장장소에서 카테콜아민이나 세로토닌 결합 부위를 놓고 경쟁하는 것으로 생각되었다.[27] 오늘날, 그들은 뇌의 모노아민기계를 조절함으로써 훨씬 더 역동적인 역할을 한다고 여겨진다.

활성 TAAR1의 다운스트림 효과 중 하나는 아데닐 사이클라아제의 Gαs G단백 활성화를 통해 사전 시냅스 셀의 cAMP를 증가시키는 것이다.[9][10][12] 이것만으로도 수많은 세포적 결과를 초래할 수 있다. cAMP의 주요 기능은 세포 세포질 내에 있는 미량 아민의 발현을 상향 조절하는 것일 수 있다.[28] 이 아민은 세포내 TAAR1을 활성화할 것이다. 모노아민 자가수용체(예: D2 short, presynaptic α2, presynaptic 5-HT1A)는 TAAR1의 반대 효과를 가지며, 이러한 수용체들이 함께 모노아민에 대한 규제 체계를 제공한다.[11] 특히 암페타민과 트레이스 아민은 TAAR1의 결합 친화력이 높지만 모노아민 오토레셉터는 그렇지 않다.[11][6] TAAR1 작용제가 뇌의 모노아민 전달체에 미치는 영향은 현장별로 나타난다.[11] 영상 연구 결과에 따르면 암페타민과 트레이스 아민에 의한 모노아민 재흡수 억제는 연관된 모노아민 뉴런에서 TAAR1 공동 국소화의 존재에 따라 결정된다.[11] 2010년 현재 TAAR1과 도파민 트랜스포터(DAT)의 공동 국지화는 붉은털원숭이에서 가시화되었지만, TAAR1의 공동 국지화는 NET(Norepinephrine 트랜스포터)와 세로토닌 트랜스포터(SERT)의 공동 국지화는 메신저 RNA(mRNA)[11] 표현으로만 증명되었다.

공동 국부화된 TAAR1이 있는 뉴런에서 TAAR1 작용제는 시냅스 구획에서 연관된 모노아민의 농도를 증가시켜 시냅스 후 수용체 결합을 증가시킨다.[11] TAAR1은 G단백질 결합으로 내적정화 칼륨채널(GIRK)을 직접 활성화해 도파민 뉴런의 발화율을 낮추고, 다시 초도파민성 상태를 예방할 수 있다.[32][37][38] 암페타민과 트레이스 아민은 뉴런막을 통해 또는 뉴런을 통해 직접 확산되어 전 시냅스 뉴런으로 들어갈 수 있다.[11] DAT 흡수의 결과, 암페타민과 트레이스 아민은 트랜스포터에서 경쟁적인 재흡수 억제를 생산한다.[11] 이러한 화합물은 사전 시냅스 뉴런에 들어가면 TAAR1을 활성화하여 단백질 키나제 A(PKA)와 단백질 키나제 C(PKC) 신호를 통해 DAT 인산화 작용을 일으킨다. 단백질 키나아제 중 하나에 의한 인산염은 DAT 내화(비경쟁적 재흡수 억제)를 초래할 수 있지만 PKC 매개 인산염만으로도 역전달 기능(도파민 유출)을 유도한다.[11][41]

면역계

참고 항목: 신경면역계

림프구에 대한 TAAR1의 표현은 림프구 면역특성의 활성화와 관련이 있다.[15] 면역 체계에서 TAAR1은 활성 PKA와 PKC 인산화 폭포를 통해 신호를 전송한다.[15] 2012년 연구에서 파나스 외 연구진은 필로폰이 이러한 효과를 가지고 있다고 관찰하여 뇌 모노아민 조절 외에도 암페타민 관련 화합물이 면역체계에 영향을 미칠 수 있음을 시사했다.[15] 최근의 한 논문에서는 TAAR1과 함께 PMN 세포에서 추적 아민의 완전한 활동을 위해 TAAR2가 필요하다는 것을 보여주었다.[16]

피토헤마그글루틴은 순환하는 백혈구에서 mRNA를 상향 조절한다.[5] 이러한 세포에서, TAAR1 활성화는 TAAR1 작용제를 향해 백혈구 화학작용을 매개한다.[5] T-세포에서는 인터루킨 4 분비를 유도하고 B세포에서는 면역글로불린E(IgE) 분비를 유도하는 TAAR1 작용제(특정적으로 미량아민)도 나타났다.[5]

아스트로사이테 국소화된 TAAR1은 EATH2 수준과 세포 내 기능을 조절하는데,[13] 이는 신경면역계의 필로폰 유도 병리학에 관련되어 있다.[13]

임상적 유의성

뇌내 페네틸아민(PEA) 농도가 낮으면 주요 우울증,[9][27][42] 고농도는 조현병과 관련이 있다.[42][43] 낮은 PEA 수준과 TAAR1의 저활성화도 ADHD와 관련이 있는 것으로 보인다.[42][43][44] PEA 수치가 불충분하면 TAAR1이 활성화되지 않고 전달자에 의한 과잉열성 모노아민 섭취가 발생하여 우울증을 유발할 수 있다는 가설이 있다.[9][27] 일부 항우울제는 미량아민 농도를 높이는 모노아민 산화효소(MAO)를 억제해 기능하는데, 이를 통해 사전 시냅스 세포의 TAAR1 활성화가 증가할 것으로 추측된다.[9][12] PEA 대사 감소는 정신분열증과 연관되어 있으며, 과도한 PEA를 고려한 논리적 발견은 TAAR1의 과잉 활성화와 모노아민 전달 기능의 예방으로 이어질 수 있다. 인간 염색체 6의 q23.1 영역에서의 돌연변이 - TAAR1을 코딩하는 것과 동일한 염색체 - 는 조현병과 연관되어 있다.[12]

2015년과 2016년 2월의 의학 리뷰에서는 TAAR1 선택 리간드가 정신운동제 중독(예: 코카인, 암페타민, 필로폰 등)을 치료할 수 있는 상당한 치료 잠재력을 가지고 있다는 점에 주목했다.[6][7] 그럼에도 불구하고 CNS와 PNS TAAR1 외부의 광범위한 분포는 혈액학적 기능과 다양한 노화 단계에 걸친 갑상선 호르몬의 조절에 영향을 미치지 않는다. 이러한 데이터는 향후 TAAR1 기반 치료법이 혈액학적 영향을 거의 발휘하지 않아야 하므로 안전성이 우수할 가능성이 높다는 것을 나타낸다.[45]

리서치

2011년 9월에 발표된 대규모 후보 유전자 조합 연구는 섬유근육통 환자 코호트와 만성 무통증 대조군 사이의 TAAR1 발생 빈도에서 상당한 차이를 발견했으며, 이 유전자가 해당 질환의 병태생리학에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사했다. 이는 치료 상호에 대한 목표를 제시한다.주의의[46]

쥐에 대한 임상 전 연구에서 췌장 세포의 TAAR1 활성화는 인슐린, 펩타이드 YY, GLP-1 분비를 촉진하므로,[47][non-primary source needed] TAAR1은 잠재적으로 비만과 당뇨의 치료의 생물학적 표적이 될 수 있다.[47][non-primary source needed]

메모들

  1. ^ 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 뉴런에서 1차 멤브레인 전달체는 각각 DAT, NET, SERT이다.[11]
  2. ^ TAAR1–D2sh는 혈장 내 공간에서 D2sh로 TAAR1을 재배치하고, D2sh 작용제 결합 친화력을 증가시키며, 칼슘을 통한 신호 전달을 포함하는 사전 시냅스 이질화 물질이다.PKC-NFAT 경로 및 G-단백 독립 PKB-GSK3 경로.[6][26]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000146399 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Entrez Gene: TAAR1 trace amine associated receptor 1".
  5. ^ a b c d e f g h i j Maguire JJ, Davenport AP (20 February 2018). "Trace amine receptor: TA1 receptor". IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Retrieved 16 July 2018.
    Tissue Distribution
    CNS (region specific) & several peripheral tissues:
    Stomach > amygdala, kidney, lung, small intestine > cerebellum, dorsal root ganglion, hippocampus, hypothalamus, liver, medulla oblongata, pancreas, pituitary gland, pontine reticular formation, prostate, skeletal muscle, spleen. ...
    Leukocytes ...Pancreatic islet β cells ... Primary Tonsillar B Cells ... Circulating leukocytes of healthy subjects (upregulation occurs upon addition of phytohaemagglutinin).
    Species: Human ...
    In the brain (mouse, rhesus monkey) the TA1 receptor localises to neurones within the momaminergic pathways and there is emerging evidence for a modulatory role for TA1 on function of these systems. Co-expression of TA1 with the dopamine transporter (either within the same neurone or in adjacent neurones) implies direct/indirect modulation of CNS dopaminergic function. In cells expressing both human TA1 and a monoamine transporter (DAT, SERT or NET) signalling via TA1 is enhanced [26,48,50–51]. ...
    Functional Assays ...
    Mobilization of internal calcium in RD-HGA16 cells transfected with unmodified human TA1
    Response measured: Increase in cytopasmic calcium ...
    Measurement of cAMP levels in human cultured astrocytes.
    Response measured: cAMP accumulation ...
    Activation of leukocytes
    Species: Human
    Tissue: PMN, T and B cells
    Response measured: Chemotactic migration towards TA1 ligands (β-Phenylethylamine, tyramine and 3-iodothyronamine), trace amine induced IL-4 secretion (T-cells) and trace amine induced regulation of T cell marker RNA expression, trace amine induced IgE secretion in B cells.
  6. ^ a b c d e f g h Grandy DK, Miller GM, Li JX (February 2016). ""TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference". Drug Alcohol Depend. 159: 9–16. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540. PMID 26644139. TAAR1 is a high-affinity receptor for METH/AMPH and DA ... This original observation of TAAR1 and DA D2R interaction has subsequently been confirmed and expanded upon with observations that both receptors can heterodimerize with each other under certain conditions ... Additional DA D2R/TAAR1 interactions with functional consequences are revealed by the results of experiments demonstrating that in addition to the cAMP/PKA pathway (Panas et al., 2012) stimulation of TAAR1-mediated signaling is linked to activation of the Ca++/PKC/NFAT pathway (Panas et al.,2012) and the DA D2R-coupled, G protein-independent AKT/GSK3 signaling pathway (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), such that concurrent TAAR1 and DA DR2R activation could result in diminished signaling in one pathway (e.g. cAMP/PKA) but retention of signaling through another (e.g., Ca++/PKC/NFA)
  7. ^ a b Jing L, Li JX (August 2015). "Trace amine-associated receptor 1: A promising target for the treatment of psychostimulant addiction". Eur. J. Pharmacol. 761: 345–352. doi:10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMC 4532615. PMID 26092759. TAAR1 is largely located in the intracellular compartments both in neurons (Miller, 2011), in glial cells (Cisneros and Ghorpade, 2014) and in peripheral tissues (Grandy, 2007) ... Existing data provided robust preclinical evidence supporting the development of TAAR1 agonists as potential treatment for psychostimulant abuse and addiction. ... Given that TAAR1 is primarily located in the intracellular compartments and existing TAAR1 agonists are proposed to get access to the receptors by translocation to the cell interior (Miller, 2011), future drug design and development efforts may need to take strategies of drug delivery into consideration (Rajendran et al., 2010).
  8. ^ a b c d e f g h i Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (December 2017). "Pharmacology of human trace amine-associated receptors: Therapeutic opportunities and challenges". Pharmacology & Therapeutics. 180: 161–180. doi:10.1016/j.pharmthera.2017.07.002. PMID 28723415.
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    TAAR1 peripheral and immune localization/functions: It is important to note that in addition to the brain, TAAR1 is also expressed in the spinal cord (Gozal et al., 2014) and periphery (Revel et al., 2012c). It has been shown that TAAR1 is expressed and regulates immune function in rhesus monkey leukocytes (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). In granulocytes, TAAR1 is necessary for chemotaxic migration of cells towards TAAR1 agonists. In addition, TAAR1 signaling in B and T cells can trigger immunoglobulin and cytokine release, respectively (Babusyte et al., 2013). TAAR1 is also expressed in the islets of Langerhans, stomach and intestines based on LacZ staining patterns carried out on TAAR1-KO LacZ mice (Revel et al., 2012c). Interestingly, the administration of selective TAAR1 partial agonist RO5263397 reverses the side effect of weight gain observed with the antipsychotic olanzapine, indicating that peripheral TAAR1 signalling can regulate metabolic homeostasis (Revel et al., 2012b). ...

    Monoamine transporters and SLC22A carrier subfamily transport TAAR1 ligand: Studies using the rhesus monkey TAAR1 have shown that this receptor interacts with the monoamine transporters DAT, SERT, and NET in HEK cells (Miller et al., 2005; Xie and Miller, 2007; Xie et al., 2007). It has been hypothesized that TAAR1 interaction with these transporters might provide a mechanism by which TAAR1 ligands can enter the cytoplasm and bind to TAAR1 in intracellular compartments. A recent study has shown that in rat neonatal motor neurons, trace-amine specific signalling requires the presence and function of the transmembrane solute carrier SLC22A but not that of monoamine transporters (DAT, SERT, and NET) (Gozal et al., 2014). Specifically, it was shown that addition of β-PEA, tyramine, or tryptamine induced locomotor like activity (LLA) firing patterns of these neurons in the presence of N-Methyl D-Aspartate. Temporally, it was found that the trace amine induction of LLA is delayed compared to serotonin and norepinephrine induced LLA, indicating the target site for the trace amines is not located on the plasma membrane and could perhaps be intracellular. Importantly, blocking of SLC22A with pentamidine abolished trace amine induced LLA, indicating that trace amine induced LLA does not act on receptors found on the plasma membrane but requires their transport to the cytosol by SLC22A for induction of LLA.
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    The effect of β-carbon substitution on the phenylethylamine side chain was also investigated (Table 3). A β-methyl substituent was well tolerated compared with β-PEA. In fact, S-(–)-β-methyl-β-PEA was as potent as β-PEA at human TAAR1. β-Hydroxyl substitution was, however, not tolerated compared with β-PEA. In both cases of β-substitution, enantiomeric selectivity was demonstrated.
    In contrast to a methyl substitution on the β-carbon, an α-methyl substitution reduced potency by ∼10-fold for d-amphetamine and 16-fold for l-amphetamine relative to β-PEA (Table 4). N-Methyl substitution was fairly well tolerated; however, N,N-dimethyl substitution was not.
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    Furthermore, DAT-deficient mice provide a model to investigate the inhibitory actions of amphetamines on hyperactivity, the feature of amphetamines believed to be important for their therapeutic action in ADHD (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). It should be noted also that the best-established agonist of TAAR1, β-PEA, shared the ability of amphetamine to induce inhibition of dopamine-dependent hyperactivity of DAT-KO mice (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004).
    Furthermore, if TAAR1 could be proven as a mediator of some of amphetamine's actions in vivo, the development of novel TAAR1-selective agonists and antagonists could provide a new approach for the treatment of amphetamine-related conditions such as addiction and/or disorders in which amphetamine is used therapeutically. In particular, because amphetamine has remained the most effective pharmacological treatment in ADHD for many years, a potential role of TAAR1 in the mechanism of the “paradoxical” effectiveness of amphetamine in this disorder should be explored.
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    More direct evidence has been obtained recently for a role of trace amines in ADHD. Urinary PE levels have been reported to be decreased in ADHD patients in comparison to both controls and patients with autism [103-105]. Evidence for a decrease in PE levels in the brain of ADHD patients has also recently been reported [4]. In addition, decreases in the urine and plasma levels of the PE metabolite phenylacetic acid and the precursors phenylalanine and tyrosine have been reported along with decreases in plasma tyramine [103]. Following treatment with methylphenidate, patients who responded positively showed a normalization of urinary PE, whilst non-responders showed no change from baseline values [105].
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