GPR84

GPR84
GPR84
식별자
별칭GPR84, EX33, GPCR4, G 단백질 결합 수용체 84
외부 IDOMIM: 606383 MGI: 1934129 호몰로Gene: 41370 GeneCard: GPR84
직교체
종인간마우스
엔트레스

53831

80910

앙상블

ENSG00000139572

ENSMUSG00000063234

유니프로트

Q9NQS5

Q8CIM5

RefSeq(mRNA)

NM_020370

NM_030720

RefSeq(단백질)

NP_065103

NP_109645

위치(UCSC)Chr 12: 54.36 – 54.36MbChr 15: 103.22 – 103.22Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

개연성 G단백 결합 수용체 84는 인간에서 GPR84 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6]

디스커버리

GPR84(EX33)는 사실상 동시에 두 그룹에 의해 기술되었다.하나는 독일 함부르크의 Zentrum 털 Molekulare Neurobiologie의 Timo Wittenberger 그룹(Wittenberg T. et al.)이었고, 다른 하나는 영국 Horsham의 Novartis Horsham 연구소에 있는 Gabor Jarai 그룹이었다.그들은 논문에서 GPC 수용체 가족 5명의 새로운 구성원의 순서 및 표현 프로파일을 설명했다.그 중 하나가 지금까지 독특한 GPCR 하위 패밀리를 대표하는 GPR84였다.

유전자

Hgpr84는 12q13.13 염색체에 위치하며, 코딩 순서는 인트론에 의해 중단되지 않는다.[5]

단백질

인간과 머린 GPR84 ORF는 모두 정체성이 85%인 396개의 아미노산 잔류물의 단백질을 인코딩하여 정형외과로 간주된다.[5]hgpr84는 뇌, 심장, 근육, 대장, 흉선, 비장, 신장, 간, 장, 태반, 폐, 백혈구 등에서 약 1.5kb의 성적표로 Northern Blotte 분석에 의해 발견되었다.또 심장에 1.2kb의 성적표와 근육에 1.3kb의 강한 띠가 검출됐다.각기 다른 뇌 부위의 북반구 얼룩이 중뇌와 척수에서 1.5kb의 대본을 가장 강하게 표현한 것으로 나타났다.실체적 흑인과 흑막, 말뭉치에서 다소 적은 양의 대본이 발견되었다.1.5kb 밴드는 다른 뇌 영역에서도 볼 수 있었지만 매우 낮은 수준이었다.hgpr84에 해당하는 EST 클론은 B세포(류혈증), 신경내분비 폐 및 미세글리알 세포와[7] 아디프세포에서 나왔다.[8]표현 프로파일에 대한 자세한 설명은 www.genecards.org에서 찾을 수 있다.GPR84의 안식 표현은 보통 낮지만 염증 발생 가능성이 높다.중성미자에 대한 표현은 LPS 자극으로 늘릴 수 있고 GM-CSF 자극으로 줄일 수 있다.LPS가 유도한 GPR84의 상향 조정은 덱사마타손 전처리에는 민감하지 않았다.또한 FcRgamma 체인 KO 마우스에서 파생된 의치세포의 GPR84 다운규제가 있었다.[9]미세글라스 세포에서는 인터루킨-1(IL-1)과 종양 괴사 인자 α(TNFα)를 가진 GPR84 유도가 또한 입증되었다.[7]IL-1β를 이용한 24시간 치료도 건강한 개인으로부터 PBMC에 대한 GPR84 발현을 5.8배 증가시켰다.[citation needed] 인간 탯줄혈액의 전사역학 T 도우미 세포는 Th1이나 Th2 분화를 촉진하는 사이토카인이 존재하지 않고 존재하는 상태에서 배양된 연구였다.GPR84는 Th1 특정 부분집합 유전자에 속하는 것으로 밝혀졌다.[10]다른 출판물은 GPR84가 오히려 CCL1과 관련된 Th2형 유전자라는 것을 암시하고 있다.[11]

GPR84도 LPS 자극 후 대식세포와 중성미자 그라눌로세포 모두에서 상향 조절되었다.[12]LPS 챌린지뿐만 아니라 포도상구균 장내톡신 B도 순진한 백혈구의 발현에 비해 자극받은 고립된 인간 백혈구에 대한 GPR84 발현이 50배 증가시키기에 충분했다.[13]일본뇌염 바이러스 감염에 따른 바이러스 감염도 생쥐 뇌에서 GPR84 발현이 2~4.5% 증가했다.[14]

생쥐의 리소솜산 리파아제(랄/-)를 절제하면 골수에서 골수성 증식세포의 이상 증식(MDSC) (>혈액 40%, 골수 >70%)이 잘못 조절된 생산에서 비롯되었다.랄/- 생쥐의 Ly6G + MDSC는 T세포에 강한 면역억제를 보이며, 이는 T세포의 증식과 체내 기능 저하에 기여한다.GPR84는 랄/- 생쥐의 MDSC에서 9.1배 상향 조정되었다.GPR84는 보통 골수세포에서 낮은 수준으로 발현되며 LPS, TNFα 또는 PMA로 대식세포나 미세글라스세포를 자극하여 체외유도가 가능하며, GPR84의 상승된 발현이 가역성 큐프리존 유도 탈염병 마우스 모델의 강하단계에서도 관찰되었다.마지막으로, GPR84 표현은 인간 다발성 경화증 환자의 뇌에서 정상으로 보이는 백질과 플라그 모두에서 증가한다는 것을 보여주었다.GPR84의 표현은 임상 질환이 시작되기 전에 실험 자가면역 뇌근막염으로 인한 생쥐 전체 뇌 검체에서 증가한다.[15]배양된 미세글리아에서 모의 폭발 과압에 반응하여 GPR84의 표현이 2.9배 증가했다.[16]TgSwe 생쥐는 나이가 들면서 외상성 뇌손상을 입었다. GPR84는 6.3배 상향 조정되었다.[17]LDLR-/- 생쥐의 대동맥종상동맥경화성 병변에서 격리된 M1형 대식세포에서 GPR84 표현이 49.9배 증가했다.[18]GPR84는 사이토카인의 발현을 조절하는데 중요하다: GPR84-/- 마우스의 CD4+T 세포는 항-CD3 항체와 항-CD28 항체가 있는 상태에서 IL-4 분비를 증가시킨다;[19] GPR84는 RAW264.7 세포에서 LPS 유도 IL12p40 분비를 촉진한다.[20]나가사키 외 연구진의 최근 연구는 이러한 잠재적 상호작용을 조사하기 위해 RAW264.7 세포와 결합한 3T3-L1 아디프세포들을 탐구했다.[8]RAW264.7 코컬쳐는 3T3-L1 아디프세포에서 GPR84 발현을 증가시키며, 염소산과의 배양은 TNFα 유도 아디폰ectin 방출을 억제할 수 있다.아디포넥틴은 인슐린 민감성과 지질 파괴를 포함하여 포도당 및 지방산과 관련된 많은 대사 과정을 조절한다.게다가, 고지방 식단은 GPR84 표현을 증가시킬 수 있다.저자들은 GPR84가 당뇨병과 비만의 관계를 설명할 수 있다고 제안한다.아디포모세포는 대식세포가 있는 곳에서 지방산을 분비하므로 GPR84 발현 증가의 루프와 그 자극은 조절 호르몬의 분비를 막는다.GPR84에 대한 연구는 아직 매우 이르며 병리학이나 면역 조절의 맥락에서 확장될 필요가 있다.어떤 사람들은 음식 섭취에서도 GPR84의 역할을 추측한다.GPR84는 위액막에서 발현되며, 이 수용체는 음식 섭취의 중요한 내강 센서가 될 수 있으며, 장내분비 세포에서 발현될 가능성이 가장 높으며, 여기서 증분 글루카곤 유사 펩타이드(GLP) 1과 2를 포함한 펩타이드 호르몬의 분비를 자극한다.[21]

리간즈

GPR84를 위한 리간드는 염증과 지방산 감지 또는 조절 사이의 관계도 시사한다.탄소 체인 길이가 C9 ~ C14인 중간 체인 자유 지방산(FFA)염소산(C10:0), 언데카노산(C11:0), 라우르산(C12:0)은 GPR84의 가장 강력한[20] 기술 종균작용제로서 LPS에 의해 단세포/대식세포에서 유도된 쇼트체인 및 롱체인 포화 및 불포화 FFA에 의해 활성화되지 않는다.또한 단세포/대식세포에서 GPR84가 활성화되면 LPS 자극 IL-12 p40 생산이 농도 의존적으로 증폭된다.[20]IL-12는 T헬퍼 1 반응을 유도·유지하고 T헬퍼 2 반응을 억제함으로써 병원균 근절을 위한 세포 매개 면역 촉진에 중요한 역할을 한다.[20]스콜린 유도 cAMP 생산에 대해 중간 체인 FFA 억제 및 자극 [35S]GPR84 종속 방식으로 GTPgammaS 바인딩.GPR84(각각 cAMP 검사에서 4, 8, 9 mM)에서 중간 체인 FFAs 염소산, 언데카노산, 라우르산의 EC50 값.이러한 결과는 중간 체인 FFA에 의한 GPR84 활성화가 백일해성 독소에 민감한 Gi/o 경로에 결합되었음을 시사한다.중간 체인 FFAs diindolylmethane 외에도 GPR84 작용제로 설명되었다.[20]그러나 이 분자의 목표 선택성도 의문시된다. 왜냐하면 diindolylmethane도 아릴 탄화수소 수용체 조절기이기 때문이다.[22]The patent literature mentions that besides medium chain FFAs other substances as 2,5-Dihydroxy-3-undecyl(1,4)benzoquinon, Icosa-5,8,11,14-tetraynoic acid and 5S,6R-Dihydroxy-icosa-7,9,11,14-tetraenoic acid (5S,6RdiHETE) are also ligands of GPR84.[23]이 최근의 두 분자는 긴 사슬 FFA가 GPR84의 리간드가 아니라는 진술에 반대한다. 이러한 결과에 따르면 중간 사슬 FFA 이외에 몇몇 긴 사슬 FFA도 GPR84의 이종 리간드가 될 수 있다. 이 가설을 확인하기 위해 더 많은 연구가 필요하다.

병리학적 섬유성 경로의 주요 중재자

GPR84는 병리학적 섬유성 경로의 주요 중재자로 제안되었다.[24]

조사 중인 약물

분자 GLPG1205는 벨기에 기업 갈라파고스 NV의 조사를 받고 있었다.궤양성 대장염 환자들을 대상으로 한 2단계 개념 증명 연구에서 염증성 장질환과 같은 염증성 질환에 대한 임상적 효과가 2015년에 조사되었다.2016년 1월에 발표된 결과는 좋은 약동학, 안전성, 용인성을 보여주었다.그러나 목표효과는 충족되지 않았다.따라서 궤양성 대장염에 대한 GLPG1205 개발은 중단되었다.[25]

GPR84 신호를 억제하는 분자 PBI-4050은 캐나다 생명공학 회사인 Prometic에 의해 조사 중에 있다.2018년 8월 현재 임상 3상에 진입하는 다종 섬유화를 대상으로 한 유망 의약품으로 남아 있다.[26]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000139572 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000063234 - 앙상블, 2017년 5월
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