멜라노코르틴4수용체

Melanocortin 4 receptor
MC4R
Protein MC4R PDB 2IQP.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭MC4R, 멜라노코틴4 수용체, BMIQ20
외부 IDOMIM: 155541 MGI: 99457 HomoloGene: 4320 GeneCard: MC4R
직교체
종인간마우스
엔트레스

4160

17202

앙상블

ENSG00000166603

ENSMUSG00000047259

유니프로트

P32245

P56450

RefSeq(mRNA)

NM_005912

NM_016977

RefSeq(단백질)

NP_005903

NP_058673

위치(UCSC)Chr 18: 60.37 – 60.37MbChr 18: 66.99 – 66.99Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

멜라노코틴 4 수용체는 멜라노코틴 수용체로 인간 내에서는 MC4R 유전자에 의해 암호화된다.[5][6][7]α-멜라노사이트 자극호르몬(α-MSH)을 결합하는 G단백질 결합 수용체인4 MC단백질을 인코딩한다.마우스 모델에서 MC4 수용체는 먹이는 행동, 신진대사의 조절, 성적 행동, 남성 발기 기능에 관여하는 것으로 밝혀졌다.[8][9][10]

임상적 유의성

2009년 체질량지수(BMI)에 대한 두 개의 매우 큰 게놈 전체 연관 연구는 인슐린 저항성, 비만 및 기타 인체측정학적 특성을 가진 MC4R 유전자의 하류 약 150 킬로바이트 변종들의 연관성을 확인했다.[11][12][13][14]또한 MC4R은 체중 증가 및 관련 대사 이상을 유발하는 약물에 의한 부작용에 대한 개별 민감성을 예측하기 위한 바이오마커로서 임상 효용성을 가질 수 있다.2012년에 수행된 또 다른 GWAS는 심각한 항정신병 유도 체중 증가와 관련하여 MC4R 하류에 위치한 20개의 SNP를 확인했다.이 지점은 2009년 연구에서 이전에 확인된 지역과 중복되었다.특히 rs489693 다형성은 세 개의 복제 코호트에 걸쳐 통계적으로 견고한 신호를 유지했고 일관된 열성 효과를 입증했다.[15]이 발견은 다음 해에 다른 연구 그룹에 의해 다시 복제되었다.[16]이에 따라 MC4 수용체 작용제는 비만과 인슐린 저항성의 잠재적 치료제로 관심을 모았고,[17][18] MC4 수용체 길항제들은 캐쉬샤의 잠재적 치료법으로 관심을 모았다.[19]작용제인 세멜라노티드[20], 길항제인 SHU9119와[21] 복합적으로 수용체의 구조가 결정되었다.

브레멜라노티드(PT-141), PL-6983, PF-00446687과 같은 MC4 수용체 작용제는 저혈압 성욕 장애, 발기부전 등 남녀 성기능 장애 모두에 대한 강력한 잠재적 치료법으로 조사받고 있다.[22]브레멜라노타이드와 멜라노탄 II는 이미 온라인 의약품 판매업체로 인해 일반인들이 접근성을 통해 성적 향상을 위해 사용하고 있다.[23]비선택성 멜라노코르틴 수용체 작용제인 아파멜라노티드(NDP-α-MSH)가 MC4 수용체 활성화를 통해 설치류 뇌에서 뇌 유래 신경퇴행성인자(BDNF) 발현을 유도하고 알츠하이머병 동물모델에서 '강성' 신경생성과 인지회복을 중재하는 것으로 밝혀졌다.[24][25]MC4 수용체 길항제들은 우울증과 불안의 동물 모델에서 항우울제와 항불안제 같은 뚜렷한 효과를 낸다.[26][27]그리고 멜라노탄 II와 PF-00446687과 같은 MC4 수용체의 작용제들은 중심 옥시토신 계통의 활성화를 통해 대초원의 쌍체 결합 형성을 촉진하는 것으로 밝혀졌으며 이러한 친사회적 효과로 인해 자폐 스펙트럼 장애와 정신분열증의 사회적 결손에 대한 가능한 치료법으로 제시되어 왔다.[28]

2008년 MC4R 돌연변이는 유전적 인간 비만과 관련이 있는 것으로 보고되었다.[29]그들은 이형체에서 발견되었는데, 이는 자가 지배적인 유산 패턴을 암시한다.그러나 다른 연구와 관찰에 따르면 이러한 돌연변이는 침투가 불완전하고 어느 정도 코드화 되어 있는 것 같다.체질량지수가 30 이상이면 1.0~2.5%의 유병률을 기록, 비만에 걸리기 쉬운 유전적 결함으로 가장 많이 알려져 있다.[30]

세 개의 코호트(UKB, GHS 및 MCPS)에 걸친 광범위한 메타 분석에서, 유전적 변형이 BMI와 연관되어 있는 16개의 유전자가 있었다.

분석 결과 16개 유전자 중 희귀 돌연변이가 모노제 비만을 유발하는 것으로 알려진 2개 유전자(MC4R과 PCSK1)를 확인했다.한 연구는 희귀한 코딩 변이 BMI와 비만 관련 표현형을 연결하는 유전적 증거를 제공한다.[31]

MC4R 유전자 돌연변이는 초기 단계의 심각한 비만과 연관되어 있으며, MC4R 유전자 돌연변이 MC4R 유전자(C293R 및 S94N)의 돌연변이 이 두 이질 코딩 유전자의 불투명도에 미치는 돌연변이의 영향은 다음과 같다.

• 어린 나이부터 빠른 체중 증가(가장 중요한 기능).

• 어린 나이에서의 중증 비만(BMI 9797번째 백분위수)의 발달, 보통 <3세>.

• 지속적인 음식 찾기 행동, 대부분 생후 6개월부터 보고됨.

• 부모/자녀 인체측정학 데이터: 친척이 정상적인 인체측정학 데이터를 제공하는지 의심한다.

• 장신/성장 속도 증가(MC4R 일원성 당뇨병).[32]가장 보편적인 형태의 단일성 비만에 대한 치료 선택권이 제한되어 있으며, MC4R 돌연변이 증상은 식욕을 줄여 체중 감량을 일으키는 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제 리라글루티드로 치료할 수 있다.그들은 리라글루티드 3.0mg의 효과가 16주 동안 매일 체중 감소와 포도당 저하를 유발하며 가장 흔한 형태의 단일성 비만일 수 있다는 것을 발견했다.[33]

상호작용

MC4 수용체는 프로오피오멜라노코르틴(POMC)과 상호작용하는 것으로 밝혀졌으며,[34][35] POMC는 여러 다른 펩타이드 호르몬으로 분해되는 전구 펩타이드 프로호르몬이다.MC의4 모든 내생적 리간드는 이 하나의 전구 펩타이드에 의해 생성된다.이러한 내생 작용제로는 α-MSH, β-MSH, γ-MSH, ACTH 등이 있다.

리간드 바인딩을 위한 공동 인자로서의 Ca2+

GPCR은 생리학적 양이온을 포함한 다양한 세포외 리간드를 결합시킬 수 있다.생물학적 및 약리학적 연구는 이전에 멜라노코르틴 수용체 계열의 여러 구성원의 기능에 Zn2+와 Ca2+ 둘 다 관여했다.작용제 결합 구조에는 Ca +2가 있다.The researches hypothesize that Ca2+ stabilizes the ligand-binding pocket and functions as an endogenous cofactor for the binding of α-MSH to MC4R. Ca2+ is likely to bind when the receptor is exposed to extracellular Ca2+ concentrations (~1.2 mM in the extracellular space of the central nervous system) but might not be bound intracellularly (Ca2+농도: 100 nm), 즉 α-MSH-binding 역학에서 Ca2+에 대한 잠재적 규제 역할을 제안한다.

인지질 C 경로를 따라 신호하면 세포내 Ca2+ 농도를 유의하게 높일 수 있으며, 이는 MC4R 또는 Ca2+ 플럭스를 유발하는 다른 수용체의 신호에서 양성 피드백을 구성할 수 있다.이번 발견은 이 수용체의 가소성 및 다변성 조절과 통제를 강조하고 MC4R 관련 비만 치료제의 차세대 구조 기반 약물 설계에 도움이 될 것이다.

리간즈

고민자

비선택적

선택적

반목자

비선택적

선택적

알 수 없는

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.