프로스타글란딘 EP4 수용체

Prostaglandin EP4 receptor
PTGER4
식별자
별칭PTGER4, EP4, EP4R, EP4 수용체, 프로스타글란딘 E 수용체 4
외부 IDOMIM: 601586 MGI: 104311 호몰로진: 20261 GeneCard: PTGER4
직교체
종인간마우스
엔트레스

5734

19219

앙상블

ENSG00000171522

ENSMUSG00000039942

유니프로트

P35408

P32240

RefSeq(mRNA)

NM_000958

NM_001136079
NM_008965

RefSeq(단백질)

NP_000949

NP_001129551
NP_032991

위치(UCSC)Chr 5: 40.68 – 40.69MbCr 15: 5.21 – 5.24Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

프로스타글란딘 E2(PGE2)에 프로스타글란딘 E2수용체 4(EP4)는 프로스타글란딘 수용기가 PTGER4 유전자에 의해 인간으로 표현되고,[5]그것이 하나의 4확인된 EP수용체의, EP1, EP2, EP3, 이 모든 것 PGE2에 세포 반응과 간접과 또한 작은 애정과 책임감, 정확한 다른 일반적으로와 결합하다.prostanoids (프로스타글란딘 수용체 참조). EP는4 동물 모델과 인간의 다양한 생리학적, 병리적 반응에 관여해왔다.[6]

유전자

PTGER4 유전자는 p13.1 위치(즉, 5p13.1)의 인간 염색체 5p13.1에 위치하며, 7 exon을 포함하고 있으며, 로도신 유사 수용체 A14(Rhodopsin 유사 수용체#Subfamily A14 참조)[7]의 G단백질결합 수용체(GPCR)에 대한 코드. [8]

표현

인간의 경우, EP4용 mRNA는 심장과 소장에서 노던 블락팅, 폐, 신장, 흉선, 자궁, 등근골절, 뇌에서 적은 범위까지 검출되었다. EP4 단백질은 폐정맥의 면역화학, 신장동맥의 신장글로뮬리와 튜니카 매체, 음경의 말뭉치, 경동맥 동맥경화판, 복부 대동맥동맥류, 각막내피, 각막각막세포, 삼엽상피, 결막상피세포, 결막막성형세포, ir세포에 의해 측정된 바와 같이 인간에게서 발견된다.눈의 이단성단백질세포와 [9][10][11]칭기발성 섬유질세포

리간즈

리간즈 활성화

표준 프로스타노이드들은 EP와의4 결합과 활성화에 다음과 같은 상대적 효능이 있다:PGF2α2=PGD2=TXA2. PGE에2 비해 더블 본드가 1개 적은 프로스타글란딘 E1(PGE1)은4 EP에 대한 결합 친화력과 효력이 동일하며, 두 PG 모두 높은 친화력(Ki=3nM)(http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343))을 갖고 있다.[12] 몇몇 합성한 화합물, 예를 들어 1-hydroxy-PGE1,rivenprost(ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734,432m AE1-329, SC-19220, SC-51089, EP4RAG하고 자극하 EP4지만과는 달리 PGE2 있는 이점의 선택 이 수용체에 비해서 다른 EP수용체와는 상대적으로 저항력이 되는 것을 신진 대사로 저하된다.. 궤양성 대장염, 알츠하이머병, 골다공증, 특정 심혈관질환 등 다양한 질환의 잠재적 치료약으로 개발 중이다.[13]

억제 리간즈

그래피프런트(CJ-023,423), 오노-AE3-208, GW627368X, AH23848, 오노-AE2-227 등 EP의4 억제수용체 길항제들은 전립선, 유방, 대장, 폐암의 진행 억제제로서 가능한 임상적 사용을 위해 개발 중에 있다.[13]

세포 활성화 메커니즘

EP는4 자극에 의해 사전 계약된 어떤 매끄러운 근육 준비와 근육 함유 조직의 수축을 완화할 수 있는 기능, 활성화에 따라 이완제 형태의 프로스타글란딘 수용체로 분류된다.[6] PGE나2 그 작용제들 중 다른 작용제들과 결합할 때, Gs 알파 서브 유닛(즉, Gαs)-G 베타 감마(즉βγ, G) 콤플렉스를 포함하는 G 단백질을 동원한다. 이 복합체는 세포 신호 경로를 조절하는 작용을 하는 Gα와s G 성분으로βγ 분리된다. 특히 Gα는s 아데닐 사이클라아제를 자극해 cAMP의 세포 수준을 높이고, cAMP는 키나아제인 PKA를 활성화해 신호분자, 특히 전사인자 CREB를 활성화시킨다. 활성화된 CREB는 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존, 혈관신생 등을 조절하는 c-fos, 소마토스타틴, 코르티코트로핀 방출 호르몬 등의 유전자 발현을 자극한다. G 단백질의 EP4 활성화는 PI3K/AKT/mTOR, ERK, p38 MARK 경로도 활성화시킨다. ERK의 활성화는 세포 분화와 미토생성에 관여하는 유전자의 전사를 제어하는 전사 인자인 EGR1의 발현을 유도한다. EP는4 또한 프로스타글란딘 E 수용체 4 관련 단백질(EPRAP)과 상호작용하여 프로테아솜 단백질 p105의 인산화 억제를 실시함으로써 시토카인 및 염증, 세포 성장, 세포 생존을 조절하는 다른 원소에 대한 유전자 코딩을 제어하는 전사 인자인 핵 인자 카파 B를 활성화하는 세포 능력을 억제한다.l (NF-ituB#Structure 참조). 이러한 경로의 활성화는 세포 유형, 다른 세포 유형에서 이용 가능한 경로 및 수많은 다른 요인에 따라 다양한 유형의 기능 반응으로 이어진다. 따라서 EP4 활성화는 이러한 요인에 따라 세포 기능에 다양한 영향을 미칠 수 있다.[6][14] 여러 측면에서 EP4 작용은 또 다른 이완제 프로스타노이드 수용체 EP의2 다른 형태와 유사하지만 Gα-Gββq 복합체를 포함하는 G 단백질을 동원하는 수축형1 프로스타노이드 수용체 EP 및 EP3 수용체와 다르다.[15][16]

그 활성화에 따라 EP는4 동질감소증을 겪는다. 즉, EP는4 더 이상의 활성화에 둔감해지고 내면화된다. 이 효과는 EP가4 세포를 자극할 수 있는 기간과 범위를 제한한다. 단백질 키나제 C의 특정 이소 형태를 활성화하는 작용제는 또한 이질적 감응화라고 불리는 과정에 의해 EP를4 감응화시킬 수 있다.[16]

기능들

EP가4 부족하도록 유전적으로 조작된 동물을 이용한 연구와 동물 및 인체 조직뿐만 아니라 동물에서 EP4 수용체 길항제 및 작용제의 작용을 조사하는 연구에 의해 보완된 연구는 이 수용체가 다양한 기능을 수행한다는 것을 보여준다. 그러나 이러한 연구에서 발견된 EP4 수용체 기능은 종마다 EP 수용체 기능이 다를 수 있기 때문에 반드시 인이 인간에게 그렇게 한다는 것을 나타내는 것은 아니다.[14]

덕투스 동맥증

EP는4 이 수용체에 대한 기능 유전자가 없는 생쥐에서 정의한 덕투스 동맥의 산후 폐쇄에 중요한 역할을 한다. 즉, EP4(-/-) 생쥐(Knockout mouse 참조) EP4(-/-) 생쥐의 약 95%가 특허 덕투스 동맥경화로 인한 폐 정체와 심부전으로 생후 3일 이내에 사망한다. 덕투스는 태아에서 작동하여 폐동맥에서 근위부 하행 대동맥으로 혈액을 분쇄하여 심장 우측 심실의 혈액이 태아의 비기능 폐를 우회하도록 한다. 혈액이 폐로 흐를 수 있도록 도관은 태어날 때 닫아야 한다. 생쥐의 경우, 이것은 덕투스의 유행을 유지하는 메커니즘을 끄면 이루어진다. PGE에2 의한 EP의4 지속적인 활성화는 태아에서 덕투스를 열어두게 하지만, 태어날 때 부드러운 근육 세포에서 EP와4 PGE의2 레벨이 떨어지고 마우스 덕투스의 매체가 떨어진다. 이것은 도관을 닫아서 폐를 통한 정상적인 혈액 순환을 확립한다. EP 수용체 작용제 및 수용체 길항제를 사용한 연구에 기초하여 마우스의 EP2 및 적어도 양들의 EP는3 덕투스의 patency를 유지하는 데 있어 사소한 부분을 담당할 수 있다.[6][17][18] 이러한 연구들은 또한 인간과 관련이 있는 것으로 보인다: 비스테로이드성 항염증제, 특히 인데메타신(Indomethacin)은 프로스타글란딘 생성을 감소시키고 따라서 신생아, 유아 및 노년층 환자의 덕투스를 닫는 데 사용되며, 더욱이 프로스타글란딘이나 그 아날로그는 신생아들의 재치에서 덕투스를 열어두는 데 사용된다.교정 수술을 수행할 수 있을 때까지 대동맥의 전이 같은 선천적 심장 결함(Ductus arteriosis#Patent Dortus arteriosis 참조).[6]

EP4 기능에 대한 추가 연구를 허용하기 위해 EP4 삭제에서 살아남은 생쥐의 5%를 교배시켜 얻은 집락을 사용한다.[6]

염증

EP의4 활성화는 IL-12p70의 생산을 억제하고 이에 따라 IL-23을 증가시켜 IL-17을 생성하는 Th17 세포의 개발을 촉진하며, 점막 장벽을 유지하고 병원체의 점막 표면을 맑게 하며 자가면역 및 염증 장애에 기여하는 역할을 하는 프로염증 T 도우미 세포의 하위집합이다. 그것의 활성화: a) 또한 규제 T 세포의 개발을 지원한다(즉, 자가항력에 대한 내성을 유지하고 자가면역질환을 예방하기 위해 면역체계를 조절하는 억제기 T 세포). b) 덴드리트리틱 세포(즉, 주로 피부 및 점액막에 위치한 항원 발현 세포)를 자극하여 귀를 성숙, 이동, 지시한다.면역 반응의 ly 단계;c) 항체를 생성하는 B 세포의 증식을 억제; d) 플라크 결합 프로염증 대식세포의 사망(즉, 사멸)을 촉진하여 아테롬성 동맥경화 판의 발달을 억제; e) 알츠하이머병의 염증 기반 모델에서 뉴런의 생존을 증가시킨다; f) 국소 동맥류를 증가시킨다.E와 모세 혈관 혈류를 일으키는 예를 들어, 염증의 발적, 열, 설치류 모델에 부어 오름;그리고 g와 같은 특정 징후)inflammation-induced 고통(즉 allodynia과 hyperalgesia)신호에서 성공적으로 개들의 골 관절염 통증을 막기 위해 사용되어 왔다 감각적 Dorsal 뿌리 신경절 신경 세포의 작용을 억제합니다.[6][15][19][13]

위장관

EP4 수용체는 소장과 결장에 고도로 표현된다. 이 수용체가 없거나 선택적 EP4 길항제 처리된 생쥐는 덱스트란 황산나트륨(DSS) 유도 대장염의 발생에 훨씬 더 취약하고 EP4 선택작용제(OOO-AE1-734 및 AGN205203)와 함께 전처리하여 대장염 발생으로부터 보호되는 것으로 입증되었다. DDS에 의한 병변은 염증반응을 매개하는 유전자의 과도한 압박과 점막 보수와 리모델링에 관여하는 유전자의 과소 발현과 함께 결장 점막 장벽 기능과 연관되었다. 따라서4 EP는 대장 내 항염증 및 보호 기능을 제공하는 것으로 보이며 이 수용체의 작용제는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.[19] EP의4 활성화는 십이지장 상피세포가 생쥐와 인간에게 중탄산염(HCO3-)을 분비하도록 자극한다. 이러한 반응은 위에서 흐르는 산성 액체를 중화시켜 장궤양 치유 과정에 기여한다. 따라서 이 수용체의 활성제는 항응고제로서 유용할 수 있다.[14]

뼈

쥐의 연구는 PGE2-EP4 경로와 IL-1beta-에 필요합니다osteoclast(i.e. 세포 뼈 흡수에 대한 책임이)전구 세포로부터 차별화할 마음이 내키, 전기장 alpha- 인자 necrosis, 염기성 섬유 모세포 생장osteoclast 형성 factor-induced;었을 때 그렇게 하는 것 유도 뼈 EP4(-/-)쥐로부터 re-absorb고 찍은 사진을 발견했다. 그 쥐에게 PGE를2 주입하는 것은 뼈 흡수를 자극하는 데 실패했다. 더욱이 선택적 EP4 작용제를 쥐에 주입하는 것은 골밀도 증가뿐만 아니라 골밀도 증가를 자극했다. 이러한 연구는 EP4 수용체가 쥐에서 뼈를 재생하는 것을 매개한다는 것을 보여준다. 그리고 그것은 인간을 포함한 다른 동물들도 제안한다.[6]

하트

생쥐에서4 EP 수용체 작용제는 이식된 심장의 급성 거부반응을 줄이고 심장전송동물의 생존을 연장하며 허혈성 레퍼루션 손상 모델에서 심장 손상을 줄이면서도 심장 기능 저하를 동반한 심장비대증을 자극한다. EP4 수용체 결핍 생쥐는 심근경색 및 허혈성 레퍼루션 손상의 실험 모델에서 더 심각한 심장 손상을 보이나, 심장 기능이 떨어지는 심장비대증을 일으키기도 한다.[11] 심장 근육에서만 EP를4 비활성화하기 위해 Cre 재조합법에 의한 사이트별 재조합 방법을 사용한 심박특정4 EP 결핍은 생쥐에서 태어난 후 23-33주 이내에 발병하는 다소 다른 형태의 심장질환인 확장 심근병증을 유발한다.[6] 이러한 연구들은 EP가4 적어도 부분적으로 염증을 억제하는 능력에 기인하여4 EP의 보호 효과로 심장의 보호적 역할과 훼손적 역할을 모두 수행하고 있음을 나타내는 것으로 해석된다.

지질대사

EP4 수용체 결핍 생쥐는 더 느린 체중 증가, 고지방 식이요법 도전 시 근성 감소, 수명 단축을 보인다. 이러한 결함은 중성지방 간극의 손상으로 인한 지질대사의 차질과 관련이 있다. 중성지방 간극의 손상은 인용된 결함의 근거가 될 수 있다.[11][20]

암

EP4 수용체는 인간 전립선암 조직에서 과다하게 발현되며 선택적 EP 수용체4 길항제에서는 인간 전립선암 세포 이형변형의 성장과 전이를 억제한다. EP4 수용체 길항제뿐만 아니라4 EP Gene 녹다운도 인간 유방암 세포의 체외 증식과 침입을 억제한다. 그리고4 EP의 유전자 녹다운은 유도 유방암의 마우스 모델에서 무두질 유방암 세포의 전이를 억제한다. PGE는2 인간 비소세포 폐암의 체외 성장을 자극하는 반면 EP4 또는 EP4 유전자 녹다운의 대항마는 이러한 성장을 억제한다. 이러한 결과는 EP의4 자극이 다양한 유형의 암세포의 성장을 촉진하고 따라서 특정 유형의 인간 암의 진행에 역할을 할 수 있음을 나타낸다.[13]

청각

EP44 수용체는 내이의 골레아에서 발현된다. EP4 작용제를 사용한 기니피그의 전·후 치료는 청각 뇌줄기 반응의 임계 이동을 현저히 감소시키고 이전 소음 노출로 인한 외부 머리카락 세포의 손실을 현저하게 감소시킨다. 이러한 연구 결과는 EP4가 코클레아에 대한 프로스타글란딘 E(1) 작용의 메커니즘에 관여하고 있음을 나타내며, 국소적인 EP4 작용제 치료는 소음으로 인한 청력 손실을 감소시키는 수단이 될 수 있다.[21][6]

눈

선택적 EP4 길항은 산소에 의한 망막병증이나 레이저에 의한 맥락막신분자화에 의해 쥐의 각막신분자화를 현저하게 감소시켰다. 이 결과는 EP4 활성화가 각막 신근육화에 기여하고 EP4 길항제가 신근육 안질환 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.[6]

임상적 유의성

번역 연구

시행되었거나 진행 중인 EP4 자극기(즉, 작용제) 또는 억제제(즉, 길항제)를 이용한 임상 번역 연구에는 다음이 포함된다.

  • 선택적 EP4 작용제(OON-4819)는 2009년에 끝난 임상 2상(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556?term=rivenprost&rank=10))에서 4명의 테스트 환자 중 3명의 궤양성 대장염 증상을 개선했지만 후속 연구는 기록되지 않았다.[13]
  • 그 EP4 선택적 길항 물질, CJ-023,423, 그 효과 위해 환자들이 2006년과 2008년 d사이가 아무 성과 없이 위 십이지장 궤양 치료에 보도했다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023%2C423&rank=1)고 현재는 채용 단계에서 2단계 임상 실험 prostate,을 치료하기 위한 시험되고 있었다.지 않은작은 세포 폐암, 그리고 유방암 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538432?term=CJ-023%2C423&rank=2).[13]
  • EP4 선택적 대항제인 BGC20-1531은 건강 자원 봉사자의 PGE 유도2 두통을 차단하여 임상 두통에 대한 효과 테스트에 잠재적으로 유용한 후보인지를 판단하는 능력에 대해 테스트를 받고 있다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00957983?term=EP4&rank=1)).
  • 골관절염4 등 염증으로 인한 통증을 치료하기 위해 개코니 약에 사용하는 것으로 식약처 승인을 받은 그래피프란트는 현재 사람에게도 사용을 위한 조사를 받고 있다.[22][23]

게놈 연구

인간 5번 염색체에서 PTGER4 유전자에 가까운 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) A/G 변종 rs10440635는[24] 영국, 호주, 캐나다에서 모집한 모집단에서 Ankylosing spondylitis의 발생률 증가와 관련이 있다. 안키로싱 척추염은 척추기둥의 과도한 골격 침적과 척추기둥에 관여하는 척추기둥의 EP4 발현 증가와 관련된 만성 염증성 질환이다. 따라서 과도한 EP4 활성화는 항균성 척추염에서 발견되는 병리학적 골격 리모델링 및 침적에 기여할 수 있으며, rs10440635 변종은 EP4의 생산이나 표현 패턴에 영향을 주어 이 질병에 걸릴 수 있다.[25][26]

PTGER4의 -1254G>A에서 GG 유전자형은 비스테로이드성 항염증제(NSAID)-배출피질병(NECD)과 관련이 있다. NECD는 만성 요염통 이력이 있는 개인에서 NSAID 섭취에 대응하여 유륜과 혈관부종의 급성 발달을 수반하는 비알레르기성 과민성 반응이다. -1254 포지션에서 G는 PTGER4 유전자 촉진 기능4, EP의 낮은 레벨, 그리고 아마도4 EP의 항염증 효과의 감소로 이어진다.[27]

몇몇 PTGER4 유전자 변화 염증성 장질환:a)메타 분석 Genome-wide 연구 연합의 SNP변이 rs11742570[28]PTGER4에서 C/Tsingle-nucleotide 변화 포함하는 크론 병의 증가와 관련된;b)rs4495224,[29] 에어컨 SNP변종 발견한 것과, brs7720838,[30] 알려져 왔다oth의 전사 인자 NF-170B에 대한 PTERG4의 결합 부위가 다른 모집단에서 복제되는 rs7720838과 크론병 사이의 연관성과 3개의 독립된 코호트의 크론병과 연관되어 있을 것으로 예상되며, c) 5p13.1의 특정 대립은 PTGER4에 가까운 유전자 사막에서 수준과 상관 관계가 있다.크론병 발병과 함께 EP의4 ls.[27]

PTGER4의 5' 비분산 영역에서 A/[31]T SNP 변종 rs4434423은 서로 다른 인종의 그래프 수신인에 대한 다중 입력 코호트 연구에서 1차 이식 장애의 증가와 관련이 있다.[27]

참고 항목

참조

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