레보난트라돌
Levonantradol | |
| 임상자료 | |
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| ATC코드 |
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| 식별자 | |
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| CAS 번호 | |
| 펍켐 CID | |
| 켐스파이더 | |
| 유니아이 | |
| CompTox 대시보드 (EPA) | |
| 화학 및 물리 데이터 | |
| 공식 | C27H35NO4 |
| 어금니 질량 | 437.560g·mol−1 |
| 3D 모델(JSMO) | |
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| (주로) | |
레보난트라돌(CP 50,556-1)은 1980년대 화이자에 의해 개발된 드로나비놀(마리놀)의 합성 칸나비노이드 유사체입니다.THC보다 약 30배 이상 강력하며, CB 및 CB2 칸나비노이드 [1]수용체의 활성화를1 통한 항진증 및 진통 효과를 나타냄.레보난트라돌은 드로나비놀이나 나빌론이 대부분의 조건에 더 유용하다고 느껴져서 현재 의학에서 사용되지 않지만,[2][3][4] 칸나비노이드의 잠재적인 치료적 응용에 대한 연구에서 널리 사용됩니다.
약력학
레보난트라돌은 완전한1 CB 수용체 작용제입니다.칸나비노이드 수용체는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 슈퍼패밀리에 속하며, 내인성 칸나비노이드는 자연적으로 GPCR을 활성화합니다. GPCR은 아데닐 고리화효소의 억제와 두 번째 메신저인 사이클릭 아데노신 일인산(cAMP)의 축적을 조절합니다.CB 수용체는1 중추신경계에서 가장 흔한 GPCR입니다.화생방의1 활성화는 칼슘 전도를 감소시키고 뇌의 칼륨 전도를 증가시킵니다.CB 신호 전달은 자연스럽게 시냅스 전달을 조절하고 정신 활동을 매개하며, 합성 칸나비노이드는 이러한 동일한 작용을 모방합니다.비록 Levonantradol의 효능은 GCPR 활성 수준에 의존하지만, Levonantradol과 같은 Full agonist는 GPCR을 활성화하고 GTP에 대한 고친화성 상태 또는 GDP에 대한 저친화성 상태로 전환시키는α 능력을 가지고 있습니다. 이전의 연구들은 Levonantradol이 유사한 다른 합성 c에 비해 높은 결합 친화도 및 효능을 가지고 있다고 제안합니다.아나비노이드(예: Δ-THC)9
약동학
비록 레보난트라돌은 고양이, 설치류, 그리고 인간이 아닌 영장류를 포함한 동물들에게 광범위하게 실험되어 왔습니다.임상시험에서 암 환자군을 대상으로 실험을 하기도 했습니다.레보난트라돌은 근육 내에서 가장 흔하게 투여되지만 경구로 투여할 수도 있습니다.용량은 2-4시간마다 0.25mg-3.0mg이며 반감기는 1-2시간입니다.Levonantradol을 근육 내에 투여하기 위해서는 약물을 5% 에탄올, 5% 에멀퍼 및 90% 멸균 식염수에 용해시켜야 합니다.레보난트라돌과 같은 합성 칸나비노이드는 친유성이 강하고 분자량이 낮기 때문에 혈액 뇌 장벽을 쉽게 넘습니다.레보난트라돌의 생체이용률은 1차 통과 대사로 인해 변동이 심합니다.
치료
레보난트라돌은 암 환자들을 대상으로 통증 완화와 항구토제의 이점에 대해 임상 시험을 거쳤습니다.화학요법을 견디는 암 환자들은 종종 심한 메스꺼움을 일으키는데, 레보난트라돌은 이러한 구토 증상을 줄이기 위해 검사를 받았습니다.효능이 더 높기 때문에 THC 대신에 자주 사용됩니다.레보난트라돌은 중추신경계의 통증 경로에도 작용하여 통증을 완화시켜줍니다.레보난트라돌을 투여한 반감기 내에 에메틱 부작용이 없다는 연구 결과가 나왔습니다.다른 연구들은 칸나비노이드 작용제가 오피오이드 항통증에 시너지를 낼 수 있다고 제안합니다.칸나비노이드 수용체는 통각 경로에 위치하며, CB는 TRP 채널에서 신호 전달을 촉진할 수 있습니다.레보난트라돌은 위약(placebos)보다 효과적일 뿐만 아니라, 발작성 및 수술 후 통증을 완화하고 메스꺼움을 감소시키며 경련을 개선시켜 주지만, 아직 합법적인 의약품으로 승인되지 않았습니다.연구자들은 레보난트라돌이 코데인보다 더 효과적이지 않다고 결론을 내렸고, 이는 그들이 임상으로의 확장을 권고하지 않는 이유입니다.
부작용
레보난트라돌의 부작용으로는 인간이 아닌 영장류의 안검증, 진정, 그리고 무탁증이 있습니다.설치류의 경우, 증상은 호흡곤란, 기억력 장애, 운동 부조화, 집중력 저하, 방향감각 상실 등을 포함합니다.레보난트라돌은 또한 놀란 반응을 감소시킵니다.사람에게 나타나는 부작용으로는 구강건조증, 졸음, 어지럼증, 지각변화, 가벼운 진정, 집중력 부족 등이 있습니다.심장박동수를 증가시키고 혈압을 떨어뜨릴 수 있습니다.피실험자에게서 행복감 증상은 거의 나타나지 않았습니다.
합성
신손 1은 3,5-디메톡시아닐린과 에틸 아세토아세테이트 사이의 데인 염 형성과 붕소수화물 환원에 의해 생성됩니다.아미노기는 에틸클로로포름산으로 rxn에 의해 보호되고, 에스테르기는 비누화되고, 폴리인산으로 사이클로데하이드로퀴놀린 고리 시스템(2).HBr을 사용한 탈블록킹은 비철화 페놀 하이드록실의 에테르화에 이어 3을 제공합니다.NaH 및 에틸 포름산으로 처리하면 활성 메틸렌의 N-포름화 및 C-포름화가 모두 발생하여 4를 제공합니다.메틸 비닐 케톤(MVP)을 마이클에 추가하고 이어서 활성화된 C-포밀 그룹을 제거하는 연속적인 염기 처리를 한 후 로빈슨 어니메이션을 완성하여 5를 줍니다.액체 암모니아의 리튬은 올레핀 연결을 감소시키고 연속적인 아세틸화 및 붕소화나트륨 감소는 난트라돌의 합성을 완료합니다(6).
관련화합물
CP 42,096, CP 47,497, CP 55,940, CP 55,244 등 레보난트라돌과 유사한 다양한 다른 화합물들도 동시에 개발되었습니다.레보난트라돌의 데사세틸 유도체(DALN 또는 CP 54,939) 및 그의 N-메틸 유도체, 및 테트라시클릭 유사체는 모두 레보난트라돌 [7]자체와 유사한 활성을 갖습니다.
데사세틸레보난트라돌, 80286-75-5[8] (왼쪽 위), N-메틸-DALN (오른쪽 위) 및 테트라사이클릭 유도체 (아래)
참고 항목
메모들
- ^ Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR (December 1988). "Pharmacology and stereoselectivity of structurally novel cannabinoids in mice". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 247 (3): 1046–1051. PMID 2849657.
- ^ Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (July 2001). "Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review". BMJ. 323 (7303): 16–21. doi:10.1136/bmj.323.7303.16. PMC 34325. PMID 11440936.
- ^ Campbell FA, Tramèr MR, Carroll D, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (July 2001). "Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review". BMJ. 323 (7303): 13–16. doi:10.1136/bmj.323.7303.13. PMC 34324. PMID 11440935.
- ^ Ben Amar M (April 2006). "Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential". Journal of Ethnopharmacology. 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX 10.1.1.180.308. doi:10.1016/j.jep.2006.02.001. PMID 16540272.
- ^ Johnson MR, Milne GM (1980). "Recent discoveries in the search for non-opiate analgetics". Journal of Heterocyclic Chemistry. 17 (8): 1817–1820. doi:10.1002/jhet.5570170841.
- ^ Sheshenev AE, Boltukhina EV, Hii KK (May 2013). "Levonantradol: asymmetric synthesis and structural analysis". Chemical Communications. 49 (35): 3685–3687. doi:10.1039/C3CC41388H. PMID 23535893.
- ^ Howlett AC, Johnson MR, Melvin LS, Milne GM (March 1988). "Nonclassical cannabinoid analgetics inhibit adenylate cyclase: development of a cannabinoid receptor model". Molecular Pharmacology. 33 (3): 297–302. PMID 3352594.
- ^ PubChem의 CID 5488671
참고문헌
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- McCarthy LE, Borison HL (Aug–Sep 1981). "Antiemetic activity of N-methyllevonantradol and nabilone in cisplatin-treated cats". Journal of Clinical Pharmacology. 21 (S1): 30S–37S. doi:10.1002/j.1552-4604.1981.tb02570.x. PMID 6271834. S2CID 37795897.
- Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (March 1979). "5 alpha-Reductase activity in human placenta". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 133 (6): 611–617. doi:10.1016/0002-9378(79)90006-1. PMID 34324.
