알로피스타놀론

Allopregnanolone
알로피스타놀론
Skeletal formula of allopregnanolone
Ball-and-stick model of the allopregnanolone molecule
임상자료
상호줄레소
기타이름ALO; ALLOP; SAGE-547; SGE-102; 5α-프레그난-3α-ol-20-one; 5α-프레그난-3α-ol-20-one;[1][2][3][4][5] 3α-하이드록시-5α-프레그난-20-one; 3α,5α-테트라하이드로프로게스테론; 3α,5α-THP, 브렉사놀론 (USAN)
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인 플러스a619037
라이센스 데이터
경로
행정부.		정맥주사[6]
드럭 클래스뉴로스테로이드, 항우울제
ATC코드
법적지위
법적지위
약동학적 자료
생체이용률구술: 5%[8] 미만
단백질결합>99%[6][8]
신진대사비-CYP450(알도-케토 환원효소(AKR)를 통한 케토-환원, 글루쿠로노실트랜스퍼레이스(UGT)를 통한 글루쿠로나이드화, 술포트랜스퍼레이스(SULT)[6][8]를 통한 황화)
제거 반감기9시간[6][8]
배설대변: 47%[6][8]
소변: 42%[6][8]
식별자
  • 1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-디메틸-2,3,4,5,6,7,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄올
CAS 번호
펍켐 CID
드럭뱅크
켐스파이더
유니아이
케그
ChEBI
쳄블
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리 데이터
공식C21H34O2
어금니 질량318.501g·mol−1
3D 모델(JSMO)
  • CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CC[C@@H]4[C@@]3(CC[C@H](C4)O)C
  • InChI=1S/C21H34O2/c1-13(22)17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23)8-10-20(14,2)19(16)9-11-21(17,18)3/h14-19,23H,4-12H2,1-3H3/t14-,15+,16-17-18-19-20+/m0/s1
  • 키:AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFIISA-N

알로프리스타놀론은 프로게스테론 [9][10]호르몬으로부터 체내에서 만들어지는 자연적으로 발생하는 신경스테로이드입니다.알로피스타놀론은 약물로 브렉사놀론이라 불리며, 줄레소([6][11]Zulreso)라는 브랜드로 판매되며,[10][12][13] 산후 우울증 치료에 사용됩니다.정맥 [10][6]주사를 통해 투여됩니다.

브렉사놀론의 부작용으로는 진정, 졸림, 입 마름, 열감, [6][10]의식 저하 등이 있을 수 있습니다.이는 신경스테로이드이며 억제성 신경전달물질인 γ-아미노부티르산(GABA)[6]의 주요 생물학적 표적인 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 역할을 합니다.

브렉사놀론은 2019년 [10][14]미국에서 의료용으로 승인되었습니다.미국 식품의약국(FDA)은 이 약을 일류 [15]의약품으로 간주하고 있습니다.긴 투여 시간과 1회 치료 비용은 많은 [16]여성들에게 접근성에 대한 우려를 불러 일으켰습니다.

의료용

브렉사놀론은 성인 [10]여성의 산후 우울증 치료에 사용됩니다.

부작용

브렉사놀론의 부작용으로는 어지럼증(10-20%), 진정(13-21%), 두통(18%), 메스꺼움(10%), 구강건조증(3-11%), 의식저하(3-5%), 홍조(2-5%)[6][10][8][17] 등이 있습니다.알프라졸람과 비슷한 정도로 행복감을 줄 수 있습니다(한 시간 [6]동안 90–270 μg의 주입 용량에서 3–13%).심각하거나 심각한 부작용은 드물지만 의식 상태의 변화, 동기화, 사전 동기화, 피로 및 [17]불면증을 포함할 수 있습니다.

생물학적 기능

알로프리스타놀론은 항우울제, 항불안제, 스트레스 감소, 보상,[18] 친사회적,[19] 항공격적,[20] 프로성,[19] 진정제, 수면 [21]전, 인지, 기억력 장애,[22] 진통제, 마취제, 항경련제, 신경 보호,[9] 신경 유전 효과 등 다양한 효과를 가지고 있습니다.알로피노아놀론과 다른 신경스테로이드의 수준의 변동은 기분, 불안, 월경 전 증후군, 뇌전증, 그리고 다양한 다른 신경 정신 [23][24][25]질환의 병태생리에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.

임신 중에는 알로프리스타놀론과 임신놀론이 [26][27]태아의 진정과 마취에 관여합니다.

작용기전

분자 상호작용

알로프리스타놀론은 내인성 억제성 임신 신경스테로이드입니다.[9]프레네놀론으로 만들어지며, GABAA [9]수용체에서 γ-아미노부티르산(GABA)의 작용의 긍정적인 알로스테릭 조절제입니다.알로피노사놀론은 항불안제,[9][28][29] 진정제, 항경련제 활성을 포함하여 벤조디아제핀과 같은A GABA 수용체에서 GABA 작용의 다른 양성 알로스테릭 조절제와 유사한 효과를 갖습니다.내생적으로 생성된 알로핀스타놀론은 GABAA 수용체를 미세 조정하고 GABA [30]수용체에서 여러A 양성 알로스테릭 조절제 및 작용제의 작용을 조절함으로써 신경 생리학적 역할을 수행합니다.

알로피노사놀론은A [9]GABA 수용체의 매우 강력한 양성 알로스테릭 조절제로 작용합니다.THDOC와 같은 다른 억제성 신경스테로이드와 마찬가지로 알로피노아놀론은 모든A GABA 수용체 동형을 긍정적으로 조절하는 반면, γ 소단위체를 포함하는 동형체는 가장 큰 [31]잠재력을 보여줍니다.알로피노아놀론은 GABA-항체A 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 역할도 하는 것으로 밝혀졌지만, 이 작용의 의미는 [32][33]불분명합니다.GABA 수용체에 대한 작용 외에도, 알로피노탄올론은 프로게스테론과 마찬가지로 nACH [34]수용체의 음성 알로스테릭 조절제로 알려져 있으며, 5-HT3 [35]수용체의 음성 알로스테릭 조절제로 작용하는 것으로 보입니다.다른 억제성 뉴로스테로이드와 함께, 알로피노사놀론은 NMDA, AMPA, 카이네이트 및 글리신 [36]수용체를 포함하는 다른 리간드-게이트된 이온 채널에서 거의 또는 전혀 작용하지 않는 것으로 보입니다.

프로게스테론과 달리 알로피노사놀론은 고전적인 핵 프로게스테론 수용체(PR)[36]에서 비활성화됩니다.그러나, 알로피스타놀론은 세포 내에서 5α-디하이드로프로게스테론으로 산화될 수 있고, 이는 PR의 작용제로 작용하며, 이러한 이유로 알로피스타놀론은 PR-매개 프로게스테론 [37][38]효과를 생성할 수 있습니다(5α-디하이드로프로게스테론은 알로피스타놀론으로 환원되고, 프로게스테론은 5α-디하이드로프로게스테론으로 환원됨).또한, 알로피스타놀론은 2012년에 mPRγ, mPRα 및 mPRβ를 포함하여 직전에 발견된 막 프로게스테론 수용체(mPRs)의 작용제로 보고되었으며, 이들 수용체에서의 활성은A GABA [39][40]수용체에서의 활성보다 약 더 강력합니다.이러한 수용체에서 알로피스타놀론의 작용은 부분적으로 신경 보호 및 항이형성 [39][41]특성과 관련이 있을 수 있습니다.또한 프로게스테론과 마찬가지로, 최근의 증거는 알로피노사놀론이 임신 X [36][42]수용체의 활성화제라는 것을 보여주었습니다.

다른 많은A GABA 수용체 양성 알로스테릭 조절제와 마찬가지로, 알로피노아놀론은 α 아형v Ca1.2v 및 Ca1.[44]3을1 포함한 L-형 전압-게이트 칼슘 채널(L-VGCC)[43]의 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌습니다.그러나 L-VGCC를 억제하기 위한 알로피스타놀론의 문턱 농도는 3μM(3,000nM)으로 인간의 [44]뇌에서 자연적으로 생성될 것으로 추정되는 5nM의 농도보다 훨씬 높은 것으로 확인되었습니다.따라서, L-VGCC의 억제는 내인성 알로피놀론의 [44]효과에서 실제적인 의미는 없을 것입니다.또한, 알로피스타놀론은 다른 여러 뉴로스테로이드와 함께 G 단백질-결합된 담즙산 수용체(GPBAR1, 또는 TGR5)[45]를 활성화시키는 것으로 밝혀졌습니다.그러나 L-VGCC의 경우와 유사하게 [45]뇌에 존재하는 것으로 추정되는 알로피스타놀론의 낮은 나노몰 농도보다 훨씬 더 높은 미세몰 농도에서만 그렇게 할 수 있습니다.

GABAA 수용체에서의 2상 작용

알로피노놀론의 증가된 수치는 부정적인 기분, 불안, 짜증 그리고 [46][47][48]공격성을 포함한 역설적인 효과를 만들어 낼 수 있습니다.이것은 알로피스타놀론이 GABAA 수용체에서 2상 U자 모양의 작용을 가지고 있기 때문인 것으로 보입니다. 중간 수준의 증가는 (황체 수준과 대략 동일한 1.5-2 nmol/L의 총 알로피스타놀론 범위에서) 수용체의 활성을 억제하는 반면, 낮은 농도와 높은 농도의 증가는 [46][47]수용체의 활성을 자극합니다.이것은 많은 GABAA 수용체 양성 알로스테릭 [23][48]조절제의 공통적인 효과인 것으로 보입니다.이에 따라, 저용량의 미세화 프로게스테론(알로피노사놀론 수치를 확실하게 상승시키는)을 급성 투여하는 것은 기분에 부정적인 영향을 미치는 반면, 고용량은 중성적인 [49]영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다.

항우울제 효과

브렉사놀론과 같은 뉴로스테로이드 GABAA 수용체 PAM이 항우울 효과를 갖는 메커니즘은 [50]알려져 있지 않습니다.벤조디아제핀과 같은 다른 GABAA 수용체 PAM은 항우울제로 간주되지 않으며, 비록 역사적으로 알프라졸람이 [51][52]우울증에 대해 처방되었지만, 입증된 [50]효능이 없습니다.신경스테로이드 GABAA 수용체 PAM은 벤조디아제핀과는 [50]다르게 GABAA 수용체 및 아집단과 상호작용하는 것으로 알려져 있습니다.예를 들어, GABAA 수용체 포텐팅 뉴로스테로이드는 우선적으로 γ-소단위-함유 GABAA 수용체를 표적화하고 GABA [50]수용체에 의해A 매개되는 강장제 및 위상 억제를 강화할 수 있습니다.알로피스타놀론과 같은 뉴로스테로이드가 막 프로게스테론 수용체, T형 전압 개폐 칼슘 통로 등의 다른 표적에 작용하여 항우울 [50]효과를 매개할 수 있습니다.

약리학

약동학

브렉사놀론은 5%[8] 미만의 낮은 경구 생체이용률을 가지고 있으며, 이는 비-구강 투여를 필요로 합니다.브렉사놀론의 유통량은 약 3 L/[8]kg입니다.혈장 단백질 결합은 99%[6][8] 이상입니다.브렉사놀론은 알도-케토 [6][8]환원효소를 통해 매개된 케토 환원에 의해 대사됩니다.이 화합물은 글루쿠로노실트랜스퍼레이스를 통한 글루쿠로노실화 및 술포트랜스퍼레이스를 [6]통한 황화에 의해 결합됩니다.시토크롬 P450 [6][8]시스템에 의해 대사가 크게 이루어지지 않습니다.브렉사놀론의 세가지 주요 대사산물은 [8]비활성화되어 있습니다.브렉사놀론의 반감기는 [6][8]9시간입니다.총 플라즈마 클리어런스는 1 L/h/[8]kg입니다.47%는 대변으로, 42%[6][8]는 소변으로 배출됩니다.1% 미만은 변하지 않은 [8]브렉사놀론으로 배출됩니다.

화학

참고 항목:뉴로스테로이드 목록

알로피노사놀론은 임신성(C21) 스테로이드이며, 5α-프레그난-3α-ol-20-one, 5α-프레그난-3α-ol-20-one,[1][2][3][4][5] 3α-하이드록시-5α-프레그난-20-one, 또는 3α,5α-테트라하이드로프로게스테론(3α,5α-THP)이라고도 알려져 있습니다.5-프레그네놀론(pregn-5-en-3β-ol-20-dione), 프로게스테론(pregn-4-ene-3,20-dione), 임신한 디온(pregn-4-ene-3,20-dione)의 이성질체(5-dihydroprogesterone; 5-pregnane-3,20-dione), 4-프레그네놀론(3-dihydroprogesterone; pregn-4-en-3-ol-20-1), 임신한 디온(pregn-3,20-dione)의 이성질체(이성질체), 및 임신한 디온(pregn-4-en-3,20-dione)의 이성질체(이성질체), 4-프레그네놀론(pregn-3,20-dione)의 이성질체(이성질체), 및 임신한 디온(pregn-3,20-dione)의 이성질체(3-dihydrop또한, 알로피노사놀론은 프레놀론(3,5-테트라하이드로프로게스테론)의 4가지 이성질체 중 하나이며, 나머지 3가지 이성질체는 프레놀론(5β-프레그난-3α-ol-20-one), 이소피노사놀론(5α-프레그난-3β-ol-20-one), 에피피노사놀론(5β-프레그난-3β-ol-20-one).

생합성

5α-환원효소에 의해 프로게스테론이 5α-디하이드로프로게스테론으로 전환됨으로써 뇌에서 알로피노탄올론의 생합성이 시작됩니다.그 후, 3α-하이드록시스테로이드 탈수소효소는 이 중간체를 알로피노탄올론으로 [9]전환시킵니다.뇌의 알로핀스타놀론은 피질 및 해마 피라미드 뉴런과 기저측 [53]편도체의 피라미드 유사 뉴런에 의해 생성됩니다.

파생상품

알파돌론(3α,21-디히드록시-5α-프레그난-11,20-디온), 알팍솔론(3α-히드록시-5α-프레그난-11,20-디온), 가낙솔론(3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온), 히드록시디온(21-히드록시-5β-프레그난-3,20-디온), 미낙솔론(11α-(디메틸디옥시)을 포함하는, 유사한 활성 및 효과를 갖는 알로피노놀론의 다양한 합성 유도체 및 유사체들이 존재함라미노)-2β-에톡시-3α-히드록시-5α-프레그난-20-원), Org 20599(21-클로로-3α-히드록시-2β-모르폴린-4-일-5β-프레그난-20-원), Org 21465(2β-(2,2-디메틸-4-모르포닐)-3α-히드록시-11,20-디옥소-5α-프레그난-21-일 메탄설포네이트) 및 레나놀론(3α-히드록시-5β-프레그난-11,20-디온).

이 화합물의 21-하이드록실화 유도체인 테트라하이드로데옥시코르티코스테론은 알로프리놀론과 유사한 특성을 가진 내인성 억제 신경스테로이드이며, 알로프리놀론의 3β-메틸 유사체인 가낙솔론은 뇌전증 및 외상 후 스트레스 [9]장애를 포함한 다른 질환들을 치료하기 위해 개발 중입니다.

역사

2019년 3월, 브렉사놀론은 성인 [10][14]여성의 산후 우울증([10]PPD) 치료를 위해 미국에서 승인되었으며, 이는 미국 식품의약국(FDA)이 PPD에 대해 특별히 승인한 첫 번째 약물입니다.

브렉사놀론의 효능은 브렉사놀론 또는 위약을 60시간 연속 정맥 주사한 후 4주 [10]동안 추적 관찰한 참가자들을 대상으로 한 두 가지 임상 연구에서 나타났습니다.FDA는 중등도 또는 중증 산후 [54]우울증을 가진 247명의 여성을 대상으로 미국에서 수행된 3개의 임상시험(Trial 1/NCT02942004, Trial 3/NCT02614541, Trial 2/NCT02942017)의 증거에 근거하여 알로피스타놀론을 승인하였습니다.

FDA는 브렉사놀 원 우선 검토 및 획기적인 치료제 지정 신청을 승인했으며, 세이지 테라퓨틱스(Sage Therapeutics,[10] Inc.)에 줄레소 승인을 승인했습니다.

사회와 문화

이름들

알로프리스타놀론은 내인성 [citation needed]뉴로스테로이드로 논의될 때 문헌에서 일반적으로 사용되는 분자의 이름입니다.Brexanolone은 [55][56]의약품으로의 사용과 관련하여 국제 비독점 명칭이자 미국 채택 명칭입니다.

줄레소는 이 [6]약의 상표명입니다.

법적지위

미국에서 브렉사놀론은 스케줄 IV 통제 [7][6]물질입니다.

사용가능양식

브렉사놀론(Brexanolone)은 합성알로피노탄올론과 가용화제인 [6][8]설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린(베타덱스 설포부틸에테르나트륨)의 수성 혼합물입니다.정맥 [6]주사를 통해 사용할 수 있도록 단일 용량 바이알에 100mg/20mL(5mg/mL)의 알로피스타놀론 농도로 제공됩니다.각 mL의 브렉사놀론 용액은 5 mg의 알로피노아놀론, 250 mg의 술포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 0.265 mg의 시트르산 단수화물, 2.57 mg의 시트르산 나트륨 이수화물 및 [6]주입용 물을 포함합니다.용액을 투여하기 [6]전에 반드시 멸균수와 염화나트륨을 사용하여 목표 농도인 1mg/mL로 희석해야 합니다.완전 [6]주입을 위해서는 일반적으로 5개의 주입백이 필요합니다.체중이 90kg(200lbs)[6] 이상인 환자에게는 5개 이상의 주입백이 필요합니다.

조사.

브렉사놀론은 주요 우울장애, 초난치성 간질 및 본질적 떨림 치료를 위한 정맥 투여 약물로 개발 중이었으나, 이들 적응증에 대한 개발은 [57]중단되었습니다.

GABAergic 억제의 결손을 회복시키고, 코르티코트로핀 방출 인자(corticotropin release factor, CRF) 신호전달을 조절하며, 과도한 신경 면역 활성화를 억제함으로써, 알로프리스타놀론 및 그 전구체인 프레네놀론은 알코올 사용 장애의 다양한 증상의 치료에 대한 치료 가능성을 가질 수 있다고 제안되어 있습니다.에탄올 중독의 많은 동시에 발생하는 증상들(예: 불안, 우울증, 발작, 수면 장애, 통증)은 또한 신경 활성 [58]스테로이드로 조절될 수 있습니다.

경구 프로게스테론과 같은 외인성 프로게스테론은 선량-혈장 [59]간 상관관계로 체내의 알로피노탄올 수준을 증가시킵니다.이로 인해, 경구 프로게스테론은 알로피스타놀론에 [59]대한 일종의 프로드러그로서 설명될 수 있다고 제안된 바 있습니다.따라서, 다른 생리 주기 관련 질환 및 신경스테로이드 관련 질환뿐만 아니라, 신경스테로이드 [60]관련 질환을 치료하기 위해 경구 프로게스테론을 사용하는 것에 대한 관심이 어느 정도 있어 왔습니다.경구 프로게스테론 외에도 경구 프로게스테론은 알로피네탄올론의 [61][62][63]프롤드럭 역할을 하며, 또한 프레네놀론 [64]황산염의 역할도 하는 것으로 밝혀졌습니다.

외상성 뇌손상의 동물 모델에서 알로피스타놀론은 손상 후 3시간에 염증성 사이토카인(IL-1β 및 TNF-α)의 생성을 약화시킴으로써 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다.그것은 또한 뇌 손상의 심각성을 감소시키고 인지 기능과 [65]회복을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

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추가열람

외부 링크

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  • ClinicalTrials.gov 에서 "중증 산후우울증 환자의 SAGE-547 평가를 위한 연구"에 대한 임상시험번호 NCT02614547
  • 임상시험번호 NCT02942017 "중도 산후우울증(547-PPD-202C) 참가자를 대상으로 SAGE-547의 안전성 및 유효성 평가 연구" ClinicalTrials.gov