다로루타미드

Darolutamide
다로루타미드
ODM-201.svg
Darolutamide molecule ball.png
임상 데이터
상호누베카
기타 이름Darramamide, ODM-201, BAY-1841788
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa619045
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: X (고위험)
루트
행정부.		입으로
약물 클래스비스테로이드성 항안드로겐
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티%[4]30 %
단백질 결합Darolutamide: 92 %[4]
케토다로루타미드: 99.[4]8%
대사탈수소(CYP3A4), 글루쿠론화(UGT1A9, UGT1A1)[4]
대사물케토다로루타미드[4][6]
반감기 제거16~20시간[4][6]
배설물소변: 63.[4]4%
대변: 32.[4]4%
식별자
  • N-(S)-1-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
ECHA 정보 카드100.264.885 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C19H19클론N6O2
몰 질량398.85g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • C[C@H](Cn1cc(n1)c2cc(c2)Cl)C#N)NC(=O)c3cc([nH]n3)C(C)o
  • InChI=1S/C19H19ClN6O2/c1-11(22-19)18-8-17(2)27)23-24-18)10-26-6-5-16(25-26)13-3-4-14(9-21)15(207-13)-13-12,12,11
  • 키: BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N
(표준)

Nubeqa라는 상표명으로 판매되는 Darolutamide는 남성에서 [7][4][5][8][9]비거세 내성 전립선암 치료에 사용되는 항안드로겐제이다.비거세 내성 전립선암(nmCRPC)을 외과적 또는 의학적 [4]거세와 함께 치료하도록 특별히 승인되었습니다.이 약은 하루에 [4]두 번 음식과 함께 입으로 복용한다.

거세에 추가된 다롤루타미드의 부작용은 피로, 무호흡증, 팔다리 통증, [4]발진 등을 포함할 수 있다.다롤루타미드는 비스테로이드성 항안드로겐(NSAA)으로 안드로겐 수용체(AR)[4][8][9]의 선택적 길항제 역할을 한다.2세대 또는 3세대 [10][11]NSAA라고 불립니다.

Darolutamide는 2011년 특허를 받았으며 2019년 [7][13]7월 미국에서, 2020년 3월 유럽연합(EU)에서,[14] 2020년 7월 호주에서 의료용으로 승인되었다.

의료 용도

다롤루타미드는 남성의 [8][9]비거세 내성 전립선암(nmCRPC) 치료에서 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 작용제, 길항제 또는 양측성 장구절제술과 동시에 사용하도록 승인되었다.하루에 두 번 경구 600mg(총 1,200mg/일)의 용량으로 [4]식품과 함께 사용됩니다.심각한 신장 장애 또는 중간 정도의 간 장애를 가진 개인에서 [4]다롤루타미드는 음식과 함께 하루에 두 번 300mg의 경구 용량(총 600mg/일)으로 사용됩니다.경증에서 중등도 신장 장애 또는 경증 간 장애에 대해서는 용량 조절이 필요하지 않지만, 말기 신장 질환 및 중증 간 장애에 대해서는 적절한 용량 조절이 알려져 있지 않다.[4]

22020년 meta-analyses 그 enzalutamide과 apalutamide 더 darolutamide보다metastasis-free 생존(MFS)을 개선하는데 효과적인 것 같아, 하지만, 2021년까지 조정 간접 비교 MFS.[15][16][17]의 측면에서 2021년에 메타 분석 darolutamide 1톤에 따르면 마약에는 큰 차이가 없는 것과 일치 보도했다impr의 erms전체적인 서바이벌([18]OS)을 배제합니다.또한 다롤루타미드는 엔잘루타미드와 아팔루타미드에 비해 [18]3~5등급 부작용(AE) 발생률이 유의미하게 낮았다.

이용 가능한 폼

다롤루타미드는 300mg의 경구 필름 코팅 정제 [4]형태로 제공된다.

금지 사항

다롤루타미드는 남자들에게 [4]금기가 없다.그러나 이 약은 항안드로겐 효과로 인해 남성 태아에게 기형 유발 효과가 있을 수 있으므로 [4]임신한 여성이 사용하면 안 된다.

부작용

거세된 남성 임상시험에서 다롤루타미드의 가장 일반적인 부작용( of2% 발병률), 피로와 아스테니아(플라시보의 경우 16% 대 11%), 사지 통증(플라시보의 경우 3% 대 플라시보의 경우 1%), 발진(플라시보의 [4]경우 3% 대 1%) 등이 있었다.다롤루타미드는 또한 허혈성 심장질환의 높은 발병률(위약의 경우 4.0% 대 3.4%)과 [4]심부전(위약의 경우 2.1%, 위약의 경우 0.9%)과 관련이 있었다.실험실 검사 이상 측면에서 다롤루타미드는 호중구 수 감소(위약의 경우 20% 대 9%), 아스파르트산아미노전달효소(AST) 증가(위약의 경우 14% 대 23%, 등급 3~4: 0.5% 대 위약의 경우 0.2%),[4] 빌리루빈 증가(위약의 경우 16% 대 7%)와 관련이 있었다.임상연구에서는 다롤루타미드 치료를 받은 환자의 88%가 65세 [4]이상이었다.

임상시험에서 [19][20]다롤루타미드를 사용한 발작은 관찰되지 않았다.다롤루타미드는 예상되는 테라토겐으로 임신 [4]중 여성이 복용할 경우 남성 영아에서 선천성 기형의 위험이 있다.그것은 남성 [4]생식력을 손상시킬 수 있다.남성에서 단발성 치료법(즉, 수술적 또는 의학적 거세 없이)으로 사용될 때, NSAA는 유방 압통 [21]및 부인과를 포함한 여성화 유방 변화를 일으키는 것으로 알려져 있다.

과다 복용

Darolutamide는 임상 [4]시험에서 하루에 최대 1,800mg의 용량으로 연구되어 왔다.이 [4]용량에서는 용량 제한 독성이 발견되지 않았다.다롤루타미드는 포화 흡수와 급성 독성의 결여로 인해 간 및 신장 기능이 [4]온전한 사람에게 전신 독성을 일으키지 않을 것으로 예상된다.다롤루타미드 [4]과다 복용에 대한 특별한 해독제는 없다.다롤루타미드 과다복용 시 독성이 없으면 정상적으로 [4]치료를 계속할 수 있다.독성이 의심될 경우 임상 독성이 감소하거나 해소될 때까지 일반적인 지원 조치를 취한 후 치료를 [4]계속해야 한다.

상호 작용

P당단백질과 리팜피신 등의 강하거나 중간 정도의 CYP3A4 유도인자는 다롤루타미드에 대한 노출을 감소시킬 수 있으며, P당단백질과 이트라코나졸 등의 강 CYP3A4 억제인자는 다롤루타미드에 [4]대한 노출을 증가시킬 수 있다.다롤루타미드는 유방암 내성 단백질(BCRP) 운반체의 억제제이며 로수바스타틴과 같은 [4]이 단백질의 기질에 대한 노출을 증가시킬 수 있습니다.로수바스타틴에 대한 노출을 약 5배 [4]증가시키는 것으로 밝혀졌다.

약리학

약역학

다롤루타미드는 2세대 또는 3세대 비스테로이드성 항안드로겐(NSAA)[10][11]이다.테스토스테론 및 디히드로테스토스테론(DHT)[4]과 같은 안드로겐의 생물학적 표적인 안드로겐 수용체(AR)의 선택적 경쟁적 침묵 길항제 역할을 한다.AR에 대한 친화력(Ki)은 11nM이고 AR의 기능 억제()IC50는 26nM이다.[9]다롤루타미드의 주요 대사물인 케토다롤루타미드는 다롤루타미드와 유사한 항안드로겐 활성(Ki = 8nM, IC50 = 38nM)[4][9]을 가진다.AR 길항제로서의 작용 외에, 다롤루타미드는 AR [4]길항제 효력의 약 1%로 프로게스테론 수용체(PR)의 침묵 길항제 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

다롤루타미드를 하루 1,200mg 복용하면 전립선 특이 [4][additional citation(s) needed]항원(PSA) 수치가 평균 90% 이상 감소하는 것으로 밝혀졌다.거세에 다롤루타미드를 첨가하면 남성의 약 50%가 200mg/일, 남성의 69%가 400mg/일, 남성의 83%가 1,200mg/일,[22][9][6] 남성의 86%가 1,400mg/일에서 PSA 수치가 50% 이상 감소하는 것으로 밝혀졌다.

Darolutamide는 다른 2세대 NSAA인 [9]enzalutamide와 apalutamide에 비해 몇 가지 장점을 보여줍니다.이는 혈액-뇌 장벽을 무시할 수 있을 정도로 교차하는 것으로 보이며, 따라서 표적A 외 GABA 수용체 [9]억제로 인한 발작 및 기타 중심 부작용의 위험을 감소시켰다.다롤루타미드는 중앙 침투의 감소에 따라 테스토스테론 [9]수치를 증가시키지 않는 것으로 보인다.다롤루타미드는 엔잘루타미드와 아팔루타미드에 [9]대한 내성을 생성하는 최근 확인된 임상 관련 F876L 돌연변이를 포함하여 전립선암에서 모든 테스트/잘 알려진 돌연변이 AR의 활성을 차단하는 것으로 밝혀졌다.의약품은 시험관내(엔잘루타미드와 아팔루타미드에 대하여 K = 11nM, 아팔루타미드에 대하여 93nM, = 219nM에 대하여 26nM, 아팔루타미드에 대하여 200nM)[9]에 대하여i AR에서 높은 친화력과 억제 효력을 보인다.

다롤루타미드는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 수송체 OATP1B1 및 OATP1B3를 체외에서 [4]억제한다.임상적으로 관련된 농도에서 시토크롬 P450 효소(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,[23] 3A4)의 억제 또는 유도를 보이지 않는다.마찬가지로 다롤루타미드는 치료용 [4][24]농도에서 다양한 다른 운반체(P-글리코프로틴, MRP2, BSEP, OATs, MATE, OATP2B1, NTCP)의 억제를 보이지 않는다.

약동학

식품 없이 단일 300mg 용량 경구 투여 시 다롤루타미드의 절대 생체 가용성은 약 30%[4]이다.다로루타미드의 생물학적 가용성은 식품과 함께 투여될 때 약 2배에서 2.5배 증가하며, 케토다로루타미드에 [4]대해서도 유사한 노출 증가가 발생한다.다롤루타미드와 케토다롤루타미드에 대한 피폭은 100~700mg(또는 권장 [4]용량 600mg의 약 0.17~1.17배)의 선량 범위에서 거의 선형 또는 용량 비례 방식으로 증가한다.하루에 900mg의 다롤루타미드 용량(또는 권장 용량 600mg의 1.5배)에서 다롤루타미드에 대한 노출의 추가 증가가 관찰되지 않았으며, 700mg [4]이상의 용량에서 흡수 포화를 나타냈다.600mg의 다롤루타미드를 단회 투여한 후 약 4시간 [4]후에 다롤루타미드의 피크 레벨이 발생합니다.다롤루타미드의 정상 수치는 식품과 함께 2-5일 동안 지속적으로 투여한 후 발생하며, 이 기간 동안 다롤루타미드 수치는 약 2배 축적된다.[4]600mg/일 정상상태에서 다롤루타미드의 평균수치는 4.79μg/mL, 0~12시간(AUC)의0–12 곡선하수치는 52.82h•μg/mL이다.[4]케토다로루타미드에 대한 총 피폭은 다로루타미드의 [4]약 1.7배이다.

정맥주사 투여 시 다롤루타미드의 분포량은 119 [4]L이다.다롤루타미드의 혈장 단백질 결합은 92%로 8%가 자유롭게 순환하며, 케토다롤루타미드는 99.8%로 0.2%가 [4]결합되어 순환하지 않는다.따라서 순환 중의 다로루타미드의 유리치는 케토다로루타미드의 [4]약 40배 높다.다로루타미드와 케토다로루타미드는 모두 알부민과 [4]주로 결합되어 있다.다롤루타미드와 케토다롤루타미드는 생쥐와 [9]사람 모두에서 혈액-뇌 장벽을 무시해도 될 정도로 교차하는 것으로 보인다.

다롤루타미드는 [4]간에서 CYP3A4에 의한 탈수소 과정을 통해 주로 케토다롤루타미드로 대사된다.약물은 또한 UGT1A9 및 [4]UGT1A1에 의한 글루쿠론화를 통해 결합된다.다로루타미드와 케토다로루타미드의 제거 반감기는 약 20시간인 [4]것으로 보고되었다.임상 연구에 따르면 정상 상태에서 다롤루타미드와 케토다로루타미드의 제거 반감기는 각각 15.8시간과 10.0시간이었으며,[6] 이러한 반감기는 다롤루타미드의 용량 범위인 200 - 1,800mg/일에 걸쳐 용량에 의존하지 않았다.다롤루타미드의 제거 반감기는 엔잘루타미드보다 훨씬 짧다(예: 생쥐의 경우 1.6시간 [9]대 18.3시간).다롤루타미드 정맥 투여 후 클리어런스는 116 mL/[4]min이다.

다롤루타미드의 단일 경구 투여 후 95% 이상이 투여 [4]후 1주일 이내에 소변과 대변으로 배설된다.소변에서 총 63.4%의 다롤루타미드 관련 물질(불변 다롤루타미드 약 7%), [4]대변에서 총 32.4%의 다롤루타미드 관련 물질(불변 다롤루타미드 약 30%)이 회수된다.

다롤루타미드의 약물역동학에서 임상적으로 유의미한 차이는 연령(48~95세), 인종(백인, 아시아인, 흑인), 경증에서 중등도 신장 장애 또는 경증 간 [4]장애에 기초하여 nmCRPC를 가진 남성에서 관찰되지 않았다.투석을 하지 않은 심각한 신장 장애를 가진 비nmCRPC 개인에서 다롤루타미드에 대한 노출은 건강한 [4]사람에 비해 약 2.5배 증가했다.중간 정도의 간 장애를 가진 비nmCRPC 개인에서 다롤루타미드 피폭은 건강한 [4]대조군에 비해 약 1.9배 증가했다.다롤루타미드의 약물 동태는 말기 신장병이나 심각한 간 [4]장애에서 평가되지 않았다.

화학

다롤루타미드는 비스테로이드 화합물이며 엔잘루타미드 및 아팔루타미드를 [9]포함한 다른 시판 NSAA와 구조적으로 구별됩니다.

역사

다롤루타미드는 오리온과 바이엘헬스케어가 [25]개발했다.오리온은 2010년 10월 다롤루타미드에 대한 특허를 출원해 2011년 [12]5월 출원했다.Darolutamide는 2011년 [6][26]4월에 임상 1상에 들어갔으며,[27] 2012년에 최초로 발표된 Darolutamide의 첫 번째 임상 연구 결과이다.미국 식품의약국(FDA)은 2019년 7월 기관의 우선순위 검토 [7]지정에 따라 다롤루타미드를 승인했다.

ARAMIS는 [28]비거세 내성 전립선암 환자 1,509명을 대상으로 다중 기관 이중맹검 위약 대조 임상시험이었다.환자에게 600mg 다롤루타미드를 매일 2회 경구 투여(2:1)하거나(n=955) 일치하는 위약(n=554)을 투여하도록 무작위화했다.모든 환자는 동시에 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 유사 투여를 받았거나 이전에 양쪽 고관절제술을 받았다.발작 이력이 있는 12명의 환자를 다롤루타미드 [7][13]팔로 치료했다.

주요 끝점은 전이 없는 생존(MFS)이었으며, 랜덤화에서 마지막 평가 가능한 스캔 후 33주 이내에 원인에 의한 원격 전이 또는 사망의 첫 번째 증거까지 중 먼저 발생한 시간으로 정의되었다.다롤루타미드로 치료받은 환자의 MFS 중앙값은 40.4개월(95% CI: 34.3, 도달하지 않음)이었고, 플라시보(위험 비율 0.41, 95% CI: 0.34, 0.50; p.000.1)를 받은 환자의 경우 18.4개월(95% CI: 15.5, 22.3)이었다.

Darolutamide 위약보다 모든 중등 끝 지점에 대한 전반적인 생존(위험율 0.69, 95%CI:0.53-0.88, P=0.003), 고통 진행되는 것 시간(중앙 40.3개월 대 25.4개월이고 위험 비율 0.65, 95%CI:0.53-0.79, P<, 0.001), 시간 화학 요법(위험율 0.43cytotoxic에 95%CI:0.31-0.60 등 더 큰 혜택과 연관되어 있었다.),증상 골격 사건에 대한 시간(위험 비율 0.43, 95% CI: 0.22-0.84)[28]을 나타냅니다.

사회와 문화

일반명

Darolutamide는 약의 총칭이며, 및 [29]그 약의 총칭은 Darolutamide 입니다.개발 코드명 ODM-201 및 BAY-1841788로도 [25]알려져 있습니다.

브랜드명

다롤루타미드는 누베카라는 [4][7][5]브랜드명으로 판매되고 있다.

유용성

Darolutamide는 미국과 유럽연합에서 [4][7][5][30]이용 가능합니다.

조사.

Darolutamide 단요법은 치료 순진한 전립선암을 [22][31]가진 남성의 GnRH 작용제 또는 길항제 단요법과 비교하여 연구되고 있다.2018년 현재 [22][31]이 적응증에 대한 임상시험 단계 2에 진입하고 있다.이 연구는 2021년 또는 [32]2022년에 완료될 것으로 예상된다.

다롤루타미드는 [25]여성의 유방암 치료를 위해 연구되고 있다.2019년 11월 현재 이 적응증에 [25]대한 임상시험은 2단계에 있다.

레퍼런스

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외부 링크

  • "Darolutamide". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.