니코틴성 아세틸콜린수용체

Nicotinic acetylcholine receptor
아세틸콜린
니코틴

니코틴성 아세틸콜린 수용체 또는 nAChRs는 신경전달물질인 아세틸콜린에 반응하는 수용체 폴리펩타이드이다.니코틴 수용체는 또한 작용제 니코틴과 같은 약물에 반응한다.그것들은 많은 유기체의 중추와 말초 신경계, 근육, 그리고 다른 많은 조직에서 발견됩니다.신경근 접합부에서 그들은 근육의 수축을 제어하는 운동 신경-근육 통신을 위한 근육의 1차 수용체이다.말초신경계: (1) 교감신경계 및 부교감신경계 내의 시냅스 전세포에서 시냅스 후세포로 발신신호를 전달하고, (2) 이들은 근육수축을 신호로 방출되는 아세틸콜린을 받는 골격근에서 발견되는 수용체이다.면역 체계에서 nAChRs는 뚜렷한 세포 내 [1]경로를 통해 염증 과정과 신호를 조절한다.곤충의 경우, 콜린 작동 시스템은 중추 [2]신경계로 제한된다.

니코틴 수용체는 아세틸콜린에 반응하기 때문에 콜린 수용체로 간주된다.니코틴 수용체는 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 자극하지 않고 [3][4][5]니코틴 수용체에 선택적으로 결합하는 니코틴에서 이름을 얻었다.무스카린성 아세틸콜린 수용체도 마찬가지로 무스카린이라는 [6]수용체에 선택적으로 결합하는 화학 물질에서 이름을 얻습니다.아세틸콜린 자체는 무스카린 [7]수용체와 니코틴 수용체 모두에 결합한다.

이온향성 수용체로서 nAChR은 이온 채널과 직접 관련된다.새로운 증거는 이러한 수용체들이 또한 어떤 [8]경우에서 (메타보트로픽 수용체처럼) 두 번째 메신저를 사용할 수 있다는 것을 암시한다.니코틴성 아세틸콜린 수용체는 이온이온성 [3]수용체 중 가장 잘 연구된 수용체이다.

니코틴 수용체는 교감 및 부교감 시스템에 대한 발신 신호를 전달하는 데 도움을 주기 때문에, 헥사메토늄과 같은 니코틴 수용체 길항제들은 이러한 신호의 전송을 방해합니다.따라서 니코틴 수용체 길항제들은 일반적으로 심장의 교감 및 부교감 자극에 의해 혈압의 변화를 교정하는 기압반사를[9] 방해한다.

구조.

니코틴수용체구조

분자량이 290 [10]kDa인 니코틴 수용체는 중앙 [3]기공 주위에 대칭적으로 배열된 5개의 서브 유닛으로 구성됩니다.각 서브유닛은 N말단 및 C말단 모두 세포외에 위치한 4개의 막간 통과 도메인을 포함한다.그들은 GABAA 수용체, 글리신 수용체 및 타입 3 세로토닌 수용체(모두 이온이온성 수용체) 또는 시그니처 Cys-루프 [11]단백질과 유사성을 가지고 있다.

척추동물에서 니코틴 수용체는 그 1차 발현 부위에 근거하여 크게 근육형 니코틴 수용체와 신경형 니코틴 수용체의 두 가지 아형으로 분류된다.신경근접합부에서 발견되는 근육형 수용체는 α, β1, β 및 β 서브유닛으로1 이루어진 배아형(α) 또는1 2β1, β, β, β 및 β 서브유닛으로 이루어진 성체형(α1) 중 하나이며, 2:1:1:1(2αβ11)[3][4][5][12]의 서브유닛으로 구성되어1 있다.신경 서브타입은 12개의 서로 다른 니코틴 수용체 서브유닛인 α-α210 및 β-β의24 다양한 호모머(모든 서브유닛의 한 종류) 또는 헤테로머(최소 1개의 α 및 1개의 β) 조합이다.신경아형의 예로는 (α4)(3β2),2 (α4)(2β2),3 (α3)(2β4),32 (α463)(β2), (α7)5 및 기타 많은 것이 있다.근육형 수용체와 신경형 수용체 모두에서 서브유닛은 서로 매우 유사하며, 특히 소수성 영역에서 [citation needed]그러하다.

다수의 전자 현미경 검사 및 X선 결정학 연구는 근육 및 신경 nACHRs와 이들의 결합 [10][13][14][15]영역에 대해 매우 높은 분해능 구조 정보를 제공했다.

바인딩

배위자는 니코틴 작용제 및 니코틴 길항제 참조.

모든 리간드 게이트 이온 채널과 마찬가지로 nACHR 채널 모공을 개방하려면 화학 메신저의 결합이 필요합니다.리간드, 작용제 또는 전달체와 같은 수용체와 결합하는 분자를 지칭하기 위해 몇 가지 다른 용어들이 사용된다.nACHR의 작용제는 내인성 작용제인 아세틸콜린 외에 니코틴, 에피바티딘 및 콜린도 포함한다.수용체를 차단하는 니코틴 길항제로는 메카밀아민, 디히드로β-에스트로이드인 및 헥사메토늄이 [citation needed]있다.

근육형 nAChRs에서 아세틸콜린 결합 부위는 α 및 β 또는 β 서브유닛 계면에 위치한다.뉴런 nACHRs에서 결합부위는 α 수용체의 경우7 α 및 β 서브유닛의 계면에 위치하거나 2개의 α 서브유닛 사이에 위치한다.결합 부위는 N [4][16]말단 근처의 세포외 도메인에 위치한다.작용제가 사이트에 결합하면 현재의 모든 서브유닛이 구조변화를 겪으며 채널이 열리고[17] 직경이 약 0.65nm인 모공이 [4]열립니다.

채널 개방

Nicotinic AChR은 서로 다른 상호 변환 가능한 Configuration 상태로 존재할 수 있습니다.작용제의 결합은 개방적이고 둔감한 상태를 안정시킨다.정상적인 생리 조건에서는 수용체가 [18]열리기 위해서는 정확히 두 분자의 ACh가 필요합니다.채널을 열면 양전하를 띤 이온이 채널을 가로질러 이동할 수 있습니다. 특히 나트륨이 세포로 들어가고 칼륨이 빠져나갑니다.양전하를 띤 이온의 순 흐름은 안쪽으로 향한다.

nACHR은 비선택적 양이온 채널로,[3] 양전하를 띤 여러 이온이 통과할 수 있습니다.Na와+ K에도+ 투과성이 있으며,[4][19][20] Ca에도2+ 투과성이 있는 서브유닛 조합도 있다.채널이 모공을 통과할 수 있는 나트륨과 칼륨의 양(전도율)은 50~110ppS로 다양하며, 전도율은 투과성 [21]이온뿐만 아니라 특정 서브유닛 구성에 따라 달라집니다.

많은 신경 nACHR은 다른 신경전달물질의 [5]방출에 영향을 미칠 수 있다.채널은 일반적으로 빠르게 열리고 작용제가 확산될 때까지 열린 상태로 유지되는 경향이 있으며, 이는 보통 약 [4]1밀리초가 소요됩니다.AChRs는 리간드 결합 없이 자발적으로 열리거나 리간드 결합으로 자발적으로 닫힐 수 있으며, 채널의 돌연변이는 두 [22][17]사건의 가능성을 바꿀 수 있다.따라서 ACh 결합은 모공이 열릴 확률을 변화시키며, ACh 결합이 증가할수록 모공이 열릴 확률이 증가한다.

nACHR은 뱀독α-뉴로톡신에 결합할 때 ACH와 결합할 수 없습니다.이러한 α-뉴로톡신은 골격근 및 뉴런의 nACHR에 길항적으로 긴밀하고 비공유적으로 결합하여 시냅스 후 막에서 ACh의 작용을 차단하여 이온 흐름을 억제하고 마비 및 사망을 초래한다.nACHR에는 뱀독 신경독의 결합 부위가 2개 포함되어 있습니다.정상 모드[23] 역학을 사용한 최근 연구는 뱀 독소의 결합 메커니즘과 nAChRs에 대한 ACh 결합 메커니즘의 특성을 예측하는 데 도움을 주었지만, 이러한 부위의 결합 작용의 역학을 발견하는 것은 어려운 것으로 입증되었다.이러한 연구들은 ACh 결합에 의해 야기된 비틀림 같은 움직임이 모공 개방의 원인이 될 수 있으며, α-붕가로톡신(또는 다른 긴 사슬의 α-뉴로톡신) 분자는 이러한 움직임을 멈추기에 충분하다는 것을 보여주었다.독소는 인접한 수용체 서브유닛을 함께 고정시켜 비틀림을 억제하고 따라서 개방운동을 [24]억제하는 것으로 보인다.

영향들

니코틴에 의한 수용체의 활성화는 두 가지 주요 메커니즘을 통해 뉴런의 상태를 변화시킨다.한편, 양이온의 이동은 혈장막의 탈분극(뉴런의 흥분성 시냅스 후 전위)을 유발하여 전압-게이트 이온 채널을 활성화시킨다.반면에, 칼슘의 진입은 직간접적으로 다른 세포 내 캐스케이드에 작용한다.예를 들어, 이것은 일부 유전자의 활성 조절이나 신경전달물질의 [citation needed]방출로 이어진다.

규정

둔감화

수용체의 리간드 결합 탈감작성은 니코틴성 아세틸콜린 [25]수용체에서 Katz와 Thesleff에 의해 최초로 특징지어졌다.

자극에 대한 장기간 또는 반복적인 노출은 종종 둔감화라고 불리는 자극에 대한 수용체의 반응성을 감소시킨다.nACHR 기능은 두 번째 메신저 의존성 단백질 키나아제 활성화에 의해 인산화에[26] 의해 조절될 수 있다.PKA와[25] [28]PKC는 [27]티로신 키나아제뿐만 아니라 nAChR을 인산화하여 탈감작시키는 것으로 나타났다.작용제에 대한 수용체 노출이 장기화된 후 작용제 자체가 수용체에 작용제 유도 구조 변화를 일으켜 수용체 탈감작화를 [29]초래하는 것으로 보고되었다.

예를 들어 PNU-120,596과 [30]같은 양의 알로스테릭 변조제의 존재 하에서 작용제가 결합되어 있을 때 탈감작 수용체는 장기 개방 상태로 되돌아갈 수 있다.또한, 특정 샤페론 분자가 이러한 [31]수용체에 조절 효과를 가지고 있다는 증거가 있다.

역할

니코틴 수용체의 서브유닛은 멀티겐족(인간의 경우 16명)에 속하며 서브유닛의 조합은 다수의 다른 수용체를 생성한다(자세한 내용은 리간드-게이트 이온 채널 데이터베이스 참조).매우 가변적인 운동학적, 전기생리학적, 약리학적 특성을 가진 이러한 수용체들은 니코틴에 매우 다른 유효 농도로 다르게 반응한다.이러한 기능적 다양성은 그들이 두 가지 주요 유형의 신경 전달에 참여할 수 있게 해줍니다.고전적인 시냅스 전달(배선 전달)은 바로 인접한 수용체에 작용하는 고농도의 신경 전달 물질의 방출을 포함한다.이와는 대조적으로 파라크린 전달은 축삭 말단에 의해 방출되는 신경 전달 물질을 포함하며, 그런 다음 세포 외 배지를 통해 확산되어 수용체에 도달할 수 있으며,[32] 이는 멀리 떨어져 있을 수 있다.니코틴 수용체는 또한 다른 시냅스 위치에서 발견될 수 있다. 예를 들어 근육 니코틴 수용체는 항상 시냅스 후에 기능한다.수용체의 신경 형태는 시냅틱 후(고전적 신경 전달에 관여)와[33] 시냅틱 전(pre-synaptically)에서 모두 발견될 수 있으며, 이 경우 여러 신경 전달 물질의 방출에 영향을 미칠 수 있습니다.

서브유닛

17개의 척추동물 nACHR 서브유닛이 확인되었으며, 이들은 근육형과 신경형 서브유닛으로 나뉜다.닭8 등의 조류종에는 α 서브유닛/유전자가 존재하지만 인간 또는 포유동물종에는 존재하지 않는다.[34]

nACHR 서브유닛은 단백질 [35]배열의 유사성에 기초하여 4개의 서브패밀리(I–IV)로 분류되었다.또한 하위 패밀리 III는 3가지 유형으로 더 세분화되었습니다.

신경형 근육형
I II III IV
α9, α10 α7, α8 1 2 3 α1, β1, β, β, β, β
α2, α3, α4, α6 β2, β4 β3, α5

신경 nACHRs는 α–α와102 β–[36]β로4 구성된2 서브유닛 패밀리에서 조립된 펜타믹 구조를 형성하는 막 통과 단백질이다.이러한 서브유닛은 여러 nACHR 서브유닛에 대한 cDNA가 쥐와 닭의 뇌에서 복제되어 뉴런 nACHR 서브유닛을 코드하는 11개의 서로 다른 유전자(닭의 12개)를 식별하게 된 1980년대 중반부터 1990년대 초반까지 발견되었다.확인된 서브유닛 유전자는 α–α10(닭에서만8 발견되는 알파)와2 β4–[37]β로 명명되었다2.또한 다양한 서브유닛 조합은 아세틸콜린과 니코틴에 의해 활성화될 수 있는 기능성 nAChR을 형성할 수 있으며, 서브유닛의 다른 조합은 다양한 기능 및 약리학적 [38]특성을 가진 nAChR의 서브유형을 생성한다는 것이 밝혀졌다.단독으로 발현되면 α8, α9, α 및 α는10 기능7 수용체를 형성할 수 있지만, 다른 α 서브유닛은 기능 [36]수용체를 형성하기 위해 β 서브유닛의 존재가 필요하다.포유동물에서 nAchR 서브유닛은 17개의 유전자에 의해 부호화되는 것이 확인되었으며, 이 중 α 서브유닛을 코드하는 9개의 유전자와 β 서브유닛을 코드하는 3개의 유전자가 뇌에서 발현된다.β 서브유닛 함유 nAChRs(βnAChRs2)와 αnAChRs는7 뇌에서 광범위하게 발현되며, 다른 nACHR 서브유닛은 보다 제한된 [39]발현을 보인다2.nAChRs의 펜타머 조립체는 상피와 근육 펜타머가 크게 다른 인간의 폐와 같은 다양한 세포 유형에서 생성되는 서브유닛의 영향을 받는다.[40]

CHRNA5/A3/B4

중요한5 nAchR 유전자 클러스터(CHRNA5/A3/B4)는 α, α3 및4 β 서브유닛을 코드하는 유전자를 포함한다.유전자 연구는 이 세 개의 nACHR 유전자를 니코틴 의존성, 폐암, 만성폐쇄성 폐질환, 알코올 중독, 말초 동맥 [36][41]질환의 위험 인자로 코드하는 염색체 궤적에서 단일 뉴클레오티드 다형증(SNP)을 확인했다.CHRNA5/A3/B4 nACHR 서브유닛 유전자는 염색체 영역 15q24-25의 밀집된 클러스터에서 발견된다.이 궤적에 의해 코드된 nACHR 서브유닛은 말초신경계(PNS)와 변연계 전뇌와 주요 콜린성 회로 [36]경로에 관여하는 중뇌 사이의 구조인 내측신경계(CNS) 부위와 같은 다른 핵심 중추신경계(CNS) 부위에서 발현되는 주요 니코틴성 수용체 서브유형을 형성한다.CHRNA5/A3/B4 유전자에 대한 추가 연구는 "신경" nACHR 유전자가 [42]염증과 같은 다양한 기본 과정에 관여하는 비신경 세포에서도 발현된다는 것을 밝혀냈다.CHRNA5/A3/B4 유전자는 많은 세포 유형에서 발현되며, 세 유전자의 프로모터 영역의 전사 활성은 많은 동일한 전사 인자에 의해 조절되며, 이들의 클러스터링이 유전자 [36]발현 제어를 반영할 수 있음을 보여준다.

CHRNA6/CHRNB3

CHRNB3와 CHRNA6도 8p11에 [41]위치한 유전자 클러스터로 분류된다.여러 연구에서 CHRNB3–CHRNA6의 [41]SNPS는 CHRNB3, rs6474413 및 rs10958726의 2개의 SNP와 같이 니코틴 의존성 및 흡연 행동과 관련이 있는 것으로 나타났다.또한 이 지역의 유전적 변이는 코카인과 알코올 [43]섭취를 포함한 남용 약물의 사용에 영향을 미치는 영향을 나타낸다.뇌 영역, 특히 복부 피개 영역과 실질 흑색에서 발현되는 α 또는3 β 서브유닛을 포함하는6 니코틴 수용체는 도파민 [44]방출에 대한 역할 때문에 약물 행동에 중요하다.이들 유전자의 유전적 변이는 단백질의 아미노산 구조를 바꾸는 것을 포함한 다양한 방법으로 남용 약물에 대한 민감도를 바꾸거나 전사 및 번역 [43]조절에 변화를 일으킬 수 있다.

CHRNA4/CHRNB2

잘 연구된 다른 nACHR 유전자로는 자동염색체 우성 야행성 전두엽 간질([41][45]ADNFLE) 유전자와 연관된 CHRNA4와 CHRNB2가 있다. 뇌전증이러한 nACHR 서브유닛은 모두 뇌에 존재하며, 이 두 서브유닛에서 돌연변이의 발생은 일반화된 유형의 뇌전증을 유발한다.예를 들어 야간 발작 및 정신 질환과 관련된 CHRNA4 삽입 돌연변이 776ins3와 뇌전증뿐만 아니라 학습 및 [45][46]기억력 결손과 같은 매우 특정한 인지 결손을 일으키는 것으로 보이는 CHRNB2 돌연변이 I312M이 있다.에는 자연스럽게 이 두 유전자 사이에, 싱글 nucleotide polymorphisms(SNPs)과 다른 유전자 변형의 분석,nAChR β2, 단백질은 CHRNB2에서 만들어, α4보다 더 많은 서브 유닛과 동료들을 의미하는 CHRNA4 유전자의 CHRNB2 유전자보다 더 높은 변동을 보여 주는 유전자 변이 일어나고 있다.CHRNA2 또한 a로 보고되었습니다야간 전두엽 [41][45]발작의 세 번째 후보입니다

CHRNA7

여러 연구는 정신 질환과 니코틴 의존성의 CHRNA7과 내피형 사이의 연관성을 보고했으며, 이는 [45]α의7 유의미한 임상 관련성과 이에 대한 연구가 이루어지고 있다.CHRNA7은 정신분열증과 관련된 것으로 여겨졌던 최초의 유전자 중 하나였다.연구는 정신분열증과 관련된 유전자 전사 활성을 감소시키는 몇 가지 CHRNA7 프로모터 다형을 확인했는데, 이는 정신분열증 [45]환자의 뇌에서 a7 nAChrs의 감소된 수치를 발견한 것과 일치한다.nACHRs 하위 유형인 αβ와427 α는 조현병 [47]환자의 사후 연구에서 유의하게 감소하는 것으로 확인되었다.게다가, 흡연율은 정신분열증 환자들에서 상당히 높으며, 이는 니코틴 흡연이 자가 치료의 [48]한 형태일 수 있음을 암시한다.

현저한 변화

니코틴 수용체는 이러한 서브유닛의 펜타머이다. 즉, 각 수용체는 5개의 서브유닛을 포함한다.따라서 이들 서브유닛의 변동 가능성은 매우 크며, 이들 서브유닛 중 일부는 다른 서브유닛보다 더 일반적으로 발견된다.가장 광범위하게 발현되는 서브타입은1 2(α)βε1 ((성인근형), (α4)(2β)3 (신경사형), (α34)2 (β2)3 (CNS형) 및 (α7)5 (다른 CNS형)[49]이다.비교는 다음과 같습니다.

수용체형 위치 효과, 기능 니코틴 작용제 니코틴 길항제
근육형:
(α1)2β산염1[49]
또는
(α1)2β산염1		 신경근 접합부 EPSP, 주로 Na 및+ K 투과성 증가에+ 의한
Ganglion 타입:
(α3)2(β4)3 		자율신경절 EPSP, 주로 Na 및+ K 투과성 증가에+ 의한
헤테로머 CNS 타입:
(α4)2(β2)3 		뇌 주로 Na 및 K+ 투과성의 증가에+ 의한 시냅스 후 및 전 들뜸.[49]니코틴 [51][52][53]중독의 병태 생리학뿐만 아니라 니코틴의 주의력 향상 및 보상 효과와 관련된 주요 아형.
기타 CNS 유형:
(α3)2(β4)3
 뇌 시냅스 후 및 시냅스 전 들뜸
호모메릭 CNS 타입:
(α7)5
뇌 주로 Na, K+ 및 Ca2+ 투과성 증가에+ 의한 시냅스 후 및 시냅스 전 들뜸.[49]니코틴의 [54]인지 효과 중 일부와 관련된 주요 아형.또한 (α7)5의 활성화는 신경변성 질환의[55] 신경혈관 커플링 반응과 허혈성 [56]뇌졸중의 신경 발생을 개선할 수 있다.또한 니코틴의 혈관신생 예방 효과와 관련이 있으며 [57][58][59]흡연자의 만성 신장병 진행을 가속화한다.

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외부 링크

Wikdiversity는 이온 채널에 대한 Poisson-Boltzmann 프로필에 대한 학습 리소스를 가지고 있다.