시롤리무스

Sirolimus
시롤리무스
Sirolimus structure.svg
Sirolimus-from-1C9H-3D-sticks.png
임상 데이터
상호라파무네, 표로
기타 이름라파마이신, ABI-009
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: C
루트
행정부.		구강, 정맥주사, 국소 투여
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티14%(구강용액), 고지방식일 경우 낮음, 18%(구강용액), 고지방식일[5] 경우 높음
단백질 결합92%
대사간
반감기 제거57~63시간[6]
배설물대부분 분변
식별자
  • (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,
    30S, 32S, 35R)-1, 18-디히드록시-12-{(2R)-1-[(1S, 3R,
    4R)-4-히드록시-3-메톡시시클로헥실]-2-프로파닐}-
    19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-글루사메틸-
    11,36-다이옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.0~4,9~]아자트리시아
    콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.107.147 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C51H79NO13
몰 질량914.140g/140g/140−1
3D 모델(JSmol)
물에 녹는 정도0.0026 [7]
  • O[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1)OC)C[C@@H](C)[C@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@H](O)[C@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)O4
  • InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-13-17-31(2)42(61-8)28-38-19-36(7)51(57)48(57)49(58)52-23-14-18-3952)504-39(43)7+, 38+, 39+, 40-, 42+, 43+, 44-, 46-, 47+, 51-/m1/s1 checkY
  • 키: QFJCirlUMZQUOT-HPLJOQBZSa-N checkY
(표준)

라파마이신으로도 알려져 있고 다른 상표명 중 라파무네로 판매되는 시롤리무스는 관상동맥 스텐트를 코팅하고, 장기 이식 거부반응을 방지하고, 림프관 조영제라고 불리는 희귀 폐질환을 치료하고, 혈관상피세포종양을 치료하는데 사용되는 [1][2][8][9]마크로라이드 화합물이다.그것은 사람에게 면역 억제 기능을 가지고 있고 특히 신장 이식의 거부반응을 예방하는데 유용하다.인터류킨-2(IL-2)[10]에 대한 T세포와 B세포의 활성화를 억제하는 라파마이신인산화효소(mTOR) 억제제의[2] 기계적 표적이다.

Streptomyces hygroscopicus균에 의해 생산되며 1972년 [11][12][13]이스터섬에서 발견된 Streptomyces hygroscopicus 샘플에서 처음으로 분리되었다.이 화합물은 원래 섬의 원래 이름인 라파누이의 [8]이름을 따서 라파마이신이라고 명명되었다.시롤리머스는 초기에 항진균제로 개발되었습니다.그러나 mTOR을 억제하는 능력 때문에 면역억제 및 항증식 특성이 있는 것으로 밝혀지면서 이 사용은 포기되었다.그것은 1999년 [14]9월에 미국 식품의약국에 의해 승인되었다.

의료 용도

시롤리무스는 장기이식 거부반응 방지 및 림프관절근종증(LAM)[1] 치료에 사용된다.

시롤리무스(Fyarro)는 단백질 결합 입자로서 국소적으로 절제할 수 없거나 전이성 악성 혈관주위상피세포종양(PEComa)[2][15]을 가진 성인의 치료에 사용된다.

이식 거부 예방

다음 항목도 참조하십시오.장기거부 및 면역억제 ② 고의로 유도

시롤리무스는 칼시뉴린 억제제보다 신장에 대한 독성이 낮다는 것이 주된 장점이다.장기간에 걸쳐 칼시뉴린 억제제를 투여한 이식 환자는 신장 기능 저하 또는 신부전까지 발병하는 경향이 있다. 이는 시롤리머스를 대신 사용함으로써 예방할 수 있다.이 질환은 칼시뉴린 억제제를 사용하면 이식된 신장에서 재발할 가능성이 높기 때문에 용혈 요독증후군 신장 이식 환자에게 특히 유리하다.그러나 2008년 10월 7일 FDA는 시롤리무스의 [16][17]사용과 관련된 신장 기능 저하 위험을 경고하기 위해 시롤리무스의 안전 라벨 개정안을 승인했다.2009년 FDA는 와이스가 실시한 임상시험에서 칼시뉴린 억제제 기반 면역억제 요법에서 시롤리무스로 [18]전환한 후 안정적인 간이식 환자의 사망률이 증가했다고 의료 전문가들에게 통보했다.미국에서 약 10,000명의 폐 이식 수혜자를 대상으로 한 2019년 코호트 연구는 이식 [19]후 1년 후부터 면역 억제 치료를 위해 마이코페놀레이트 모페틸 + 타크로리무스 대신 시롤리무스 + 타크로리무스를 사용하여 장기 생존이 유의미하게 향상되었음을 보여주었다.

시롤리무스는 스테로이드 무함유 면역억제 요법을 제공하기 위해 단독으로 또는 칼시뉴린 억제제(타클로리무스 등) 및/또는 마이코페놀레이트 모페틸과 함께 사용될 수 있다.시롤리무스의 부작용으로 상처 치유능력이 저하되고 혈소판 감소가 발생할 수 있어 이식 수술 직후가 아니라 몇 주 또는 몇 개월 후에만 투여하는 이식센터도 있다.면역억제에서 그것의 최적의 역할은 아직 결정되지 않았으며, 현재 진행 중인 여러 임상시험의 [10]대상이다.

림프관절근종증

2015년 5월 FDA는 가임기 여성에게 주로 영향을 미치는 희귀 진행성 폐질환인 시롤리무스를 림프관절근종증(LAM) 치료에 승인했다.이것은 시롤리머스를 이 [20]병을 치료하도록 승인된 최초의 약으로 만들었다.LAM은 결핵성 경화 복합 유전자(TSC2)의 돌연변이를 가진 평활근 유사 세포와 함께 폐 조직에 침투하는 것을 포함한다.TSC2 유전자 기능의 상실은 mTOR 시그널링 경로를 활성화하여 림프관 생성 성장 인자의 방출을 초래한다.시롤리무스는 이 [1]길을 막는다.

LAM의 시롤리머스 치료의 안전성 및 효능은 89명의 환자를 대상으로 12개월 동안 플라시보 그룹과 시롤리머스 치료제를 비교한 임상시험에서 조사되었다.그 환자들은 치료가 끝난 후 12개월 동안 관찰되었다.시롤리무스 치료의 가장 흔한 부작용은 구강 및 입술 궤양, 설사, 복통, 메스꺼움, 인후통, 여드름, 흉통, 다리 붓기, 상기도 감염, 두통, 어지럼증, 근육통, 콜레스테롤 상승이었다.신장 이식 [20]환자에게서 과민증과 붓기(부종)를 포함한 심각한 부작용이 관찰되었다.

시롤리머스는 LAM 치료를 위해 고려되었으나, LAM은 희귀 [20]상태이기 때문에 고아 약물 지정 자격을 받았다.

18세 미만에서 시롤리머스에 의한 LAM 치료의 안전성은 [1]테스트되지 않았습니다.

관상동맥 스텐트 코팅

상세 정보:약제 배출 스텐트

시롤리무스의 항증식 효과도 관상동맥 스텐트와 함께 사용되어 풍선 혈관 형성 후 관상동맥의 재협착을 방지하고 있다.시롤리머스는 관상동맥 개입 후 치유 기간 동안 방출을 제어하는 폴리머 코팅으로 제조됩니다.여러 대규모 임상 연구에서 시롤리무스 용출 스텐트로 치료된 환자의 재협착률이 베어 메탈 스텐트에 비해 낮아 반복 시술이 적다는 것이 입증되었다.시롤리머스를 배출하는 관상동맥 스텐트는 존슨앤드존슨의 자회사인 코디스에 의해 Cyper라는 [9]상표명으로 판매되었다.그러나 이런 종류의 스텐트는 혈관 혈전증의 [21]위험도 증가시킬 수 있다.

혈관 기형

시롤리무스는 혈관 기형을 치료하는데 사용된다.시롤리무스로 치료하면 통증과 혈관 기형의 충만감을 줄이고 응고 수준을 개선하며 비정상적인 [22]림프관의 성장을 늦출 수 있습니다.혈관 malformations[23]의 최근 몇년간의 치료를 위해 시롤리무스가 상대적으로 새로운 의료 요법, sirolimus 모두 혈관 종양과 혈관 기형에 대한 새로운 의학 치료 선택으로서,rapamycin(mTOR)의 포유류의 목표, 적절한 세포 성장을 조직하기 위해 PI3K/AKT 경로로부터 신호를 통합할 수 있는 국가로 부상했다.월그리고 확산입니다.따라서 시롤리머스는 항증식제로서의 [24][25]PI3K/AKT/mTOR 경로의 부적절한 활성화에 기인하는 조직과잉성장장애를 제어함으로써 '증식' 혈관종양에 이상적이다.

혈관섬유종

시롤리무스는 결절경화복합체(TSC)를 가진 혈관섬유종의 국소 치료제로 사용되어 왔다.안면 혈관 섬유종은 TSC 환자의 80%에서 발생하며, 상태가 매우 좋지 않습니다.안면혈관섬유종의 국소적 시롤리무스 치료에 대한 영문 의학 간행물의 소급 검토 결과 약물 사용 후 환자 결과가 긍정적인 16개의 별도 연구가 발견되었다.보고서는 총 84명의 환자를 포함했으며, 94%의 피험자에서 개선이 관찰되었으며, 특히 질병 초기 단계에서 치료를 시작한 경우 더욱 그러했다.시롤리머스 시술을 0.003~1% 농도의 여러 가지 다른 제제(예약, 젤, 용액, 크림)로 적용했다.보고된 부작용은 1건의 구강피부염, 1건의 두부염, 4건의 [26]염증을 포함했다.

2022년 4월 4일 혈관섬유종 [27]치료제로 시롤리무스 0.2%가 FDA에 의해 승인되었다.

부작용

신장 이식을 한 개인의 장기 거부 예방 임상 연구에서 시롤리무스와 함께 관찰된 가장 일반적인 부작용(30% 이상 발생, 치료 중단률로 이어짐)은 다음과 같다: 말초 부종, 고콜레스테롤혈증, 복통, 두통, 메스꺼움, 설사, 변비, 고트리글리세린혈증, h이퍼텐션, 크레아티닌 증가, 발열, 요로 감염, 빈혈, 관절통, 혈소판 감소증.[1]

림프관 정맥류 근종증 치료를 위한 임상 연구에서 시롤리무스와 함께 관찰된 가장 일반적인 부작용(20% 이상 발생, 11% 치료 중단률)은 말초 부종, 고콜레스테롤혈증, 복통, 두통, 메스꺼움, 설사, 구내염, 비인후두염, 여드름, 상부 호흡기 추적이다.감염, 어지럼증, 그리고 근육통.[1]

신장 이식 [1]후 장기 거부 예방을 위해 시롤리무스를 복용한 사람의 3-20%에서 다음과 같은 부작용이 발생했다.

시스템. 부작용
본체 전체 패혈증, 림프구, 대상포진 감염, 단순 헤르페스 감염
심혈관의 정맥혈전색전증(폐색전증 및 심부정맥혈전증), 빠른 심박수
소화기 구내염
혈액학/림프학 혈전성 혈소판 감소성 자반/용혈성 요독증후군(TTP/HUS), 백혈구 감소증
대사 이상 치유, 젖탈수소효소(LDH) 증가, 저칼륨혈증, 당뇨병
근골격계 골괴사
호흡기 폐렴, 인식
피부. 흑색종, 편평세포암, 기저세포암
요로게니탈 신우신염, 난소낭종, 생리장애(무월경, 월경)

당뇨병과 같은 증상

mTORC1의 시롤리머스 억제는 약물의 이점을 중재하는 것으로 보이지만, 또한 당뇨병 유사 증상을 [28]초래하는 mTORC2를 억제한다.이것은 포도당 내성과 [28]인슐린에 대한 둔감함의 감소를 포함한다.시롤리머스 치료는 2형 [29]당뇨병의 위험을 추가로 증가시킬 수 있다.마우스 연구에서 이러한 증상은 에버리머스나 템시롤리무스와 [30]같은 대체 투여 요법이나 유사물을 사용함으로써 피할 수 있다.

폐독성

폐 독성은 특히 폐 [38]이식의 경우 시롤리머스 [31][32][33][34][35][36][37]치료와 관련된 심각한 합병증이다.시롤리무스와 다른 마크로라이드 MTOR 억제제에 의해 야기되는 간질성 폐렴의 메커니즘은 불분명하며 mTOR [39][40][41]경로와는 무관할 수 있다.간질성 폐렴은 용량에 의존하지 않지만 기저성 [31][42]폐질환 환자에게서 더 흔하다.

면역력 저하

시롤리무스의 [1]이식에 대한 경고가 있어 감염 위험이 높아 사망률을 높일 수 있다.

발암 위험

시롤리머스는 햇빛이나 자외선에 노출되어 피부암에 걸릴 위험과 림프종에 [1]걸릴 위험을 증가시킬 수 있다.연구에서 시롤리무스 하의 피부암 위험은 아자티오프린과 칼시뉴린 억제제와 같은 다른 면역억제제 하의 경우보다 낮았고 위약 [1][43]하의 경우보다 낮았다.

상처 치유 장애

시롤리무스를 복용하는 사람은 특히 [1]체질량 지수가 30kg/m2(비만으로 분류됨)를 초과하는 경우 손상되거나 지연된 상처 치유를 경험할 위험이 높아집니다.

상호 작용

시롤리무스는 CYP3A4 효소에 의해 대사되며, P-글리코프로틴(P-gp) 유출 펌프의 기질이다.따라서 어느 한 단백질의 억제제는 혈장 중의 시롤리무스 농도를 증가시킬 수 있으며, CYP3A4 및 P-gp의 유도자는 [1]혈장 중의 시롤리무스 농도를 낮출 수 있다.

약리학

약역학

참고 항목: mTOR 억제제

시롤리무스는 비슷한 이름의 타클로리무스와 달리 칼시뉴린 억제제는 아니지만 면역 체계에 유사한 억제 효과가 있다.시롤리머스는 mTOR에 대한 작용을 통해 IL-2 및 기타 사이토카인 수용체 의존성 신호전달기구를 억제하여 T 및 B세포의 활성화를 차단한다.시클로스포린과 타크롤리무스는 칼시뉴린을 [10]억제함으로써 IL-2의 분비를 억제한다.

시롤리무스의 작용 모드는 타클로리무스와 유사한 방식으로 세포단백질 FK결합단백질 12(FKBP12)와 결합하는 것이다.칼시뉴린(PP2B)을 억제하는 타크롤리머스-FKBP12 착체와 달리 시롤리머스-FKBP12 착체는 MTOR 착체 1(MTOR1)[10]에 직접 결합함으로써 mTOR(Mammalian Target Of Rapamycin) 경로를 억제한다.

mTOR는 또한 FRAP(FKBP-라파마이신 관련 단백질), RAPT(라파마이신 및 FKBP 표적), RAPT1 또는 SEP로 불렸다.FRAP 및 RAPT는 시롤리머스가 먼저 FKBP12를 바인드해야 하며 FKBP12-시롤리머스 복합체만이 mTOR를 바인드할 수 있다는 사실을 반영하여 붙여진 이름입니다.그러나, 시롤리무스의 표적으로 FKBP12, Tor1, Tor2를 식별하고 FKBP12-sirolimus 복합체가 Tor1과 Tor2 복합체에 결합하고 억제하는 강력한 지원을 제공한 사카로미세스 세레비시아의 시롤리무스 내성 돌연변이 유전 및 분자 연구를 통해 Tor1이 처음 발견되었기 때문에 mTOR은 현재 널리 받아들여지고 있다.

약동학

시롤리무스는 CYP3A4 효소에 의해 대사되며 P-글리코프로틴(P-gp) 배출 [1]펌프의 기질이다.그것은 57~[6]63시간의 반감기를 가지고 있다.

장에서 혈류로 시롤리머스의 흡수는 환자마다 매우 다양하며, 일부 환자는 동일한 용량에 대해 다른 환자보다 최대 8배 더 많이 노출된다.따라서 약물 수준은 환자가 자신의 [10]상태에 맞는 적절한 용량을 제공받을 수 있도록 하기 위해 복용된다.이는 다음 용량 전에 혈액 샘플을 채취하여 결정되며, 이는 수조 수치를 산출합니다.그러나 시롤리머스(SRL)와 타클로리머스(TAC) 모두에 대해 농도-시간 곡선 아래 영역으로 알려진 수조 농도 수준과 약물 노출 사이에 양호한 상관관계가 있으므로(SRL: r2 = 0.83, TAC: r2 = 0.82) 약동학 프로파일을 알 필요가 있다.SRL 및 TAC의 PK 프로파일은 동시 관리에 의해 변경되지 않습니다.TAC의 용량 보정 약물 피폭은 SRL(r2 = 0.8)과 상관관계가 있으므로, 환자는 [45][non-primary source needed]두 가지 생물학적 가용성이 유사하다.

화학

시롤리머스는 천연물과 대순환 락톤이다.[6]

생합성

라파마이신 코어의 생합성은 비리보솜펩타이드합성효소(NRPS)와 함께 I형 폴리케타이드합성효소(PKS)에 의해 달성된다.라파마이신의 선형 폴리케타이드 생합성을 담당하는 도메인은 RapA, RapB, RapC의 세 가지 다효소로 구성되며, 총 14개의 모듈을 포함한다(그림 1).폴리케타이드 사슬 연장의 처음 4개의 모듈은 RapA에 있고, 연속 연장을 위한 다음 6개의 모듈은 RapB에 있으며, 선형 폴리케타이드 생합성을 완료하기 위한 최종 4개의 모듈은 [46]RapC에 있도록 3개의 다효소가 구성되어 있다.다음으로 NRPS, RapP에 의해 리니어 폴리케티드가 수식되어 폴리케티드의 말단에 L-파이프콜산염이 부착되어 분자를 고리화하여 결합 생성물인 프레라파마이신을 [47]생성한다.

그림 1: 라파마이신과 생합성 중간체의 PKS 도메인 구성
그림 2: PKS와 NRPS의 결합되지 않은 제품인 Prerapamycin
그림 3: 결합되지 않은 프레라파마이신을 라파마이신으로 변환하는 "맞춤" 단계의 순서
그림 4: L-리신의 L-파이프콜산으로의 Lysine cyclodeaminase 변환 메커니즘 제안

코어 매크로사이클인 프레라파마이신(그림 2)은 추가적인 5가지 효소에 의해 수정되어 최종 생성물인 라파마이신으로 이어진다(그림 3).우선 코어 매크로사이클은 RapI, SAM의존성 O-메틸전달효소(MTase)에 의해 수식되며, C39에서 O-메틸화된다.다음으로 시토크롬 P-450 모노옥시게나아제(P-450)인 RapJ에 의해 C9에 카르보닐을 설치한다.그리고 또 다른 MTase인 RapM을 C16에서 O-메틸산염으로 한다.마지막으로 또 다른 P-450인 RapN은 C27에 수산기를 설치한 후 C27에 고유 MTase인 RapQ에 의한 O-메틸화를 실시하여 Rapamycin을 [48]생성한다.

라파마이신 합성을 담당하는 생합성 유전자가 확인되었다.예상대로 3개의 매우 크고 복잡한 멀티자임 RapA, RapB 및 RapC 인코딩으로 지정된3개의 초대형 Open Reading Frame(ORF; 오픈 읽기 프레임)이 각각 [46]RapA, RapB 및 RapC로 지정됩니다.유전자 rapL은 NAD+의존성 리신 시클로아미다아제를 코드하기 위해 확립되었으며, 이는 L-리신을 L-pipecolic acid(그림 [49][50]4)로 변환하여 폴리케타이드 말기에 혼입한다.PKS 유전자 사이에 삽입되어 rapC와 번역적으로 결합되는 유전자 rapP는 추가적인 효소인 L-파이프콜산을 포함하는 NPRS, 연쇄 종료 및 프리라파마이신의 고리화를 암호화한다.또한 유전자 rapI, rapJ, rapM, rapN, rapO 및 rapQ는 대환상 코어를 수정하여 rapamycin을 생성하는 맞춤형 효소를 코드하는 것으로 확인되었다(그림3).마지막으로, rapG와 rapH는 rapamycin PKS 유전자 [51]발현 제어를 통해 rapamycin의 제조에 긍정적인 조절 역할을 하는 효소를 코드하는 것으로 확인되었다.이 31멤버 매크로사이클의 생합성은 시키메이트 [46]경로에서 유래한 스타터 유닛 4,5-디히드록시클로헥스-1-ene-카르본산에 의해 부하 도메인이 프라이밍됨에 따라 시작된다.모듈 1로 이동하는 동안 시동 장치의 사이클로헥산 링이 감소합니다.그런 다음 시작 단위는 말로닐 또는 메틸말로닐 기질로 이루어진 일련의 클라이젠 응축에 의해 수정되며, 이들은 아실 캐리어 단백질(ACP)에 부착되어 폴리케티드를 각각 2개의 탄소씩 확장합니다.연속된 응축 후 성장 중인 폴리케티드를 환원 및 탈수하기 위해 존재하는 효소 도메인에 따라 더욱 수정함으로써 라파마이신에서 관찰되는 다양한 기능을 도입한다(그림 1).리신 시클로아미다아제에 의해 L-리신에서 합성된 L-파이프콜산을 NRPS에 의해 폴리케티드의 말단에 첨가한다.그런 다음, NSPS는 폴리케티드를 고리화하여 첫 번째 무효소 제품인 프리파마이신을 제공한다.그런 다음 MTases에 의한 메틸화 및 P-450에 의한 산화를 통해 일련의 PKS 후 효소에 의해 매크로사이클릭 코어가 커스터마이즈되어 라파마이신이 생성된다.

조사.

라노 카우 인근 이스터 섬에서 시롤리무스의 발견을 기념하는 포르투갈어로 쓰인 명판

암

시롤리무스의 항증식 효과는 암 치료에 영향을 미칠 수 있다.시롤리머스는 적절하게 투여되면 종양[52] 타겟팅에 대한 면역 반응을 강화하거나 임상 [53]시험에서 종양 퇴행을 촉진할 수 있습니다.시롤리무스는 일부 이식 환자의 [54]암 위험을 낮추는 것으로 보인다.

시롤리무스는 신장 [medical citation needed]이식 환자에서 피부 카포시 육종의 진행을 억제하는 것으로 나타났다.temsirolimus(CCI-779) 또는 everolimus(RAD001)와 같은 다른 mTOR 억제제는 교아세포종 및 맨틀세포 림프종과 같은 암에 사용하기 위해 테스트되고 있다.그러나 이 약들은 [55]대조약보다 암환자에게 치명적인 부작용의 비율이 더 높다.

독소르비신과 시롤리무스의 병용요법은 생쥐에서 Akt 양성 림프종을 완화시키는 것으로 나타났다.Akt 시그널링은 Akt 양성 림프종의 세포 생존을 촉진하고 독소루비신이나 시클로포스파미드와 같은 화학요법 약물의 세포독성 효과를 예방하는 역할을 한다.시롤리머스는 Akt 신호를 차단하고 세포는 화학요법에 대한 저항력을 잃는다.Bcl-2 양성 림프종은 치료에 완전히 내성이 있었으며, eIF4E 발현 림프종은 시롤리무스에 [56][57][58][59][60]민감하지 않았다.

결절성 경화증 복합체

시롤리무스는 또한 뇌, 심장, 신장, 피부, 그리고 다른 장기에 양성 종양 성장을 일으키기 쉬운 선천성 질환인 결핵성 경화증 콤플렉스(TSC)를 치료하는데 있어 가능성을 보여준다.여러 연구들이 mTOR 억제제를 TSC 종양, 특히 어린이와 성인의 혈관근종에서 완화와 결정적으로 연관시킨 후, 많은 미국 의사들은 시롤리무스(Wyeth's Rapamune)와 에버롤리무스(Novartis의 RAD001)를 TSC-라벨 환자에게 처방하기 시작했다.미국에서는 [61]TSC에 걸린 어린이와 성인 모두를 포함한 라파마이신 유사체를 사용하는 수많은 임상시험이 진행 중이다.

수명에 미치는 영향

mTOR, 특히 mTORC1은 2003년 벌레에 대한 연구에서 노화에 중요한 것으로 처음 나타났다.시롤리머스는 벌레, 효모, 파리 등의 노화를 억제하고 늦추고 다양한 [62][63]노화 질환의 마우스 모델 상태를 개선하는 것으로 나타났다.시롤리머스는 2009년 NIH 연구진이 발표한 연구에서 야생형 생쥐에서 수명을 연장하는 것으로 처음 나타났다; 그 연구는 많은 다른 [63]유전적 배경을 가진 생쥐에서 복제되었다.2020년에 발표된 연구는 라파마이신 투여 일정이 성별에 따라 생쥐의 수명을 증가시켰으며, 제한적인 라파마이신 노출은 남성의 수명을 증가시켰지만 여성은 증가시키지 않았으며, 이는 라파마이신 [64][65]반응의 성별 차이에 대한 증거를 제공했다.결과는 mTORC1 신호가 손상된 유전자 변형 생쥐가 더 [63]오래 산다는 발견으로 더욱 뒷받침된다.시롤리무스와 시판된 유사체에 의해 야기된 알려진 부작용, 특히 면역 억제에 의한 감염 위험의 증가와 용량 의존적인 대사 장애는 시롤리무스를 사용한 만성적이고 장기적인 치료가 널리 사용되는 노화 방지제가 [63][66]될 수 없도록 한다.

Rapamycin은 면역 체계에 복합적인 영향을 미치며, IL-12는 증가하고 IL-10은 감소하며, 이는 면역 자극 반응을 나타내며, TNF와 IL-6은 감소하여 면역 억제 반응을 나타낸다.억제 기간과 mTORC1 및 mTORC2가 억제되는 정확한 범위가 작용하지만 아직 [67]잘 이해되지 않는다.

사스-CoV-2

라파마이신은 면역 억제 효과가 매우 심각한 COVID-19 [68]사례에서 보이는 사이토카인 폭풍을 예방하거나 감소시킬 수 있는 한 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2의 치료제로 제안되었다.또한 라파마이신에 의한 세포 증식을 억제하면 바이러스 [68]복제를 줄일 수 있다.

아테롬성 동맥경화증

라파마이신은 내피세포에서 산화 LDL 콜레스테롤의 분해를 촉진하여 아테롬성 [69]동맥경화의 위험을 낮출 수 있다.산화 LDL 콜레스테롤은 아테롬성 동맥경화의 주요 [70]원인이다.

루푸스

2016년 현재, 세포, 동물 및 인간에 대한 연구는 전신 홍반 루푸스의 기초가 되는 과정으로서 mTOR 활성화와 라파마이신에 의한 mTOR 억제가 질병을 수정하는 [71]치료제일 수 있다고 제안했다.2016년 현재 라파마이신은 [71]루푸스 환자를 대상으로 한 소규모 임상시험에서 테스트되었다.

림프 기형

림프 기형은 림프관의 표면적, 깊이 또는 혼합된 성장이다.치료는 제거나 파괴로 한정되지만 재발률이 높다.Garcia M [72]등은 라파마이신의 국소 제제를 만들었고, 표피 림프 기형을 가진 11명의 환자를 대상으로 소규모 사례 시리즈를 실시했다.임상 외관은 11개 모두에서 개선되었고, 증상은 11개 중 9개에서 개선되었습니다.평균 추적 시간은 16.1개월로, .4-1.0% 범위의 국소 라파마이신이 표면 림프 기형 관리에 유망함을 나타냈다.

이식편 대 숙주병

라파마이신은 면역억제제 활성으로 인해 조혈모세포 이식의 합병증인 그라프트 대 숙주병(GVHD) 예방제 또는 치료제로 평가되어 왔다.임상시험에서 [73]대조적인 결과를 얻었지만, 사전임상연구에 따르면 라파마이신은 조절 T세포의 증식을 증가시키고 세포독성 T세포를 억제하며 이펙터 [74][75]T세포의 분화를 감소시킴으로써 GVHD를 완화할 수 있다.

생물학 연구의 응용 프로그램

라파마이신은 생물학 연구에 화학적으로 유도되는 이합체화 [76]작용제로서 사용된다.본 발명의 적용에서 라파마이신은 mTOR로부터의 라파마이신 결합 FRB 도메인을 포함하고 다른 하나는 FKBP 도메인을 포함하는 2개의 융합구조를 발현하는 세포에 첨가된다.각 융합 단백질은 또한 라파마이신이 FRB와 FKBP의 결합을 유도할 때 근접하게 되는 추가 도메인을 포함한다.이러한 방법으로, 라파마이신은 단백질의 국소화와 상호작용을 통제하고 연구하는데 사용될 수 있다.

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추가 정보

  • Benjamin D, Colombi M, Moroni C, Hall MN (October 2011). "Rapamycin passes the torch: a new generation of mTOR inhibitors". Nature Reviews. Drug Discovery. 10 (11): 868–80. doi:10.1038/nrd3531. PMID 22037041. S2CID 1227277.

외부 링크

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  • "Sirolimus". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • 임상시험번호 NCT02494570 - "A Phase 2 Study of ABI-009 in Advanced Analious PEComa (AMPECT) (진행 악성 PEComa (AMPECT) 환자 내 ABI-009의 2단계 연구" (ClinicalTrials.gov )