히드록시프로게스테론 카프로이트

Hydroxyprogesterone caproate
17α-Hydroxyprogesterone 또는 Medroxyprogesterone 아세테이트와 혼동해서는 안 된다.
히드록시프로게스테론 카프로이트
Hydroxyprogesterone caproate.svg
Hydroxyprogesterone caproate molecule ball.png
임상자료
상명델라루틴, 프롤루톤, 프롤루톤 디포, 마케나 등
기타 이름OHPC; Hydroxyprogesterone capronate; Hydroxyprogesterone hexanoate; 17α-Hydroxyprogesterone caproate; 17α-OHPC; 17-Hydroxyprogesterone caproate; 17-OHPC; 17-HPC; 17α-HPC; HPC; LPCN-1107; 17α-Hydroxypregn-4-ene-3,20-dione 17α-hexanoate
경로:
행정		• 근육내 주입[1]
• 피하 자동[2][3] 주입
마약류프로게스테겐; 프로게스틴; 프로게스테겐 에스테르; 안티고나도트로핀
ATC 코드
약동학 데이터
생체이용가능성구강: 매우 낮음(쥐의 경우 ~3%)[4]
근육내: 100%(쥐)[4]
단백질 결합포괄적(알부민으로, 또는 (대략적으로) 아님)[1][5][6]
신진대사환원 및 히드록실화(CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7을 통한) 및 결합(글루코니화, 황화, 아세틸화)[1]
제거 반감기미예약일: 7.8일[7][8]
싱글릿: 16-17일[1][9]
쌍둥이: 10일[9]
배설대변:[1] 50%
소변:[1] 30%
식별자
  • [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-17-아세틸-10,13-다이메틸-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-데카하이드로-1H[a]페난트렌트렌-17-yl 헥사노산염산염
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.010.127 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C27H40O4
어금질량428.613 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C4\C=C2/[C@]([C@H])1CC[C@@]3([C@@](OC(=O)CCCCC)(C(=O)C)CC[C@H]3[C@H]1CC2)C)(C)CC4
  • InChI=1S/C27H40O4/c1-5-6-7-8-24(30)31-27(18(2)28)16-13-23-21-10-9-19-17-20(29)11-14-25(19,3)22(21)12-15-26(23,27)4/h17,21-23H,5-16H2,1-4H3/t21-,22+,23+,25+,26+,27+/m1/s1 checkY
  • 키:DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N checkY
(iii)

프롤루톤과 마케나라는 상표로 판매되는 히드록시프로게스테론 카프로아테레이트(OHPC)는 이 질환의 이력이 있는 임산부의 임신 전 출산을 막고 산부인과 질환 치료에 쓰이는 프로게스틴 약이다.[1][8][9][10][3] 또한 다양한 적응증(브랜드명 그라비비논, 프리모시스턴)을 위해 에스트로겐과 결합하여, 장기간 지속되는 주사형 피임(브랜드명 중국 주사형 1호)의 형태로도 공식화되었다.[11] 입으로는 사용하지 않고 대신 근육이나 지방으로 주사하여 주는데, 일반적으로 표시에 따라 일주일에 한 번에서 한 달에 한 번이다.[1][4][3]

OHPC는 일반적으로 잘 용인되고 부작용이 거의 없다.[1] 통증, 붓기 등 주사부위 반응은 OHPC의 가장 흔한 부작용이다.[1] 그 약은 임산부들에게 사용될 때 임신성 당뇨병의 위험을 증가시킬 수 있다.[1][12] OHPC는 프로게스틴, 즉 합성 프로게스겐이기 때문에 프로게스테론 수용체의 작용제로서 프로게스테론 같은 프로게스균의 생물학적 표적이다.[12] 그것은 약간의 항자연적 활동과 다른 중요한 호르몬 활동을 가지고 있지 않다.[13][14][15][16][17] 그 약은 천연 프로게스테론과의 많은 차이를 보여준다.[12][18]

OHPC는 1953년에 발견되었고 1954년 또는 1955년에 의학용으로 도입되었다.[19] 그것은 미국에서 델라루틴이라는 브랜드로, 유럽 전역에서 프롤루톤이라는 브랜드로 판매되었다.[20] 그 약은 1999년 미국에서 단종되었다.[21] 그러나, OHPC는 2011년 임신 전 출산의 치료를 위해 마케나라는 브랜드로 미국에서 재도입되었다.[22] 가격이 크게 오른 탓에 이 나라에서 가격 논란이 일었다.[22] OHPC는 이전에는 미국의 복합 약국에서 저렴한 비용으로 이용할 수 있었지만, 2016년에 이것이 금지되었다.[22][23][24][25]

의학적 용법

출산전

임신 20주~36주~6일 전 분만 이력이 있는 여성의 임신 전 출산을 막기 위해 OHPC를 사용하는 것은 2012년 5월 산모태아의학전문의사회지침(Society of Society of Mother Teala Medicine Clinic Council)이 1단계와 3단계 권장사항으로 제시한 '산모태아의학회 지침'이 뒷받침한다.[26] 레벨 1 증거는 적절한 동력의 무작위 조정 재판을 말하며 레벨 3 증거는 전문가 의견의 지지를 받는 반면 레벨 A 권고안은 우수하고 일관된 과학적 증거에 근거하여 권고가 이루어졌다고 보장한다. OHPC 250 mg IM 주간은 16~20주부터 36주까지 권장된다. 이러한 여성에서 경추 초음파 경추 길이가 <24주>에서 <25 mm>로 짧아지면 경추 경추 경추가 제공될 수 있다. on,[27]도 신생아 사망률의 괴사성 전장염(0이 처치 모임에서 컨트롤에 4대), 뇌실 내출혈(4대우 그룹 8시 통제에 0.25의 상대적 위험에 대해서 비교),을 위한 필요성의 더 낮은 요율을 포함한 심각한 감소는 2013년 연구에서 가이드 라인 추천 기반을 두고 있다.supplemental 산소 (치료 그룹에서 14% vs 위약에서 24% vs 상대위험 0.42). 게다가, 이 연구는 463명의 여성들을 포함했고, 이 중 310명이 주사를 맞았다. 이들 여성 중 9명은 선천성 기형을 가진 유아(2%)를 낳았지만 일정한 패턴이 없고 내부 장기도 전혀 관여하지 않았다.

OHPC는 현재(2014년 6월 기준) 임신 범주 B로 임신 중 이 약물을 사용했을 때 태아 위험의 증거가 없다는 뜻이다. 비록 지금은 이것이 권고사항이지만, 이것이 항상 그런 것은 아니었다. 플린더스 대학의 마크 키어스의 리뷰는 잠재적인 피해에 대한 정보가 부족하다고 결론지었다.[28] 주 250mg/주 단위 근내 OHPC의 싱글톤 임신을 위한 3가지 임상연구는 모두 위약에 비해 유산에 따른 임신손실 증가 추세를 보였다.[29][30][27] 그 중 하나는 2003년 대규모 국립보건원(NIH) 연구로, 반복 조산 위험이 있는 여성에게서 OHPC 주사의 효과를 조사한 결과, 대조군에서 55%에 비해 37%에서 조산을 경험한 것으로 나타났다.[27] 자손에 대한 후속 연구는 OHPC가 생후 1년 동안 아이들에게 영향을 미쳤다는 증거를 보여주지 않았다.[31] 이러한 NIH 데이터를 바탕으로 OHPC는 2011년 식품의약품안전청(FDA)으로부터 위험에 처한 선별된 여성의 조산 위험을 줄이기 위한 의약품으로 승인을 받았다. (v.i.)

FDA는 2006년 자문위원회 회의에서 유산에 대한 우려를 표명했다; 위원회는 만장일치로 2차 유산과 사산 위험이 증가하는 OHPC의 잠재적 연관성을 평가하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 의결했다.[32] 붉은털원숭이에 대한 독성학 연구는 모든 붉은털원숭이들이 OHPC의 1배와 10배에 노출되는 사망을 초래했다.[33] 2008년 현재, OHPC는 FDA에 따르면 D 프로게스틴 범주였다(즉, 태아 위해의 증거가 있다). OHPC 제형의 캐스터 오일이 임신에 이롭지 않을 수 있다는 추측이 있다.[34][35] 특히 위에 언급한 Meirs 등이 수행한 NEJM 연구는 위약으로 캐스터 오일 주입에 대한 OHPC(캐스터 오일 구성 요소와 함께)의 효과를 비교한다.

2016년 2월에 The Lancet에 발표된 연구에서는 다른 연구 결과들 중에서 다음과 같이 언급하였다.[36]

OPPTIMAL은 결과 개선에 있어 프로게스테론의 효능이 존재하지 않거나 약하다고 강력히 시사한다. 사전 노동 증후군의 이질성을 고려할 때, 우리는 위험에 처한 여성의 특정한 표현형 또는 유전자형 하위집단에서 이익을 배제할 수 없다. 그러나, 혜택을 받을 수 있는 여성의 하위 그룹은 자궁경부 길이 측정과 섬유질 검사를 포함한 현재의 선택 전략에 의해 쉽게 식별되지 않는 것으로 보인다. 안심스럽게도, 우리의 연구는 프로게스테론이 출산 전 예방용으로 복용하기를 원하는 사람들에게 안전하다고 제안한다. 산모 또는 아동의 전반적인 부작용 비율은 프로게스테론과 플라시보 그룹에서 유사했다. 프로게스테론 그룹에서 유년기의 신장, 위장, 호흡기 합병증의 비율이 더 높은 것을 제외하고 두 그룹에서 2차 부작용 발생률에는 거의 차이가 없었다. 중요한 것은 이러한 합병증의 절대율이 낮다는 것이다. 자궁에서 질 프로게스테론에 노출된 다른 아기들의 추적은 신장, 위장, 호흡기 합병증의 증가율이 실제 효과인지 아니면 1형 오류인지를 판단하는 데 도움이 될 것이다.

저널 리뷰어인 리처드 리먼 옥스퍼드대 1차 건강관리학과 선임연구위원은 OPPTIMIMAL 연구에 대해 다음과 같은 주목할 만한 논평을 냈다: "바로 그것이다. 이 이야기는 끝났고, 아무도 임신 전 출산을 막기 위해 질 프로게스테론을 다시 사용할 필요가 없다."[37]

임신 전 출산을 막기 위한 프로게스테로겐에 대한 코크란 리뷰는 질이나 근육내 프로게스테론 중 어느 한쪽이 다임신을 가진 여성의 임신 전 출산 위험을 줄이는 데 도움이 된다는 증거는 거의 없다고 결론지었다.[38]

산인인장장장장장애

OHPC는 위협적인 유산, 이상기질, 월경 전 증후군, 섬유소성 유방질환, 자궁선증, 유방통증과 같은 산부인과 질환의 치료에 사용된다.[9] 또 OHPC는 자궁내막암 치료에 사용되며, 폐경 전 여성이나 폐경 후 여성 모두 수명을 연장하는데 상당한 효과가 있는 것으로 나타났다.[39] 이 약은 1950년대부터 1970년대까지 그러한 징후를 위해 널리 사용되었지만, 최근에는 OHPC가 출산 전 예방에 가장 많은 관심을 받고 있다.[9]

산아 제한

OHPC는 에스트라디올 발리알과 결합하여 몇 개국에서 한 달에 한 번 조합된 주사 피임약으로 이용할 수 있다.[11][40]

기타 용도

OHPC는 여성들에게 갱년기 호르몬 치료의 구성요소로 이용되어 왔다.[41][42]

OHPC는 남성에게서 양성 전립선 비대증을 치료하는데 사용되어 왔으나 효과의 증거는 미미하고 불확실하다.[43] 그것은 또한 일주일에 두 번 1,500 mg의 용량으로 전립선암을 치료하는데 사용되었다.[44][45][46][47] 이러한 사용에서 OHPC의 작용 메커니즘은 루틴화 호르몬 분비의 억제를 통한 고환 안드로겐 생성을 억제하는 것으로, 이는 OHPC의 프로게스테닉 및 항항우울제 활성의 결과물이다.[43] 다만 이 적응증에 OHPC를 사용하면 저포자증 증상이 나타날 수 있는데 남성의 3분의 2가 발기부전을 겪는 것으로 알려졌다.[48]

OHPC는 트랜스젠더 여성들을 위한 여성 호르몬 치료의 구성요소로 사용되어 왔다.[49][50][51][52][53] 미크론화 때문에 생물학적 프로게스테르균이 더 많이 사용된다.

사용 가능한 양식

참고 항목: Estradiol valerate/hydroxyprogesterone 카프로이트, Estradiol benzoate/hydroxyprogesterone 카프로이트, Estradiol dipropionate/hydroxyprogesterone 카프로이트레이트
Prorouton Depot(OHPC)의 일회용 팩. 카스토르 오일 및 벤질 벤조산염 용액에 250 mg/mL 히드록시프로제스테론 카프로레이트(총 250 mg)의 1-mL 앰플과 21 G 바늘 및 일회용 주사기를 포함하고 근육내 주입에 사용되도록 표시한다.

OHPC는 근육내 주입(브랜드명 프롤루톤, 마케나)을 위한 앰플 및 바이알 125, 250mg/mL 오일 솔루션 형태로 단독으로 공급된다.[54][55] 피하주입(브랜드명 마케나)에 의해 사용할 수 있는 250 mg/mL 오토인젝터 형태로도 단독으로 사용할 수 있다.[3]

OHPC는 250 mg/mL OHPC와 5 mg/mL 에스트라디올 용액(브랜드명 그라비논, 중국주입가능 1호)의 앰플과 바이알 형태의 에스트라디올 용액과 조합해 사용되거나 사용됐다.[56][57][58][59] 이 약은 125–250mg OHPC의 앰플 형태 에스트라디올 벤조이트와 조합하여, 근육내 주입용 오일 용액(브랜드명 프리모시스턴)에서도 10mg 에스트라디올 벤조이트와 함께 사용하거나 사용할 수 있다.[60][61][62][63][64]: 1045 또한 OHPC는 에스트라디올 이프로피온산염과 결합하여 일본에서 50 mg/mL OHPC, 1 mg/mL 에스트라디올 이프로피온산염(브랜드명 EP호르몬디포)의 형태로 시판되고 있다.[65][66]

콘트라인커뮤니케이션

OHPC의 Contraindications 또는 현재 이전의 혈전증 또는thromboembolic 병, 알고 있는 혹은 의심되는 유방 암, 과거 또는 다른hormone-sensitive 암의 현재 역사, 진단을 비정상적인 질 출혈 임신에 본 섹션이 임신의 담즙 울체성 황달, 간 종양 혹은 적극적인 간 질환,과 통제되지 않는 고혈압을 포함한다.[3] OHPC를 위한 몇 가지 상대적 금기 사항도 존재한다.[3]

부작용

참고 항목: Progestin § 부작용

OHPC는 일반적으로 잘 용인되며 상대적으로 부작용이 적다.[1] 통증, 통증, 붓기, 가려움증, 멍, 혹 등의 주사부위 반응은 OHPC의 가장 흔한 부작용이다.[1] 그러나 프로게스테론의 대량 투여와 대조적으로, OHPC는 주사 부위 반응이 비교적 자유롭다.[67] 사용자 2% 이상에서 발생하는 OHPC 부작용으로는 주사부위 통증(34.8%), 주사부위 붓기(17.1%), 두드러기(12.3%), 프리큐리티(7.7%), 주사부위 프리큐스(5.8%), 메스꺼움(5.8%), 주사부위 결절(4.5%), 설사(2.3%)[3] 등이 있다. Numerically율 증가와 유산(대 0%2.4%), 사산(대 1.3%2.0%),(대 1.3%3.6%)OHPC와 함께 주연 임상 실험에서 관찰되어 왔다 일찍 노동(대 13.8%었고, 16.0%), preeclampsia이나 임신성 고혈압(대 46%8.8%)이나 임신성 당뇨(대 46%5.6%)[1][12]과 양수 과소증의 입학의 컨트롤한다. 그랬다. 임신 전 출산을 막기 위해 임산부에게 주는 [3]것

과다 복용

OHPC 과다복용에 대한 보고는 없었다.[3] 약물 과다복용 시 치료는 증상에 근거해야 한다.[3] OHPC는 안전에 대한 우려 없이 근육내 주입에 의해 일주일에 2,000에서 5,000 mg의 고선량으로 인간에게 연구되어 왔다.[7][17][68][69]

상호작용

OHPC는 치료 농도에서 대부분의 시토크롬 P450 효소에 영향을 미칠 것 같지 않다.[3] 약물 상호작용 연구는 OHPC와 수행되지 않았다.[3]

약리학

약리역학

OHPC는 프로게스트로겐 활동, 일부 항원소성 활동, 그리고 다른 중요한 호르몬 활동이 없다.[13][8][14][15][68]

히드록시프로게스테론 및 관련 스테로이드의 상대적 친화도(%)
화합물 hPR-A hPR-B rbPR rbGR rbER
프로게스테론 100 100 100 <1 <1
17α-히드록시프로제스테론 1 1 3 1 <1
히드록시프로게스테론 카프로이트 26 30 28 4 <1
히드록시프로게스테론 아세테이트 38 46 115 3 ?
참고: 값은 백분율(%)이다. 참조 리간드(100%)는 , , , , 에스트라디올의 프로게스테론이었다. 템플릿을 참조하십시오.
프로게스테르균의[a][b] 장발력 및 지속시간
화합물 형태 특정 용도에 대한 선량(mg)[c] DOA[d]
TFD[e] POICD[f] CICD[g]
알제스톤 아세토페니드 오일 솔렌. - – 75–150 14-32 d
게스토노론 카프로이트 오일 솔렌. 25–50 – – 8-13 d
히드록시프로제스트. 아세테이트의[h] Aq. 정지. 350 – – 9-16 d
히드록시프로제스트. 카프로이트 오일 솔렌. 250–500[i] – 250–500 5–21 d
메드록시프로그 아세테이트의 Aq. 정지. 50–100 150 25 14-50+d
메게스트롤 아세테이트 Aq. 정지. - – 25 >14 d
노리스테론 에난산염 오일 솔렌. 100–200 200 50 11-52 d
프로게스테론 오일 솔렌. 200[i] – – 2–6 d
Aq. soln. ? – – 1-2d
Aq. 정지. 50–200 – – 7-14 d
참고 및 출처:
  1. ^ 출처: [70][71][72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82][83][84][85][86][87][88][89]
  2. ^ 모든 것은 근육내 주사나 피하주사로 주어진다.
  3. ^ 루테론 단계에서 프로게스테론 생산량은 ~25 (15–50) mg/일이다. OHPC는 월 250~500mg이다.
  4. ^ 작업 기간(일)
  5. ^ 보통 14일 동안 주어진다.
  6. ^ 보통 2~3개월마다 복용한다.
  7. ^ 보통 한 달에 한 번 복용한다.
  8. ^ 이 경로로 마케팅하거나 승인하지 마십시오.
  9. ^ a b 분할 선량(의 경우 2 × 125 또는 250 mg, 의 경우 10 × 20 mg).

프로게스테르제네

17α-히드록시프로게스테론 카프로이트로도 알려진 OHPC는 대부분의 다른 프로게스틴보다 구조와 약리학 면에서 프로게스테론에 가깝고, 본질적으로 순수 프로게스테론 수용체(PR)의 선택적 작용제로서 호르몬 활성도가 거의 없거나 전혀 없다.[16][17] 그러나, OHPC는 프로게스테론에 비해 약동학을 개선했는데, 즉 오일 용액에서 근육내 주입으로 훨씬 더 오랜 기간을 지속하는 것이다.[9][90][61][91]

근육내 주입으로 투여하며 주기당 OHPC의 자궁내막변환 용량(HOMPC)은 250~500mg, OHPC의 주당 대체량은 250mg이며, 생리지연검사(Greenblatt)에서 OHPC의 유효 복용량은 주당 25mg이다.[61][91][92] 효과적인 배란 억제 OHPC 복용량은 근육내 주입에 의해 월 1회 500mg이다.[58][93][94] 단, 월 1회 복합주사 피임약에 사용되는 OHPC의 복용량은 250mg으로 배란 억제에도 유사하게 효과적이다.[58][94] 비교를 위해 마이크로크리스탈린 수성정지의 분자내 주입에 의해 월 1회 결합주사 피임약에서 사용되는 OHPC의 근접한 아날로그인 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA; 6α-methyl-17α-hydroxyprogesterone acetate)의 선량은 25mg이다.[58][93] 또한 분자 내 주입을 통해 250mg OHPC의 오일 용액은 미세결정질 아큐스 서스펜션에서 50mg 메드록시프로세스테론 아세트산 50mg과 동등한 효력이라고 한다.[95] 비임상 여성의 유액에서 근육내 OHPC의 반감기는 약 8일이지만,[7][8] 여성의 미세결정질 아큐스 중단에서 아세트산내 근육내 메드록시프로제스테론의 반감기는 약 50일이다.[96] 또한 OHPC는 보다 밀접하게 관련된 에스테르 히드록시프로제스테론 아세테이트(OHPA, 17α-히드록시프로제스테론 아세테이트)보다 어느 정도 덜 강력하다.[97]

17α-히드록시프로제스테론(OHP)은 프로게스테르겐 활성도가 약하지만 C17α 에스테르화는 프로게스테르겐 활성도가 더 높은 결과를 낳는다.[64] 다양한 에스테르 중 카프로아테이트(헥사노아테이트) 에스테르가 가장 강력한 프로게스테르겐 활동을 하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 게스토노론 카프로아테이트 등 다른 카프로아테아 프로게스테르겐 에스테르를 개발하는데 밑거름이 되었다.[64] OHPC는 17α-히드록시프로게스테론보다 훨씬 강력한 프로게스테론이지만 프로게스테론만큼 PR에 대한 친화력이 높지 않다.[97] OHPC는 인간 PR-A와 PR-B에 대한 프로게스테론의 친화력이 각각 약 26%, 30%이다.[1][97] 이 약물은 프로게스테론보다 이러한 수용체를 활성화하고 체외에서 관련 유전자 발현을 이끌어내는 데 효과적이지 못했다.[1][97]

안티고나데오틱 효과

PR의 활성화로 인해 OHPC는 항원항동성 효과가 있거나 저혈압-고나달 축의 억제를 발생시키며,[98][99] 충분히 높은 용량으로 고나도트로핀 분비와 고나달 성호르몬 생성을 현저하게 억제할 수 있다.[47] 한 연구는 OHPC가 처음 2주간 일주일에 두 번 200mg, 그리고 12주 동안 일주일에 한 번 200mg의 용량으로 분자 내 주입에 의해 양성 전립선 비대증 남성들의 에스트로겐, 루틴화 호르몬, 모낭 자극 호르몬의 배변에 큰 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했다.[100] 불특정 용량인 근육내 OHPC를 사용한 또 다른 연구에서는 테스토스테론 분비를 한 남성에서 평가하여 치료 6주차에 걸쳐 하루 4.2mg/day(또는 약 52%)에서 2.0mg/day(약 52%)로 감소하는 반면, 남성에서는 루틴화 호르몬 분비가 변하지 않는 것으로 나타났다.[16] 그러나 또 다른 연구에서는 근육내 주입에 의한 3천 mg/주 OHPC가 전립선암에 걸린 한 남성에게서 640 ng/dL에서 320–370 ng/dL (42–50%)까지 테스토스테론 수치를 억제했는데, 이는 사이프로테론 아세테이트나 클로르마디논 아세테이트를 이용한 테스토스테론 억제와 유사했다.[101] 인간에게 약 5~10배 더 큰 효능을 가진 OHPC와 밀접한 관련이 있는 게스토노론 카프로아테이트가 [102][103]전립선암에 걸린 남성의 경우 1주일에 약 400mg/[104][105]mg으로 테스토스테론 수치를 75% 억제하는 것으로 나타났다. 비교를 위해, 난초 절제술은 테스토스테론 수치를 91%[104]까지 감소시켰다. 일반적으로 프로게스틴은 테스토스테론 수치를 약 70~80%[106][107][108][104][105] 억제할 수 있다. OHPC의 항원 항정신성 효과와 그에 따른 테스토스테론 억제는 남성의 양성 전립선 과대증 및 전립선암 치료에 OHPC를 사용하는 기초가 된다.[43][44][46][47] OHPC에 의한 루틴화 호르몬 수치 억제도 여성에게서 관찰되었다.[109][103]

글루코르티코이드 활성

OHPC는 글루코코르티코이드 활동이 전혀 없다고 한다.[17] 이에 따르면, OHPC는 근육내 주입에 의해 매우 높은 용량으로도 인간의 코티솔 수치를 바꾸지 않는 것으로 밝혀졌다.[7] 이는 혈당-피하수체-아드레날린 축에 대한 음성 피드백이 증가하여 글루코코르티코르티코이드 활성도가 유의한 약물이 코티솔 수치를 억제하기 때문에 관련이 있다.[54][110][111] OHPC는 근육내 주입에 의해 매주 5,000mg의 높은 선량으로 인체에서 연구되었으며, 안전성과 글루코코르티코이드 효과가 관찰되지 않았다.[7][69] 이 약은 글루코르티코이드 수용체와 상호작용하지만 토끼 글루코코르티코이드 수용체에 대한 덱사메타손의 친화력의 약 4%를 가지고 있다.[1][97] 그러나 수용체의 부분작용제 역할을 하며, 수용체를 활성화하고 체외에서 관련 유전자 발현을 이끌어내는 데 프로게스테론보다 큰 효능을 가지고 있지 않다.[1][97][112]

순수 프로게스테겐으로서 OHPC는 안드로겐, 항안드로겐, 에스트로겐, 글루코르티코이드 활성이 없다.[16][17][113] OHPC에 안드로겐 및 항안드로겐 활성의 부재는 대부분의 다른 17α-히드록시프로제스테론-데르바이브 프로게스틴과는 대조적이다.[90][113] 프로게스테론과 마찬가지로 안드로겐 성질이 부족해 OHPC는 태아에게 기형 유발 효과가 없어 임신 중 안전하게 사용할 수 있다.[17] OHPC는 순수 프로게스테론이라고 설명되어 왔지만 프로게스테론, 17α-히드로록시프로게스테론과 유사하게 약간의 안티미노코르티코이드 활성을 가지고 있다는 증거가 있다.[14][114][15] 여기에는 임상적으로 중요한 이뇨작용과 에스트로겐 유도 유체 보유 및 부종의 반전이 포함된다.[114] 프로게스테론과 달리 OHPC와 그 대사물은 멤브레인 프로게스테론 수용체나 GABAA 수용체와 같은 비유전자 수용체와 상호작용할 것으로 예상되지 않는다.[18] 이에 따르면, OHPC는 프로게스테론의 신경스테로이드 활동이나 그와 연관된 진정제 효과를 가지고 있지 않다고 생각된다.[18]

사이토크롬 P450 효소와 관련하여 OHPC는 CYP1A, CYP2D6, CYP2C9 또는 CYP3A4에는 영향이 없으나 CYP2C19의 겸손한 유도물이다.[9]

프로게스테론과의 차이점

프로게스테론과 OHPC 사이에는 약리학적 차이가 있으며, 이는 산부인과 사용에 영향을 미칠 수 있다.[12][18] 여기에는 다음이 포함된다.[12][18]

  • 시험관내 프로게스테론(progesterone)으로 균일 활성 감소, OHPC로[115] 균일 활성 증가
  • 프로게스테론을 이용한 자궁경부 숙성방지 및 OHPC를 통한 알 수 없는 효과
  • OHPC로 인한 사산 및 유산 비율이 현저히 증가하지 않음(한 연구에서)
  • OHPC에 의한 임신성 당뇨병의 발생률 증가(두 연구에서 증가, 한 연구에서 차이가 없음) 그러나 프로게스테론에는 그러한 영향이 없다.
  • OHPC를 사용한 여러 임신에서 태아 손실 및 임신 전 분만과 같은 치명적인 부작용의 현저히 증가된 위험(2개 연구)

프로게스테론과 OHPC의 신진대사의 차이와 대사물의 형성 및 활동의 차이는 이러한 관찰된 생물학적 및 약리학적 차이와 관련이 있을 수 있다.[18] 프로게스테론은 5α-와 5β-저감효소, 3α-와 3β-히드록시스테로이드 탈수소효소, 20α-와 20β-히드록시스테로이드 탈수소효소에 의해 다양한 조직에서 대사된다.[18][116] 대상 조직, 특히 자궁경부와 근막에서 이러한 효소는 국소 프로게스테론 농도를 조절하고 프로게스테론 신호를 활성화하거나 비활성화할 수 있다.[18] 또한 이러한 효소들은 5β-디드롭로게스테론, 알롭필레오놀론 등 프로게스테론의 대사물 형성을 촉진시켜 멤브레인 프로게스테론 수용체, GABAA 수용체 등 자신의 비게놈 수용체를 통해 신호를 보내 임신 시 자체적인 중요한 효과를 가진다.[115][117][118] 예를 들어, 5β-디히드로게스테론은 산모와 특히 태아에 강력한 진정제 및 마취 효과를 가지고 있으며 태아 신경계 발달에 관여하는 반면, 근막 활성 억제에는 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[18][117][118][119][120] 프로게스테론과 대조적으로,[18] OHPC는 전통적인 스테로이드 변환 효소에 의해 대사되지 않고, 대신 시토크롬 P450 효소에 의해 카프로이트 사이드 체인의 산화를 통해서만 대사된다. 이와 같이 프로게스테론이 하는 조직 특유의 활성화 및 비활성화 패턴이나 프로게스테론과 그 대사물이 가지고 있는 비유전자 작용과 같은 비유전자 작용이 있다고는 생각되지 않는다.[18]

추가 임상 연구는 OHPC와의 안전 문제를 명확히 하는 데 도움이 되는 추가 데이터를 제공할 것으로 기대된다.[12] 어쨌든 OHPC로 치료받은 임산부들이 그 위험과 혜택에 대해 상담을 받는 것은 미국 산부인과 대학으로부터 권고를 받아왔다.[12]

약동학

임산부 OHPC의a 약동역학
매개변수 싱글턴 쌍둥이
Cmax (ng/mL) 22.6 (15.8–27.4) 17.3 (12–27)
Cmean(0–t) (ng/mL) 16.8 (12.8–22.7) 12.3 (8.4–18.7)
Ctrough (ng/mL) 14.1 (10–18.1) 11.2 (4.8–16.3)
AUC0–t (ng/mL/일) 117.3 (89.9–159.1) 86.1 (59–131)
t1/2 (일) 16.2 (10.6–21.0) 10 (6–16)
Tmax (일) 1.0 (1–3) 1.2 (1–2)
Vd/F (×103)(L) 56 (25.2–69.6) 16.9 (9.1–24.5)
Cl/F (×103)(L) 2.1 (1.5–2.7) 1.2 (0.9–1.7)
각주: = 근육내 주입에 의한 OHPC 250mg. 출처:

흡수

동물의 경우 근육내 주사를 맞은 OHPC의 생체이용률은 100%에 육박하지만 경구 생체이용률은 [4]3% 미만으로 매우 낮다. 여성의 경우 70mg/일 경구용 OHPC는 70mg/일 경구용 OHPA와 2.5mg/일 경구용 Medroxyprogesterone 아세테이트와 유사한 자궁내막 효력이 있으며, 이는 경구용 OHPC와 OHPA가 경구 투여용 아세테레이트보다 거의 30배 낮은 효력임을 나타낸다.[123] 그러나 여성에서 경구용 OHPC에 의한 자궁내막변화에 관한 연구는 혼재되어 있는데, 하나는 100 mg/day로 약한 효과를 발견하는 반면 다른 하나는 250-1,000 mg의 복용량이 아무런 효과를 내지 못한다는 것을 발견했다.[124][125] 구강 효력이 낮은 결과, OHPC는 구강 경로에 의해 사용되지 않고 대신 근육내 주입에 의해 투여되었다.[4] 다만 OHPC(개발코드명 LPCN-1107)의 참신한 구강 제형이 개발 중이며 임상연구에서 하루 2회 투여가 필요했지만 효과가 있는 것으로 나타났다.[126][127][128]

디포 효과는 OHPC를 근육내 또는 피하로 주입할 때 발생하며, 따라서 약물의 작용 지속시간이 길다.[2][9] 자궁내막암에 걸린 5명의 여성에게서 1,000mg OHPC를 단 한번의 근육내 주입한 후, OHPC의 최고 수위는 27.8±5.3ng/mL이었고, 최고 농도까지 도달한 시간은 4.6±1.7(3–7)일이었다.[7][129] 주 1,000 mg OHPC를 13주 연속 투여한 후, 수조 수위는 60.0 ± 14 ng/mL이었다.[7][129] 근육내 주입에 의한 주 1회 250mg OHPC의 약동학적 파라미터는 싱글톤과 복수(쌍둥이와 트리플트) 잉태 임신부에서도 연구되어 왔다.[9][121][122] 임산부의 경우 투여 후 4-12주 이내에 꾸준한 약물 투여 수준을 달성한다.[1] 근육내 주입에 의한 OHPC의 임상 생물학적 효과 지속기간은 여성에게도 연구되어 왔다.[130] 오일 용액에 65~500mg의 근육내 OHPC를 1회 주입한 결과 자궁 내 효과와 여성의 체온에 관한 작용기간이 5~21일인 것으로 나타났다.[130]

OHPC는 피크 레벨, 피크 시간 레벨, 커브 아래 영역 레벨(즉, 총 노출), 반감기 제거 등 유사한 약동학을 가지고 있으며, 근육내 주입 또는 피하 자동 주입을 통해 투여하는 것으로 밝혀졌다.[2] 다만 피하 자동주사로 주사부위 통증 발생률은 근육내 주사(37.3% vs 8.2%)[2]보다 높았다.

OHPC는 혈장 단백질과 광범위하게 결합되어 있는데, 그중에는 알부민이 포함된다.[1] 프로게스테론, 17α-하이드록시프로게스테론과는 달리 OHPC는 코르티코스테로이드 결합 글로불린(코티솔의 0.01% 미만)에 대한 친화력이 매우 낮다.[5] 프로게스테론과 17α-하이드록시프로제스테론은 성호르몬을 결합하는 글로불린에 대한 친화력이 낮으며, 이 때문에 순환 중에 극히 일부([6]0.5%)만이 이 단백질에 결합된다.

신진대사

OHPC는 주로 사이토크롬 P450 효소 CYP3A4와 CYP3A5에 의해 대사되는 것으로 보인다.[1] 또한 태아간과 태반에서 CYP3A7에 의해 대사될 수도 있다.[1] 프로게스테론과 달리 OHPC는 기존의 스테로이드 변환 효소에 의해 대사되지 않으며 유사한 대사물을 형성하지 않는다.[18] OHPC의 신진대사는 글루쿠로니드화, 황화, 아세틸화 등 감소, 히드록실화, 결합에 의한 것이다.[18] OHPC의 카프로이트 에스테르는 신진대사 시 분해되지 않아 OHPC로부터 17α-히드록시프로게스테론이 형성되지 않는다.[18][97] 이와 같이 OHPC는 17α-히드록시프로게스테론이나 프로게스테론도 아니다.[18][97]

OHPC는 유화제제조에 분자주사를 투여했을 때 비임기 여성에게 7.8일의 소실 반감기가 있는 것으로 나타났다.[7][8] 총 지속시간은 10~14일로, 유화 제형에서 근육내 프로게스테론 투여 기간(2~3일)보다 훨씬 길다고 한다.[131] 임산부의 경우, OHPC의 제거 반감기가 약 16일에서 17일로 더 긴 것으로 보인다.[1][9] 다만 싱글렛이 아닌 쌍둥이를 임신한 여성의 경우 OHPC의 제거 반감기가 이보다 짧은 10일로 나타났다.[9] OHPC는 마지막 투약 후 44일까지 임신부에게서 검출됐다.[9]

제거

OHPC는 임산부에게 근육내 주사를 맞으면 대변에서 50%, 소변에서 30%를 제거한다.[1] 자유 스테로이드와 결합체 모두 이러한 경로에 의해 배설되며, 결합체는 대변에서 더욱 두드러진다.[1]

수의학

소, 버팔로, 양, 염소를 포함한 다양한 유조류에서 OHPC의 약동학에 대해 연구되어 왔다.[132]

시간-농도 곡선

히드록시프로게스테론 카프로이트 호르몬 수치

  • OHPC는 자궁내막암에 걸린 5명의 여성에게 1,000mg OHPC를 한 번 투여한 후 수치에 도달한다.[7]

  • 1주일에 250mg의 연속치료를 한 뒤 싱글톤 임신부의 근육주사를 통해 연속치료를 한 후 한 달 동안 OHPC 수치가 나왔다.[121]

화학

참고 항목: 프로게스겐 에스테르 목록, 프로게스겐 에스테르 목록

OHPC는 17α-히드록시프로게스테론 카프로이트 또는 17α-히드록시프레그-4-ene-3,20-디오네 17α-헥사노이트로도 알려져 있으며 합성임신 스테로이드로서 프로게스테론의 파생물이다.[20][133] 그것은 특히 C17α 위치에서 헥사노레이트(카프로레이트) 에스테르를 가진 17α-히드로xyprogesterone의 파생물이다.[20][133] Analogues of OHPC include other 17α-hydroxyprogesterone derivatives such as algestone acetophenide (dihydroxyprogesterone acetophenide), chlormadinone acetate, cyproterone acetate, hydroxyprogesterone acetate, hydroxyprogesterone heptanoate, medroxyprogesterone acetate, and megestrol acetate, as well as the caproate esters chlormadinone caproate, 게스토노론 카프로이트(norhydroxyprogesterone caproate), 메드록시프로게스테론 카프로이트, 메제스트롤 카프로이트, 메텐마디논 카프로이트.[20][133]

합성

OHPC의 화학 합성이 설명되었다.[134][135][136]: 6

역사

OHPC는 히드록시프로게스테론 아세테이트와 함께 1953년 셰링 AG의 칼 정크만(Karl Junkmann)에 의해 개발되었으며, 1954년 의학 문헌에 처음 보고되었다.[137][138][139][140][141] 보도에 따르면 1954년 또는 1955년 일본에서 처음 시판되었고,[19] 이후 1956년 미국에서 델라루틴으로 소개되었다고 한다.[9][142] 파렌탈 프로게스테론보다 훨씬 긴 기간 때문에, OHPC는 1975년까지 임상 실습에서 프로게스테론을 대체했다.[143] 수십 년의 사용 끝에 제조업체인 스퀴브는 1999년 미국에서 자발적으로 델라루틴 제품을 철수시켰다.[21] 미국의 OHPC에 대한 새로운 관심은 2003년 NIH가 후원한 대규모 연구로 촉발되었다. 이 연구는 OHPC가 선별된 위험 임산부의 조산 위험을 줄인다는 것을 발견했다.[27] FDA는 자손에게 유해한 영향을 미치는 증거가 없는 후속 데이터를 통해 2011년 2월 KV제약이 마케나로 후원한 약품을 고아 약물로 승인해 최소 한 번의 조산 전 태아를 임신 37주 전에 임신한 여성의 조산 위험을 줄였다.[22][144]

사회와 문화

일반 이름

Hydroxyprogesterone caproate는 OHPC와 그것의 , , 그리고 , hydroxyprogesterone hexanoate는 그것의 이전의 이름이었다.[20][40][133]

OHPC는 프로게스테론과 17α-하이드록시프로게스테론과 혼동하여 라벨을 잘못 부착하는 경우가 많다.[145] 또한 히드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 헵탄 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트와 혼동해서는 안 된다.[133]

브랜드명

OHPC는 프롤루톤, 프롤루톤 디포, 마케나()US 등 다양한 브랜드로 전세계에 판매되고 있다.[20][40][133] 이전에도 델라루틴, 프로드록스, 하이루틴 등 브랜드 이름으로 시판됐으나 이후 이런 제형이 중단됐다.[20][133] 에스트라디올 발리테이트와[56][57][58][59] 결합하여 그라비니온과 주입식 1호(또는 중국주입식 1호)라는 브랜드와 에스트라디올 벤조이트와 결합하여 프리모시스턴이라는 브랜드명으로 판매되었다.[60][61][62][63][64]

유용성

참고 항목: 미국에서 구할 수 있는 프로게스테르균 목록
전 세계 국가에서 OHPC의 가용성이 알려져 있다(2018년 8월 기준). 단독으로는 독립 의약품으로서 OHPC가 있다. E2 와 에스트라디올 에스테르와 결합되어 있다. 단종된 제품은 더 이상 사용할 수 없다.

OHPC는 미국과 유럽, 아시아, 중남미 전역에서 판매되고 있다.[20][40][146] 특히 캐나다, 영국, 뉴질랜드, 남아프리카에서는 사용할 수 없으며, 호주에서는 수의학 제형만 사용할 수 있다.[20][40][146] OHPC는 남미, 멕시코, 일본, 중국 등 여러 국가에서 복합주사 피임약으로 에스트라디올 발리알과 결합해 시판되고 있다.[20][40][146] 일부 국가에서도 에스트라디올 벤조이트와 결합한 주입식 준비제로 판매되고 있다.[60][61][62][63][64]

가격논란

참고 항목: KV 제약 § 마케나 가격 논란

2011년 FDA에 의해 OHPC가 고아 약물로 지정되고 마케나가 승인되면서 미국의 OHPC 가격은 1회 복용 시 15달러에서 1,500달러로, 또는 통상적인 한 달 치료 시 약 300달러에서 2만 5천 달러에서 3만 달러 사이로 인상될 예정이었다.[22] 이는 "최소한의 추가 임상적 혜택"으로 비용이 약 100배 증가했으며, 가격 책정 전략이 강하게 비판되었다.[22] 이후 FDA는 복합 약국들이 법적 보복의 두려움 없이 통상적인 비용인 1회당 약 10달러에서 20달러에 OHPC를 계속 판매할 수 있다고 발표했다.[22][23] KV제약도 마케나 가격을 1회 복용 시 690달러로 인하하기로 했다.[22][147] OHPC는 2016년 말까지 복합 약국에서 저렴한 비용으로 계속 제공되었고, 그 후 FDA는 복합 약국에서 상용 의약품의 "필수 복제품"인 제품을 판매하는 것을 금지하는 새로운 지침 문서를 발표했다.[24][25]

리서치

근내주사를 통한 150mg OHPC로 순환요법을 시행한 결과, 사전 연구에서 지속적이고 치료감퇴성 여드름이 있는 76명의 여성들을 대상으로 치료에 효과가 있는 것으로 나타났으며, 84%가 치료에 응답해 '우수' 증상의 개선을 경험했다.[131][148]

OHPC는 스크링에 의해 근육내 주입에 의해 월 1회 250~500mg의 용량으로 프로게스테겐 전용 주입 피임약으로 사용되도록 연구되었으나, 이러한 용량에서 사이클 제어가 제대로 이루어지지 않아 시판되지 않았다.[149][150]

OHPC 자체로는 여성의 유방암 치료에 효과가 거의 없거나 전혀 없는 것으로 나타났다.[64][151][152][153] 반대로 에스트라디올 발리알과 OHPC의 조합은 여성의 유방암 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[64][114][154] 제한된 임상 데이터를 바탕으로 한 초기 연구에서는 에스트라디올 발리트와 OHPC를 조합한 유방암 반응률이 에스트로겐 단독(35% 대 50%)[64]보다 더 큰 것으로 나타났다. 그러나 관련성이 있지만 보다 강력한 프로게스틴 게스토노론 카프로이트를 사용한 후속 연구는 에스트라디올 발리트와 게스토노론 카프로이트의 조합이 여성의 유방암 치료에서 에스트로겐 단독의 그것과 크게 다르지 않은 효과를 가지고 있다는 것을 발견했다.[155]

기간제 노동 예방을 위해 OHPC(개발코드명 LPCN-1107)의 참신한 구두 제형이 개발되고 있다.[126][127] 2017년 9월 현재 이 적응증에 대한 임상 2상 또는 임상 3상이다.[126]

참고 항목

참조

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