천연물

Natural product
항암제 파클리탁셀은 주목나무에서 유래한 천연물입니다.[1]

천연물은 자연에서 발견되는, 살아있는 유기체에 의해 생성되는 천연 화합물 또는 물질입니다.[2][3]가장 넓은 의미에서 천연물은 생명체가 만들어내는 모든 물질을 포함합니다.[4][5]천연물은 또한 화학적 합성(반합성과 총합성)에 의해 제조될 수 있으며, 도전적인 합성 표적을 제공함으로써 유기화학 분야의 발전에 중심적인 역할을 해 왔습니다.천연물이라는 용어도 상업적 목적으로 확장하여 화장품, 건강보조식품, 인공성분이 첨가되지 않은 천연자원에서 생산된 식품 등을 지칭하고 있습니다.[6]

유기 화학 분야에서, 천연물의 정의는 일반적으로 2차 대사 경로에 의해 생성되는 천연 공급원으로부터 분리된 유기 화합물로 제한됩니다.[7]의학적 화학 분야에서 정의는 종종 2차 대사산물로 더 제한됩니다.[8][9]2차 대사산물(또는 특화된 대사산물)은 생존에 필수적인 것은 아니지만,[10] 그럼에도 불구하고 그들을 생성하는 유기체를 제공합니다.많은 2차 대사 물질들은 세포 독성이 있으며, 먹이, 포식자, 경쟁 생물에 대한 "화학 전쟁" 작용제로 사용하기 위해 진화를 통해 선택되고 최적화되었습니다.[11]2차 또는 전문화된 대사산물은 종종 종에 고유하며, 이는 왕국 전체에서 광범위하게 사용되는 1차 대사산물과 대조됩니다.2차 대사산물은 화학적 복잡성으로 특징지어지기 때문에 화학자들이 관심을 갖습니다.

천연 공급원은 약물 발견에서 납 화합물로서 상업적 개발을 위한 잠재적인 생체 활성 성분에 대한 기초 연구로 이어질 수 있습니다.[12]비록 천연물들이 많은 약들에 영감을 주었지만, 부분적으로 신뢰할 수 없는 접근과 공급, 지적 재산, 비용, 그리고 이익에 대한 염려, 구성의 계절적인 또는 환경적인 변동성 때문에, 21세기에 자연적인 원천으로부터의 약 개발은 제약 회사들에 의해 감소하는 관심을 받아왔습니다.그리고 멸종률 증가로 인한 공급원의 손실.[12]

반

천연물에 대한 가장 넓은 정의는 생명체에 의해 생성되는 모든 것이며,[4][13] 생물 기반 물질(예: 목재, 비단), 생물 기반 물질(예: 생물 플라스틱, 옥수수 녹말), 체액(예: 우유, 식물 삼출물) 및 기타 천연 물질(예: 토양, 석탄)을 포함합니다.

천연물은 생물학적 기능, 생합성 경로 또는 공급원에 따라 분류될 수 있습니다.공급원에 따라, 알려진 천연물 분자의 수는 300[14][15],000에서 400,000 사이입니다.[16]

기능.

1891년 알브레히트 코셀(Albrecht Kosel)의 최초 제안에 따라 천연물은 종종 1차 대사산물과 2차 대사산물의 두 가지 주요 부류로 나뉩니다.[17][18][19]1차 대사산물은 그들을 생산하는 유기체의 생존에 필수적인 본질적인 기능을 가지고 있습니다.대조적으로 2차 대사산물은 주로 다른 생물체에 영향을 미치는 외인성 기능을 가지고 있습니다.2차 대사산물은 생존에 필수적인 것은 아니지만 환경 내에서 유기체의 경쟁력을 높여줍니다.생화학적 및 신호전달 경로를 조절하는 능력 때문에 일부 2차 대사물질은 유용한 약학적 특성을 가지고 있습니다.[20]

특히 유기 화학 분야 내의 천연물은 종종 1차 및 2차 대사 물질로 정의됩니다.천연물을 2차 대사물질로 제한하는 더 제한적인 정의는 일반적으로 의약 화학 및 약리학 분야에서 사용됩니다.[13]

1차 대사산물

생명체의 분자 구성 요소

Kosel에 의해 정의된 1차 대사산물은 생명에 필요한 기본적인 대사 경로의 구성요소입니다.그들은 영양소 흡수, 에너지 생산, 성장/발달과 같은 필수 세포 기능과 관련이 있습니다.그들은 많은 계통에 걸쳐 있고 종종 하나 이상의 왕국에 걸쳐 있는 넓은 종의 분포를 가지고 있습니다.주요 대사산물은 탄수화물, 지질, 아미노산 및 핵산과 같은 생명체의 기본 구성 요소를 포함합니다.[21]

에너지 생산과 관련된 주요 대사 물질로는 호흡 효소와 광합성 효소가 있습니다.효소는 차례로 아미노산과 종종 효소 기능에 필수적인 비펩티드 보조 인자로 구성됩니다.[22]세포와 유기체의 기본 구조 또한 주요 대사 물질로 구성되어 있습니다.여기에는 세포막(예: 인지질), 세포벽(예: 펩티도글리칸, 키틴) 및 세포골격(단백질)이 포함됩니다.[23]

주요 대사산물 효소 보조 인자는 비타민 B군을 포함합니다.티아민 2인산으로서의 비타민 B1은 피루브산 탈수소효소, 2-옥소글루타르산 탈수소효소, 트랜스케톨레이스의 조효소로 탄수화물 대사에 관여합니다.비타민 B2(리보플라빈)는 FMN과 FAD의 구성 성분으로 많은 산화환원 반응에 필요합니다.트립토판으로부터 합성된 비타민 B3(니코틴산 또는 니아신)는 조효소 NAD와+ NADP의+ 구성 요소이며, 이들은 크렙스 사이클의 전자 수송, 산화적 인산화 및 다른 많은 산화 환원 반응에 필요합니다.비타민 B5(판토텐산)는 지방산과 폴리케타이드의 생합성뿐만 아니라 탄수화물과 아미노산 대사의 기본 성분인 조효소 A의 구성 성분입니다.피리독살 5'-인산으로서의 비타민 B6(피리독솔, 피리독살, 피리독사민)는 아미노산 대사에 관여하는 많은 효소, 특히 트랜스아미나제의 보조 인자입니다.비타민 B12(코발라민)는 포르피린과 유사한 구조의 코린링을 포함하고 있으며 지방산의 이화작용과 메티오닌의 생합성에 필수적인 조효소입니다.[24]: Ch. 2

유전자 정보를 저장하고 전달하는 DNA와 RNA는 핵산 1차 대사산물로 구성되어 있습니다.[22]

첫번째 전달자들은 대사나 세포 분화를 조절하는 분자들에게 신호를 보내는 것입니다.이러한 신호전달 분자는 호르몬을 포함하고 성장인자는 차례로 펩티드, 바이오제닉 아민, 스테로이드 호르몬, 옥신, 지브렐린 등으로 구성됩니다.이 첫번째 전달자들은 단백질로 구성된 세포 수용체와 상호작용합니다.세포 수용체는 차례로 두 번째 메신저를 활성화시켜 세포 내 표적에 세포외 메시지를 전달하는 데 사용됩니다.이러한 신호전달 분자는 1차 대사산물인 고리형 뉴클레오타이드, 디아실 글리세롤 등을 포함합니다.[25]

이차대사물질

주요 기사:이차대사물질
2차 대사물질의 각 주요 부류의 대표적인 예

1차 대사산물과는 대조적으로 2차 대사산물은 조제가 가능하며 생존을 위해 반드시 필요한 것은 아닙니다.또한, 2차 대사산물은 전형적으로 좁은 종 분포를 갖습니다.[26]

2차 대사산물은 광범위한 기능을 가지고 있습니다.같은 종의 다른 개체들과 사회적 신호전달 분자로 작용하는 페로몬, 공생생물을 유인하고 활성화시키는 의사소통 분자, 영양분을 용해시키고 운반하는 작용제(사이더포어 등), 경쟁자, 먹잇감에 대항하여 사용되는 경쟁무기(발포제, 독, 독소 등) 등이 이에 해당합니다.포식자도 [27]있고요다른 많은 2차 대사 물질의 경우, 그 기능은 알려져 있지 않습니다.한 가지 가설은 그들이 그들을 생산하는 유기체에 경쟁적 우위를 부여한다는 것입니다.[28]대안적인 견해는 면역계와 유사하게, 이들 2차 대사 물질들은 특정한 기능을 가지고 있지 않지만, 이러한 다양한 화학적 구조를 생산하기 위한 기계를 갖추는 것이 중요하고, 따라서 소수의 2차 대사 물질들이 생산되고 선택된다는 것입니다.[29]

2차 대사산물의 일반적인 구조적 부류는 알칼로이드, 페닐프로파노이드, 폴리케타이드 및 테르페노이드를 포함합니다.[7]

생합성

1차 대사산물과 2차 대사산물의 생합성.[24]: Ch. 2

천연물의 주요 분류로 이어지는 생합성 경로는 아래에 설명되어 있습니다.[13][24]: Ch. 2

탄수화물

탄수화물은 대부분의 생명체에 필수적인 에너지원입니다.게다가, 단순한 탄수화물로부터 형성된 다당류는 박테리아와 식물의 세포벽과 같은 많은 유기체의 중요한 구조적 구성요소입니다.[citation needed]

탄수화물은 식물의 광합성과 동물의 포도당신생합성의 산물입니다.광합성은 처음에는 설탕(트리오스)을 포함하는 3탄소 원자인 3-포스포글리세르알데히드를 생산합니다.[24]: Ch. 8 이 트리오스는 캘빈 회로를 통해 포도당(당을 포함하는 6개의 탄소 원자) 또는 다양한 오탄당(당을 포함하는 5개의 탄소 원자)으로 전환될 수 있습니다.동물에서, 젖산 또는 글리세롤 세 개의 탄소 전구체는 피루브산으로 전환될 수 있고, 다시 간에서 탄수화물로 전환될 수 있습니다.[citation needed]

지방산 및 폴리케타이드

해당과정을 통해 당은 아세틸-CoA로 분해됩니다.ATP 의존적인 효소 촉매 반응에서 아세틸-CoA는 카복실화되어 말로닐-CoA를 형성합니다.아세틸-CoA와 말로닐-CoA는 아세토아세틸-CoA를 형성하기 위해 이산화탄소의 손실과 함께 클라이젠 축합을 겪습니다.추가적인 축합 반응은 연속적으로 더 높은 분자량의 폴리-β-케토 사슬을 생성하고 그 후 다른 폴리케타이드로 전환됩니다.[24]: Ch. 3 폴리케타이드 종류의 천연물은 다양한 구조와 기능을 가지며 프로스타글란딘과 마크로라이드 항생제를 포함합니다.[citation needed]

아세틸-CoA("스타터 단위")의 한 분자와 말로닐-CoA("확장 단위")의 여러 분자는 지방산 합성효소에 의해 축합되어 지방산을 생성합니다.[24]: Ch. 3 지방산은 동물의 지방 에너지 저장소뿐만 아니라 세포막을 형성하는 지질 이중층의 필수적인 성분입니다.[citation needed]

원천

천연물은 미생물, 식물, 동물의 세포, 조직, 분비물로부터 추출될 수 있습니다.[30][31]이러한 소스 중 어느 하나에서 추출된 조분획물은 구조적으로 다양하고 종종 새로운 화학 화합물을 포함합니다.자연의 화학적 다양성은 생물학적 다양성에 기반을 두고 있기 때문에 연구원들은 전 세계에서 샘플을 수집하여 약물 발견 화면이나 생체 분석에서 분석하고 평가합니다.생물학적으로 활성화된 천연물을 찾기 위한 이러한 노력은 생물 탐사라고 알려져 있습니다.[30][31]

약리학은 약용으로 개발될 수 있는 생체 활성 천연물을 감지, 분리 및 식별하는 도구를 제공합니다."활성 원리"가 전통적인 약이나 다른 생물학적 물질로부터 분리되었을 때, 이것은 "히트"라고 알려져 있습니다.그 후 히트를 검증하기 위해 후속 과학적, 법적 작업이 수행됩니다(예: 행동 메커니즘의 해명, 지적 재산권 충돌이 없음 확인).이것은 그 효능과 안전성을 향상시키기 위해 활성 화합물의 유도체가 생성되는 약물 발견의 히트 투 리드 단계에 이어집니다.[32][33]이와 관련된 방법으로, 현대 의약품은 자연적인 원천으로부터 직접 개발될 수 있습니다.[citation needed]

전통적인 의약품과 다른 생물학적 물질이 새로운 화합물의 훌륭한 공급원으로 간주되지만, 이러한 화합물의 추출 및 분리는 느리고 비용이 많이 들고 비효율적인 과정이 될 수 있습니다.따라서, 대규모 제조를 위해, 전체 합성 또는 반합성에 의해 새로운 화합물을 제조하기 위한 시도가 이루어질 수 있습니다.[34]천연물은 일반적으로 복잡한 화학적 구조를 가진 2차 대사 산물이기 때문에, 그들의 총/반합성은 항상 상업적으로 실행 가능하지는 않습니다.이 경우, 전체/반합성에 적용할 수 있는 효과와 안전성에 필적하는 더 간단한 유사체를 설계하기 위해 노력할 수 있습니다.[35]

원핵생물

박테리아

보툴리눔 톡신 A형과 B형(보톡스, 다이스포트, 제오민, 마이오블록)은 클로스트리디움 보툴리눔이라는 세균에서 추출한 천연물입니다.[36]

페니실린의 우연한 발견과 그에 따른 임상적 성공은 항감염성 천연물을 생산할 수 있는 다른 환경 미생물에 대한 대규모 탐색을 촉발했습니다.전 세계에서 토양과 물 샘플을 수집하여 스트렙토마이신(Streptomyces griseus에서 유래)을 발견하고 균류만이 아닌 박테리아가 약리학적으로 활성화된 천연 제품의 중요한 원천을 나타낸다는 것을 깨달았습니다.[37]그 결과 암포테리신 B, 클로람페니콜, 답포마이신 및 테트라사이클린(Streptomyces spp.),[38] 폴리믹신(Paenibacillus polymyxa) 및 [39]리파마이신(Rifamycin)을 포함한 항균 및 항진균제의 인상적인 무기고의 개발로 이어졌습니다.[40]항기생충 및 항바이러스제는 세균 대사산물로부터 유사하게 유래되었습니다.[41]

비록 박테리아로부터 유래된 약의 대부분이 항감염제로 사용되지만, 일부는 다른 분야의 의학에서 사용되는 것을 발견했습니다.예를 들어, 보툴리눔 독소(Clostridium botulinum으로부터 유래) 및 블레오마이신(Streptomyces verticillus로부터 유래).보툴리눔은 보툴리눔증을 일으키는 신경독으로 근육 경련을 예방하기 위해 특정 근육(눈꺼풀을 조절하는 것과 같은)에 주입될 수 있습니다.[36]또한 글리코펩티드 블레오마이신은 호지킨 림프종, 두경부암, 고환암 등 여러 암 치료에 사용됩니다.[42]이 분야의 새로운 경향은 대사 프로파일링과 미탐사 환경에 존재하는 새로운 박테리아 종으로부터 천연물을 분리하는 것을 포함합니다.열대 환경에서 온 공생 또는 내생식물,[43] 채굴/굴착을 통해 지하 깊은 곳에서 발견되는 지하 박테리아,[44][45] 해양 박테리아 등이 그 예입니다.[46]

고세아

많은 고균들이 극지방, 온천, 산성 샘, 알칼리성 샘, 소금 호수, 심해의 고압과 같은 극한 환경에서 생활에 적응했기 때문에, 그들은 매우 특이한 조건에서 기능적인 효소들을 가지고 있습니다.이 효소들은 생명공학적 과정이 종종 고온, pH의 극단, 높은 염 농도 및/또는 고압을 수반하는 식품, 화학 및 제약 산업에서 잠재적으로 사용됩니다.현재까지 확인된 효소의 예로는 아밀라아제, 풀룰라나아제, 사이클로덱스트린 글리코실트랜스퍼레이스, 셀룰라아제, 자일라나아제, 키티나아제, 단백질분해효소, 알코올탈수소효소 및 에스터레이스가 있습니다.[47]고균은 또한 신규한 화학적 화합물의 공급원, 예를 들어 테르모코커스 S557 및 메타노칼도코커스 잔나스키이로부터의 이소프레닐 글리세롤 에테르 1 및 2를 각각 나타냅니다.[48]

진핵생물

곰팡이

항생제 페니실린은 페니실리움 루벤스균에서 유래한 천연물입니다.[49]

페니실린과 세팔로스포린(페니실륨 루벤스와 세팔로스포리움 아크레모늄의 항균제),[49][37] 그리서풀빈(페니실륨 그리서풀럼의 항진균제)을 포함한 곰팡이로부터 여러 가지 항감염제가 도출되었습니다.[50]의학적으로 유용한 다른 곰팡이 대사 물질로는 콜레스테롤 수치를 낮추는 일련의 약물의 선두가 된 로바스타틴(Pleurotus ostreatus), 장기 이식 수술 후 면역 반응을 억제하는 데 사용되는 사이클로스포린(Tollypocladium inflatum), 혈관으로 작용하는 에르고메트린(Claviceps spp.)이 있습니다.출산 후 출혈을 방지하기 위해 사용됩니다.[24]: Ch. 6 아스페를리신(Aspergillus alliaceus)은 또 다른 예입니다.아스페를리신은 공황 발작에 관여하는 것으로 생각되는 신경 전달 물질인 콜레시스토키닌의 새로운 길항제이며 잠재적으로 불안을 치료하는 데 사용될 수 있습니다.[citation needed]

식물

오피오이드 진통제 모르핀은 파파베르 솜니페룸 식물에서 유래한 천연물입니다.[51]

식물은 복잡하고 구조적으로 매우 다양한 화학 화합물(phytochemicals)의 주요 공급원이며, 이러한 구조적 다양성은 부분적으로 초식을 억제하기 위해 강력한 화합물을 생산하는 유기체의 자연 선택에 기인합니다.[52]파이토케미컬의 주요 클래스는 페놀, 폴리페놀, 타닌, 테르펜, 알칼로이드를 포함합니다.[53]광범위하게 연구된 식물의 수는 비교적 적지만, 많은 약리학적 활성 천연물이 이미 확인되었습니다.임상적으로 유용한 예로는 알츠하이머병 치료에 사용되는 항암제 파클리탁셀과 오마세타신 메페수치네이트(각각 Taxus brevifolia와 Cepalotaxus harringtonii),[54] 말라리아 퇴치제 아르테미시닌(Artemisia annua), [55]아세틸콜린에스테라아제 억제제 갈란타민(Galantus spp.)이 있습니다.[56]의학적 및/또는 오락적으로 사용되는 다른 식물 유래 약물은 모르핀, 코카인, 퀴닌, 튜보코카린, 무스카린 및 니코틴을 포함합니다.[24]: Ch. 6

애니멀스

진통제 ω코노톡신(지코노타이드)은 바다 달팽이 코누스마구스에서 유래한 천연물입니다.

동물들은 또한 생체 활성 천연물의 원천을 나타냅니다.특히 뱀, 거미, 전갈, 애벌레, 벌, 말벌, 지네, 개미, 두꺼비, 개구리와 같은 독이 있는 동물들이 많은 관심을 끌었습니다.이것은 독의 구성 요소들(펩타이드, 효소, 뉴클레오타이드, 지질, 바이오제닉 아민 등)이 종종 체내의 거대분자 표적(예를 들어 코브라의 α-분가로톡신)과 매우 특정한 상호작용을 하기 때문입니다.[58][59]식물 먹이 공급 억제제와 마찬가지로, 이러한 생물학적 활동은 자연적 선택, 즉 먹이를 죽이거나 마비시킬 수 있는 유기체, 그리고 생존하고 번식할 가능성이 더 높은 포식자로부터 자신을 방어할 수 있는 유기체에 기인합니다.[59]

이러한 특정한 화학적-표적 상호작용 때문에, 독 성분들은 수용체, 이온 채널, 효소를 연구하는 데 중요한 도구임을 증명했습니다.어떤 경우에는, 그들은 신약 개발의 선두주자 역할을 하기도 했습니다.예를 들어, 브라질의 독사인 Bothrops jararaca의 독에서 분리된 펩타이드인 teprotide는 항고혈압제인 cilazrif와 captopril의 개발에 주도적이었습니다.[59]또한, 톱 비늘의 독사 에치스카리나투스의 독에서 나온 분해물인 에치스타틴은 항혈소판제 티로반의 개발에 앞장섰습니다.[60]

상기와 같은 육상동물 및 양서류 이외에도 많은 해양동물들이 약리활성 천연물에 대한 연구가 진행되고 있으며, 산호, 해면동물, 튜니케이트, 바다 달팽이 및 브리오조안은 흥미로운 진통, 항바이러스 및 항암작용을 갖는 화학물질을 생산하고 있음.[61]임상적으로 사용하기 위해 개발된 두 가지 예는 ω-코노톡신(해양 달팽이 Conus magus로부터의) 및 엑테이나시딘(Ecteinascidia turbinata로부터의)을 포함합니다.전자인 ω-코노톡신은 심각하고 만성적인 통증 완화에 사용되고 후자인 엑테이나시딘 743은 전이성 연조직 육종 치료에 사용됩니다.해양 동물에서 유래하고 가능한 치료법으로 조사 중인 다른 천연물로는 항종양제 디스코더몰라이드(스펀지 디스코더미아 디졸루타에서 추출),[65] 일레우테로빈(산호초 에리트로포디움 카리베오룸에서 추출), 브리오스타틴(브리오조안 부굴라 네리티나에서 추출)[65]이 있습니다.

의료용

천연물은 때때로 질병을 치료하는데 치료적인 이익이 될 수 있는 약리학적 활성을 가지고 있습니다.[66][67][68]또한 효능과 안전성이 향상된 천연물의 합성 유사체를 제조할 수 있으므로 천연물을 약물 발굴의 출발점으로 사용하는 경우가 많습니다.천연물 성분은 수많은 약물 발견 노력에 영감을 주었고 결국 신약으로[69][70] 승인을 받았습니다.

전통의학

천연물을 원료로 한 의약품의 대표적인 예

토착민들과 고대 문명들은 그들이 어떤 효과를 가질 수 있는지를 알아내기 위해 다양한 식물과 동물 부분들로 실험을 했습니다.[51]분리된 사례에서 시행착오를 겪으면서, 전통적인 치료자들이나 무당들은 치료 효과를 제공할 수 있는 몇 가지 원천을 찾았는데, 이는 전통적인 한의학이나 아유르베다와 같은 관행에서 수 세대에 걸쳐 전해진 조악한 약에 대한 지식을 대변합니다.[51][71]일부 천연물의 추출물은 활성 성분의 현대적 발견과 결국 신약 개발로 이어졌습니다.[51][72]

현대 천연물 유래 의약품

현재 처방된 많은 약들이 천연물로부터 직접 유래되었거나 영감을 받았습니다.[1][73]

가장 오래된 천연물 기반 약물 중 일부는 진통제입니다.버드나무의 껍질은 예로부터 고통을 덜어주는 성질을 가지고 있다고 알려져 있습니다.이는 천연 제품 살리신이 존재하기 때문이며, 살리실산으로 가수분해될 수도 있습니다.아스피린으로 더 잘 알려진 합성 유도체 아세틸살리실산은 널리 사용되는 진통제입니다.그것의 작용기전은 사이클로옥시게나제(COX) 효소의 억제입니다.[74]또 다른 주목할 만한 예는 Papaver 솜니트(꽃피는 양귀비 식물)의 라텍스에서 아편을 추출한 것입니다.아편의 가장 강력한 마약 성분은 오피오이드 수용체 작용을 하는 알칼로이드 모르핀입니다.[75]더 최근의 예는 Conus magus 종의 순환 펩타이드 원추 달팽이 독소(ω-conotoxin MVIIA)를 기반으로 하는 N형 칼슘 채널 차단제 지코노타이드 진통제입니다.

상당수의 항감염제는 천연물을 기반으로 합니다.[31]최초로 발견된 항생제인 페니실린은 곰팡이 페니실륨으로부터 분리되었습니다.페니실린과 관련된 베타 락탐은 펩티도글리칸을 교차 연결하여 세포벽을 형성하는 데 박테리아에 의해 요구되는 DD-트랜스펩티다아제 효소를 억제함으로써 작용합니다.[77]

몇몇 천연물 의약품들은 세포골격의 구성요소인 튜불린을 표적으로 합니다.이것들은 통풍 치료에 사용되는 콜치쿰 오팔탈레(가을 크로커스 꽃이 피는 식물)로부터 분리된 튜불린 중합 억제제 콜히친을 포함합니다.[78]콜히친은 아미노산인 페닐알라닌과 트립토판으로부터 생합성됩니다.한편, 파클리탁셀은 튜불린 중합 안정제로서 화학 요법 약물로 사용됩니다.파클리탁셀은 Taxus brevifolia(태평양의 주목나무)에서 분리된 테르페노이드 천연 제품 taxol을 기반으로 합니다.[79]

콜레스테롤을 낮추기 위해 널리 사용되는 약물 종류로는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예를 들어 아토르바스타틴이 있습니다.이것들은 곰팡이 페니실륨 시트리눔에 의해 생산되는 폴리케타이드인 메바스타틴으로부터 개발되었습니다.[80]마지막으로, 고혈압과 울혈성 심부전을 치료하기 위해 많은 천연물 약물이 사용됩니다.여기에는 안지오텐신 전환효소 억제제 캡토프릴이 포함됩니다.캡토프릴은 브라질 화살머리 독사(Bothrops jararaca)의 독에서 분리된 펩티딕 브래디키닌 잠재인자를 기반으로 합니다.[81]

요인 제한 및 활성화

수많은 문제들이 약물 발견을 위한 천연 제품의 사용을 제한하고, 그 결과 제약 회사들은 21세기에 더 짧은 시간을 가진 순수한 합성 화합물의 높은 처리량 선별을 위한 발견 노력을 정제에 바치는 것을 선호하게 되었습니다.[12]천연물 공급원은 접근과 공급이 불안정하고, 복제 가능성이 높으며, 본질적으로 특허 보호에 대한 지적재산권 문제를 야기하고, 소싱 시즌이나 환경에 따라 구성이 다양하며, 소멸률이 증가하기 쉽습니다.[12]

천연물로부터 의약품을 발견하기 위한 생물자원은 풍부하게 남아 있으며 미생물, 식물종, 곤충의 생물활성 평가 비율은 적습니다.[12]엄청난 숫자의 박테리아와 해양 미생물들은 아직도 조사되지 않은 상태로 남아있습니다.[82][83]2008년 현재 메타게노믹스 분야는 토양 미생물에서 유전자와 그 기능을 조사하기 위해 제안되었지만,[83][84] 대부분의 제약 회사들은 이 자원을 충분히 활용하지 않았으며 대신 생물 활성 가능성이 더 높은 납 화합물에 대해 알려진 약물 또는 천연 공급원의 라이브러리로부터 "다양성 지향 합성"을 개발하는 것을 선택했습니다.[12]

격리 및 정화

1920년대 말 스코틀랜드의 미생물학자 알렉산더 플레밍(Alexander Fleming)이 최초로 연구하여 1930년대 말 에른스트 보리스 체인(Ernst Boris Chain), 하워드 플로레이([a]Howard Florey) 등에 의해 천연물 분리를 통한 치료제로 실용화된 페니실린 G. 플레밍은 "펜 G"의 항균 활성과 임상 가능성을 인식하고,정화도 안정도 [85]못했고요크로마토그래피 분리와 동결 건조의 발전은 페니실린과 다른 천연 제품의 상업적인 양의 생산을 발전시키는 데 도움이 되었습니다.[citation needed]

모든 천연 생성물은 관심 있는 생성물을 분리하고 정제해야 하는 천연 공급원의 다른 화합물, 종종 매우 복잡한 혼합물과 혼합물로 시작합니다.자연 생성물의 격리는, 맥락에 따라, 화학 구조의 설명, 유도/분해 화학, 생물학적 시험, 그리고 다른 연구 요구 (일반적으로 밀리그램에서 그램까지)를 위한 충분한 양의 순수한 화학 물질의 격리 또는 "분석"의 격리를 의미합니다.[citation needed]관심 물질의 정역학적 양". 여기서 초점은 물질의 식별 및 정량(예를 들어, 생물학적 조직 또는 유체)에 있으며, 분리된 양은 적용되는 분석 방법에 따라 달라집니다(그러나 일반적으로 규모는 항상 하위 마이크로그램입니다).[86][page needed]활성제의 분리 및 정제의 용이함은 천연물의 구조, 안정성 및 양에 따라 다릅니다.이와 같이 두 개의 상이한 스케일의 생성물을 달성하기 위해 적용되는 분리 방법도 마찬가지로 구별되지만, 일반적으로 추출, 침전, 흡착, 크로마토그래피 및 때때로 결정화를 수반합니다.두 경우 모두 분리된 물질은 화학적 균질성, 즉 화학적 균질성으로 정화됩니다.LC-MS 방법과 같은 구체적인 결합 분리 및 분석 방법은 물질과 분리 매트릭스 사이의 별개의 상호 작용 모드에 기반하여 분리를 달성하는 "직교"로 선택되며, 순수 샘플에 존재하는 단일 종만 반복 검출하는 것이 목표입니다.특히 중요한 약리학적 활동이 정제된 천연물과 관련이 있는 경우, 조기 격리는 거의 필연적으로 구조 결정에 뒤따릅니다.[citation needed]

구조 결정은 분리된 순수한 천연물의 화학적 구조를 결정하기 위해 적용되는 방법을 의미하는데, 이 과정은 천연물 연구의 역사에서 현저하게 변화한 화학적 및 물리적 방법을 포함합니다; 초기에 이것들은 알려지지 않은 물질의 화학적 변환에 초점을 맞추었습니다.알려진 물질, 용융점 및 끓는점과 같은 물리적 특성의 측정 및 분자량을 결정하기 위한 관련 방법.[citation needed]현대 시대에 방법은 질량 분석법과 핵자기공명법에 초점을 맞추고 있으며, 종종 다차원적이고 가능하면 작은 분자 결정학에 초점을 맞추고 있습니다.[citation needed]예를 들어, 페니실린의 화학구조는 1945년에 도로시 크로풋 호지킨에 의해 결정되었고, 그녀는 후에 노벨 화학상을 받았습니다.[87]

합성

많은 천연물들은 매우 복잡한 구조를 가지고 있습니다.천연물의 지각된 복잡성은 분자 질량, 서로에 대한 하부 구조(작용기, 고리 등)의 특별한 배열, 그 작용기의 수와 밀도, 그 그룹과 분자 전체의 안정성, 숫자로 구성된 질적인 문제입니다.입체화학적 요소의 ber 및 유형, 분자와 그 중간체의 물리적 특성(그 취급 및 정제의 용이성에 달려 있음), 이 모든 것은 구조의 신규성 및 이전의 관련 합성 노력이 성공적이었는지의 맥락에서 본 것입니다(자세한 내용은 아래 참조).[citation needed]일부 천연물, 특히 덜 복잡한 천연물은 쉽게 구할 수 있는 단순한 화학 성분에서 완전한 화학 합성을 통해 쉽고 비용 효율적으로 제조됩니다. 이 과정은 (특히 생물학적 제제에 의해 매개되는 단계가 포함되지 않는 경우) 총합성이라고 합니다.모든 천연 제품이 비용 효율적이거나 전체 합성에 적합한 것은 아닙니다.특히 가장 복잡한 것들은 그렇지 않은 경우가 많습니다.많은 것들이 접근할 수 있지만, 필요한 경로는 너무 비싸서 어떤 실용적이거나 산업적인 규모에서도 합성이 가능하지 않습니다.그러나 추가적인 연구가 가능하려면 모든 천연물이 격리 및 정제되어야 합니다.격리가 의도된 목적(예: 질병 완화를 위한 약물로서)에 적합한 양의 천연물을 제공하는 경우 이는 충분할 수 있습니다.페니실린, 모르핀 및 파클리탁셀과 같은 약물은 (중요한 합성 화학 작용 없이) 분리 절차를 통해서만 필요한 상업적 규모로 저렴하게 획득할 수 있음이 입증되었습니다.[citation needed]그러나 다른 경우에는 합성 화학 조작 없이 필요한 제제를 사용할 수 없습니다.[citation needed]

반합성

주요 기사:반합성

천연물을 공급원에서 분리하는 과정은 헌신적인 시간과 물질적 비용 측면에서 비용이 많이 들 수 있으며 의존하는 천연 자원의 가용성에 이의를 제기할 수 있습니다(또는 자원에 대한 생태학적 결과를 초래할 수도 있습니다.예를 들어, 단 한 번의 치료를 위해 충분한 파클리탁셀을 추출하기 위해 전체 주목 나무(Taxus brevifolia)의 껍질을 수확해야 할 것으로 추정됩니다.[88]또한, 단순히 수확(하나 이상의 구조 유사체가 존재하는 경우)을 통해 구조-활성 분석(SAR)을 위해 얻을 수 있는 구조 유사체의 수는 유기체 내 작업 중인 생물학에 의해 제한되므로 실험자의 통제를 벗어납니다.[citation needed]

궁극적인 목표를 얻기가 더 어렵거나 SAR을 제한하는 그러한 경우, 최종 목표가 준비될 수 있는 중-후기 단계 생합성 전구체 또는 유사체를 공급하는 것이 때때로 가능합니다.이것을 반합성 또는 부분합성이라고 합니다.이 접근법으로, 관련 생합성 중간체는 수확되고 그 후 화학적 합성의 종래의 절차에 의해 최종 생성물로 전환됩니다.[citation needed]

이 전략은 두 가지 이점을 가질 수 있습니다.첫째, 중간체는 최종적으로 원하는 제품보다 더 쉽게 추출될 수 있고, 더 높은 수율로 추출될 수 있습니다.이것의 예는 파클리탁셀(paclitaxel)인데, 파클리탁셀은 T. brevifolia needle로부터 10-deacetylbaccatin III을 추출한 후 4단계 합성을 수행함으로써 제조될 수 있습니다.[citation needed]둘째, 반합성 출발 물질과 최종 제품 사이에 설계된 경로는 최종 제품의 유사체가 합성될 수 있습니다.신세대 반합성 페니실린은 이 접근법의 장점을 보여주는 예입니다.[citation needed]

총합

주요 기사:총합
분리되고 구조적으로 특징지어지는 천연물인,[89] 코발라민의 구조적 표현가변 R 그룹은 메틸 또는 5'-아데노실 그룹, 또는 시안화물 또는 수산화 음이온일 수 있습니다.비타민 B의12 합성에 의한 "증명"은 1972년 로버트 번스 우드워드와[90] 알버트 에셴모저 그룹에 의해 달성되었습니다.[91]

일반적으로 천연물의 전체 합성은 비상업적인 연구 활동으로 특정 천연물 프레임워크의 합성에 대한 더 깊은 이해와 근본적인 새로운 합성 방법의 개발을 목적으로 합니다.그렇다고 해도, 그것은 상업적, 사회적으로 매우 중요합니다.예를 들어, 도전적인 합성 표적을 제공함으로써, 유기 화학 분야의 발전에 중심적인 역할을 해왔습니다.[92][93]20세기에 분석화학법이 개발되기 이전에 천연물의 구조는 총합성(일명 "합성에 의한 구조 증명")에 의해 확인되었습니다.[94]천연물 합성에 대한 초기의 노력은 세포 대사에서 필수적인 보조 인자인 코발라민(비타민 B)과12 같은 복잡한 물질을 대상으로 했습니다.[90][91]

대칭성

이량체화 및 삼량체화된 천연물에 대한 조사는 종종 양쪽 대칭의 요소가 존재한다는 것을 보여주었습니다.쌍대칭은 C2, Cs, 또는2v C 점 그룹 정체성을 포함하는 분자 또는 시스템을 말합니다.C2 대칭은 다른 유형의 양쪽 대칭보다 훨씬 더 풍부한 경향이 있습니다.이 발견은 이 화합물들이 어떻게 기계적으로 생성될 수 있는지를 보여주고, 이 화합물들을 더 유리하게 만드는 열역학적 특성에 대한 통찰력을 제공합니다.밀도함수이론(DFT), 하트리-Fock 방법과 반경험적 계산은 또한 동등한 삼량체 또는 사량체보다 결합당 더 많은 에너지의 진화로 인해 자연 생성물에서 이량체에 대해 어느 정도 선호도를 보여줍니다.이것은 대부분의 천연물이 머리에서 꼬리로 가는 방식이 아닌 머리에서 꼬리로 가는 방식으로 이량체화되고 삼량체화되기 때문에 분자의 중심부에 있는 입체 장애 때문이라고 제안됩니다.[95]

연구 및 교육

천연물과 관련된 연구와 교수활동은 유기화학, 약리화학, 약리학, 민족식물학, 전통의학, 민족약리학 등 다양한 학문분야에 속합니다.다른 생물학 분야로는 화학 생물학, 화학 생태학, 화학 유전체학,[96] 시스템 생물학, 분자 모델링, 화학 측정학, 화학 정보학 등이 있습니다.[97]

화학

천연물 화학은 화학의 발전과 역사에서 중요했던 화학 연구의 뚜렷한 영역입니다.천연물을 분리하고 식별하는 것은 초기 전임상 약물 발견 연구를 위한 물질을 공급하고, 전통적인 의학과 민족약리학을 이해하고, 화학적 공간의 약리학적으로 유용한 영역을 찾는 데 중요했습니다.[98]이를 위해 화학적 분리와 관련된 기술의 발전, NMR과 같은 화학적 구조 결정의 현대적인 방법의 발전 등 많은 기술적 발전이 이루어졌습니다. 천연물의 생합성을 이해하려는 초기의 시도들,톱 화학자들은 NMR 실험과 결합된 첫번째 방사선 라벨링과 더 최근에는 안정적인 동위원소 라벨링을 사용합니다.또한, 천연물은 유기 합성에 의해 제조되며, 그 구조에 대한 확인을 제공하거나 더 많은 양의 관심있는 천연물에 접근할 수 있습니다.이 과정에서 일부 천연물의 구조가 수정되었고,[99][100][101] 천연물을 합성하는 도전은 새로운 합성방법론, 합성전략, 전술의 개발로 이어졌습니다.[102]이와 관련하여, 천연물은 새로운 합성 유기 화학자의 훈련에 중심적인 역할을 하며, 완전히 새로운 화학 반응(예: 우드워드 시스-하이드록실화, 샤프리스 에폭시다)의 발견뿐만 아니라 오래된 화학 반응의 새로운 변형(예: 에반스 알돌 반응)의 개발에 있어서 주요한 동기가 됩니다.tion 및 스즈키-미야우라 교차 결합 반응).[103]

역사

앙투안 라부아지에 (1743–1794)
프리드리히 뵐러 (1800–1882)
헤르만 에밀 피셔(Hermann Emil Fischer, 1852-1919)

유기 및 천연물 화학의 기초

천연물의 개념은 유기화학의 기초가 마련된 19세기 초로 거슬러 올라갑니다.유기화학은 당시에는 식물과 동물이 함께 구성된 물질의 화학으로 여겨졌습니다.그것은 비교적 복잡한 형태의 화학이었고 무기 화학과 극명한 대조를 이룹니다. 무기 화학의 원리는 1789년 프랑스인 앙투안 라부아지에가 그의 작품 Traité Elémentaire de Chimie에서 확립했습니다.[104]

격리

라부아지에는 18세기 말에 유기물들이 주로 탄소와 수소 그리고 산소와 질소로 보충되는 한정된 수의 원소들로 구성되어 있다는 것을 보여주었습니다.그는 종종 흥미로운 약리학적 활동을 가지고 있었기 때문에, 이 물질들의 분리에 빠르게 집중했습니다.식물은 그러한 화합물, 특히 알칼로이드와 글리코사이드의 주요 공급원이었습니다.아편 양귀비(Papaver somniferum)의 알칼로이드(코데인, 모르핀, 노스카핀, 베인, 파파베린을 포함한)의 끈적한 혼합물인 아편은 마약성을 가지고 있으며 동시에 마음을 변화시키는 특성을 가지고 있는 것으로 오랫동안 알려져 있었습니다.1805년에 이미 모르핀은 독일의 화학자 프리드리히 세르튀르너에 의해 분리되었고, 1870년대에 초산 무수물과 함께 모르핀을 끓이면 강한 통증 억제 효과를 가진 물질인 헤로인이 생성된다는 것이 발견되었습니다.[105]1815년 외젠 쉐브룰은 스테로이드 종류에 속하는 동물 조직에서 결정성 물질인 콜레스테롤을 분리했고,[106] 1819년 스트리크닌은 알칼로이드를 분리했습니다.[107]

합성

두번째로 중요한 단계는 유기 화합물의 합성이었습니다.무기물의 합성은 오랫동안 알려져 왔지만, 유기물의 합성은 어려운 장애물이었습니다.1827년 스웨덴의 화학자 욘스 야코프 베르젤리우스는 생명력이라고 불리는 유기화합물의 합성에 필수불가결한 자연의 힘이 필요하다고 생각했습니다.이 철학적 사상인 활력주의는 19세기에 들어와서도 원자론이 도입된 이후에도 많은 지지자들이 있었습니다.생명력에 대한 생각은 특히 의학에 대한 믿음과 잘 들어맞았습니다. 대부분의 전통적인 치유 방법은 질병이 생명과 생명을 구별하는 생명력의 불균형의 결과라고 믿었습니다.1828년 독일의 화학자 프리드리히 뵐러가 무기물인 시안산암모늄을 가열하여 소변에서 발견되는 천연물인 요소를 합성하는 데 성공하면서 과학에서 생명력론을 깨려는 최초의 시도가 이루어졌습니다.[108]

이 반응은 유기물을 만들기 위해 생명력이 필요 없음을 보여주었습니다.그러나 이 아이디어는 처음에 고도의 회의론에 부딪혔고, 불과 20년 후에 아돌프 빌헬름 헤르만 콜베에 의해 탄소로부터 초산이 합성되면서 받아들여졌습니다.유기화학은 다양한 자연 유래 물질에서 공통적으로 탄소를 포함하는 화합물을 연구하는 데 전념하는 독립적인 연구 영역으로 발전했습니다.유기 물질의 특성화에 있어서 중요한 요소는 물리적 특성(융점, 끓는점, 용해도, 결정성 또는 색상 등)에 기초했습니다.[citation needed]

구조론

세 번째 단계는 유기 물질의 구조를 밝히는 것이었습니다. 비록 순수한 유기 물질의 원소 구성이 (천연 또는 합성 기원에 관계없이) 꽤 정확하게 결정될 수 있었지만, 분자 구조는 여전히 문제였습니다.구조 해석을 하려는 충동은 같은 구성의 은염을 연구했지만 다른 성질을 가진 프리드리히 뵐러와 쥐스투스 폰 리비히 사이의 논쟁에서 비롯되었습니다.뵐러는 무해한 물질인 시안산은을 연구했고, 폰 리빅은 폭발성을 가진 소금인 풀민산은을 연구했습니다.[109]원소 분석 결과 두 염 모두 동일한 양의 은, 탄소, 산소 및 질소를 포함하고 있습니다.당시의 통설에 의하면, 두 물질은 동일한 성질을 가져야 하는데, 그렇지 않았습니다.이 명백한 모순은 나중에 베르젤리우스의 이성질체 이론에 의해 해결되었는데, 이로써 원소의 수와 종류는 성질과 화학 반응성뿐만 아니라 화합물 내의 원자의 위치도 중요합니다.이것은 장 밥티스트 뒤마의 급진적 이론과 오귀스트 로랑의 대체 이론과 같은 구조 이론의 발전에 직접적인 원인이 되었습니다.[110][better source needed]그러나 케쿨레가 명확한 구조 이론을 공식화하는 데는 1858년까지 걸렸습니다.그는 탄소가 4가이고 천연물에서 탄소가 발생할 때 탄소 사슬을 형성하기 위해 스스로 결합할 수 있다고 가정했습니다.[111][better source needed]

개념 확장

초기에 식물에서 분리될 수 있는 유기 화합물에 기초했던 천연물의 개념은 19세기 중반 독일의 쥐스투스 폰 리빅에 의해 동물 물질을 포함하는 것으로 확장되었습니다.헤르만 에밀 피셔는 1884년에 탄수화물과 퓨린에 대한 연구로 관심을 돌렸고 1902년에 노벨상을 수상했습니다.그는 또한 실험실에서 포도당과 만노스를 포함한 다양한 탄수화물을 합성적으로 만드는 데 성공했습니다.1928년 Alexander Fleming에 의해 페니실린이 발견된 후, 균류와 다른 미생물들이 천연 제품의 공급원의 무기고에 추가되었습니다.[105]

이정표

1930년대까지, 몇몇 큰 종류의 천연물들이 알려져 있었습니다.중요한 이정표는 다음과 같습니다.[according to whom?]

참고 항목

저널

참고문헌

각주

  1. ^ 이 세 명의 과학자들은 이 업적으로 1945년 노벨 의학상을 공동 수상했습니다.

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